Способ получения производных морфолина или их солей их оптически активных изомеров

 

ОП ИСАЙ ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (») 585815

К ПАТЕНТУ (61) Д.оп одни тельный к патенту (22) Заявлено 23,01. 76(21) 2132903/

/2315854/04 (23) Приоритет06 0575(32) 07.05.74.

2 (51) М. Кл.

С 07З265/30

Государственный квинтет

Совета Мнннстров СССР ао делам кэооретеннй н аткрытнй (31) 20013/74 (33) Великобритания (43) Опубликовано 25,12,77,Бюллетень № 47 (45) Дата опубликования описания 23.11.77 (53) УДК 5473867,4, .07(088,8) Иностранцы

Барнард Джозеф Маклаглин я Аллен Джон Гвнлфорд (Великобритания) (72) Asõîðû изобретения

Иностранная фирма

Империал Кемикал Индастриз Лимитед" (Велнкобритан нп) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ИЭОМЕРОВ х(о() я) l5

Изобретение относится к способу получения новых производных морфолина, которые могут найти применение в медицине.

Известны методы получения транс- нзомеров производных стнрола изомеризацяей соответствуюших цис- иэомеров прн нагревании в присутствии катализаторов 1), Белью изобретения является синтез новых биологически активных производных морфолина.

Это достигается предлагаемым способом получения производных морфолнна обшей формулы где А транс-внннленовый (СН=СН -) ЯО радикал, Х - феннльный радикал, неэамешенный ылн замешенный атомом галогена, алкнльным нлн алкокснльным радикалом С1 — С® нлн фенокснльным .радикалом.,влн нх солей или оптически актнвйых изомеров, 25

Способ заключается в том, что соединение обшей формулы где Х имеет выше укаэанные значеняя, в рацемической форме иэомеризуют нагрева- . нием в присутствия кислоты нлн тнофенолов и катализатора в разбавнтеле или растворителе.

Белевые продукты выделяют в виде осногвания нли солей, нли, в случае необходимости, разделяют на оптически активные иэомеры известными методамн.

Пригодной солью присоединенной кислоты морфолинового производного является, gaпример, хлоргндрат, бромгидрат, фосфат, сульфат, нитрат, ацетат, малеат нлн оксалат.

Процесс ведут в присутствии тиофейолов, предпочтнтелыю тнофенол илн 4-хлорфенол, в прнсу тствн катализатора азо -бнс нэобутщзвнитрила в разбавнтеле нлн раство58581 5 рителе, как толуол или ксилол, либо в кислоте, такой, как соляная кислота в таком растворителе, как вода. Процесс предпочтительно проводят при нагревании до температуры кипения растворителя или разбави5 теля.

Исходные соединения получают реакцией

4-6ензил-2-(толу ол-пара-сул ьфонил окс иметил)-морфолина и йодистого лития. Получают 4-бензил-2-йодометилморфолин. Это соединение затем подвергают взаимодействию с трифенилфосфином и получают 4-бензилморфолин-2-илметилтрифенилфосфинйодид, который затем подвергают реакции с основанием для получения соответствующего

15 фосфорана. Это промежуточное вещество подвергают реакции (1 gjgp ) с замешенным бензальдегидом, Получают 4-бензил-2-(P - замешенный фенилвинил) -морфолин в виде смеси цис — и транс-изомеров. го

Эти изомеры, если это нужно, разделяют хроматографией, или фракционной перекристаллиэацией,соли присоединенной кислоты.

Реакция с арильным или с BBMOILåííûì алкильным эфиром хлормуравьинои кислоты, дает соответствующее фенокси- или алкоксикарбонильное производное, которое гидролиэуют в свободное соединение с помощью ос н ован ия.!

4-феноксикарбонил-2- у -(4-метокси- 55 фенип )-цис-винифморфопин,используемый в качестве исходного материала, получают следующим образом.

Смесь 120 г 4-бензил-2-(толуол- пара:тульфонилоксиметил) -морфолина, 100 r 60

30, Пример 1, Раствор метилсульфенил= метильного соединения натрия получают обычным способом из 4,36 г 804-ной минеральномасляной дисперсии гидрида натрия и 350 мл диметилсульфоксида. Добавляют

2,1 мл воды смесь перемешивают и нагре— вают при 60 С, одновременно добавляя раствор (6,1г) 4-феноксикарбонил-2-(4-метоксифенил) — цис -винил морфолина в

20 мл диметилсульфоксида. Смесь перемео шивают и нагревают при 50-60 С 3 ч, затем охлаждают, добавляют 500 мл воды и 500 мл насыщенного рассола, и экстрагируют этил ацетатом (Зх300 мл). Экстрак. ты промывают водой (Зх200 мл), высуши- 4 вают над безводным сульфатом магния, растворитель удаляют из отфильтрованного раст вора выпариванием при пониженном давле1 нии. Остаток превращают в его малеатную соль, которую выкристаллизовывают из смер50 си этилацетата и метанола, получают

2- Р -(4-метоксифенил) — цис- -винил (— о

-морфолин кислый малеат, с т.пл. 158-159 С.

4 йодид моногидрата: лития и 800 мл сухого диметилформамида перемешивают и нагревают при 100-110 C в атмосфере азота

2 ч. Смесь охлаждают, добавляют, 1,5 л воды и экстрагируют 3 раза по 500 мл о петролейного эфира (т.кип. 60-80 С), Смешанные экстракты высушивают и удаляют растворитель, Получают 4-бенэил-2-йодометилморфолин, т. пл, 42-45 С.

Раствор 100,4 r 4-бенэил-2-йодометилморфолина и 82,5 г трифенилфосфина в

1 л сухого ксилола иеремешйвают и кипя-тят с обратным холодильником 24 ч. Смесь охлаждают, отфильтровывают и твердое вещество перекристаллизовывают из метанола.

Получают бензипморфопин-2-ип-метиптрифенилфосфониййодид, т. пл, 271-272 С.

Смесь 4,08 г 4-метоксибензальдегида и 17,37 г 4- зензилморфолин-2-ил-метилтрифенилфосфониййодида в 560 мл безводi ного диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота.

Добавляют 0,9 г 80%-ной минерально-масляной суспензии гидрида натрия, смесь перемешивают при медленном повышении тем« о пературы до 110 С в течение 1 ч, Смесь перемешивают при 100 С 12 ч, затем ох лаждают, добавляют 500 мл воды и экстрагируют 3 раза по 500 мл этил ацетатом.

Этил ацетатные экстракты смешивают и промывают 3 раза по 300 мл, высушивают над безводным сульфатом магния, а растворитель удаляют обычным способом. Получена смола, которая состоит изсмесицис- .и транс-этипеновых производных и трифенилфосфиноксида, Эту смесь, растворенную в

30 мл толуола хроматографируют на 500 г силиката магния. Элюируют 2 л толуола, получают 4-бенэил-2- (P (-4метоксифенил)-,inc-винип (морфолин, который при перекристаллизации иэ этилацетата и метанола дает полугидрат кислого оксалата с о

t т. пл. 191-192 С.

К раствору 6,0 г 4-бензил-2-J /3 -(4«

-метокс ифенил) — цис-ви ни a J -морф ол и на в

150 мл безводного хлористого метилена добавляют 2,74 мл фенильного эфира хлоругольной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре 4 ч. Раствор промывают 50 мл 2 н. раствора соляной кислоты; 50 мл воды, 50 мл насыщенного раствора б икарб оката натрия и высуш ивают, а растворитель удаляют выпариванием. Получают маслообраэный 4-феноксикарбонил-2-(/5 -(4-метокс ифенил) - цис-винил (-морфолин.

Пример 2. По методике, описанной в примере 1, используя в качестве исход585815

5 ного вещества 4-фенокси-карбонильное производное, получают соединение Формулы и Н

l и

В табл, 1 приведены свойства полученных соединений.

25 свойства которых приведены в таблице 3.

Эту перекр исталлиэова иную нейтральную соль дибензоилвинной кислоты преврашжи в свободное основание при иеремешиваиии ее со смесью 100 мл 2н1(аОН и 150 мл эфира до образования раствора, вожей слоЮ насышают хлористым натрием и экетрагируют 4 раза, по 75 мл этилащетата. Этииацетатную и эфирную фазы объединяют, суl шат,пропуская через фильтровальиую бумагу и выпаривают досуха, образуе|ся 7,3 r

60 .маслообразного вешества которое при стоя) нии кристаллизуется.

Исходные вещества дпя вышеуказанных соединений получают как это описано в примере 1, иэ соответствуюшего альдегида, В табл. 2 приведены свойства соединений формулы

Эти 4-бензил производные затем подвергают реакции с фенильным эфиром хлормуравьиьой кислоты, как это описано в примере 1. Полученные таким образом 4-феноксикарбонильные производные используют без дальнейшей очистки.

Пример 3. Раствор 0,189 r

2-(Д -4енил-цис-винил)-морфолина, 0,1 г тиофенола и О,ОЗ газо-бис- *иэобутиронитрила в 30 мл безводного тобола перемешивают и нагревают при 110 С в течение

18 ч, Смесь охлаждают и разбавляют 50мл эфира, органический раствор промывают последовательно 3 раза по 20 мл 2ь. раствора гидрата окиси натрия и 20 мл воды, ..l высушивают, а органический растворитель отгоняют при пониженном давлении. Получают 2-(p, -фенил-транс-винил) -морфолин, который переводят в кислую соль малеиноо вой кислоты с т.пл, 123-124 С (после кристаллизации из смеси метанол/этилаце-. тат).

Этот продукт. можно получить, повторяя вышеуказанный процесс, используя 0,35 г

4 хлрртиофенол вместо тиофенола и производя нагрев в течение 2 ч, Пример 4. Раствор O 219 г

2-(Q -{4-метоксифенил) -цис-винил $ -мор фолина, 0,3 г тиофенола и 0,03 г аэо- бис:

-изобутиронитрила в 3 мл безводного толуола перемешивают, нагревают при 70«

80 С 12 ч, Продукт получают так, как

owcaHo в примере 3. При перекристаллизации, иэ смеси метанол/этилацетат получают кислый малеат 2 fP -(4-метоксифе6 нил)-транс-винип1 -морфолина, т, яи.103-.

154 С.

Пример 5, Раствор 0,2 г кислого малеата 2- (ф,, -фен ил-цис-зиыип-)-морфолина в 10 мл 11 н,уоляной кислоты нагревают при 90-100 С 30 мин. Смесь охлаждают, разбавляют 50 мл воды, подщелачивают добавлением раствора нашатырного спирта и экстрагируют 3 раза по 30 мп этилацетата. Этипацетатные экстракты смешивают и высушивают над безводным сульфатом магния и отгоняют растворитель при понижен ноу давлении. При перекристаллиэации из смеси метанол/этилацетат получают кислый малеат 2-(p -фенип-транс-винил)-морфоо лина, с т. пл. 123-124 С.

Пример 6. Как описано в примере 3, иэ соответствующих цис- винипьных соединений, при перекристаллйэации иэ смеси метанол/этилацетат получают кислые малеаты соединений формулы

Пример 7. Раствор 63 г 2-(/Ь-фенил-транс-винил)-- морфолииа в 400 мл горячего этанола добавляют к 31,36 г ки- пящего раствора моногидрата (-) -О,О-дибенэилвинной кислоты, в 400 мл этаиолоа и раствору дают медленно отсыть до 0 С, Полученное белое твердое вешество нейтральной соли дибенэоилвинной кислоты отфильтровывают, пол чают 51,6 г вещества с т.пл, 158-165 С, после перекристаллизации которого иоз 500 мл метанола и .охлаждения до -20 С получают 23 г твердело вешества с т, пл. 178-181 С, которое затем перекристаллизовывают иэ 400 мл мео танола при охлаждении до -20 С. Получают

14,9 г больши бесцветных кристаллов, т.пл. 177-181 С, 585815

1 ч этого вещества перекристаллиэовывают из 15 мл петролейного эфира (темпео ратура кипения 40-60 С) . Получают 0,84 г бесцветных палочек (-) -2 — (p -фе ил-транс-винип)-морфолина т. пп 65-65 С, . /оа/>>.+ -32,6 (с 5, метанол), оставшуюся часть остатка превращают в хлоргидрат при растворении в эфире и добавлении эфирного раствора соляной кислоты, Обравовавшееся твердое вещество перекристаллиэовывают из 100 мл иэопропанола, Получают 6,5 r хлоргидрата (-)Ю

-2- (f5 -фенил тоанс-винил)-морфопина, т, пл, 212-213 С (запаянная трубка).

Табпица

3-Ме0

157-159

163-164

11 2-1 14

149-149

139-140 метанол/этилацетат полугидрат оксалат метанол/этилацетат метанол/этилацетат оксалат кислый малеат

2-Рb 0 кислый малеат

2-Ме кислый малеат метанол/этилацетат

Таблица 2 метанол/эфир

183-18 5 полугидрат кислого оксацата

153-154, метанол/этилацетат метанол/этилацетат

131-1 32

154-155

186-187 кислый оксалат кислый оксапат: - РКО

2-Ие метанол типацетат метанол/этилацетат кислый оксалат

Таблица 3

145-146

134-135

138-141

3-ONe

3-Ме0 Полуги драт кислого оксалата метанол/этилацетат/эфир

585815

Продолжение табл. 3

4-СК

145-146

140-14 2 г ой

139-141

2 - Ме

3 — Cg

133-134

144-146

2-Br

Формула изобретения ванием в присутствии кислоты или тиофенолов и катализатора в разбавителе или раст-! ворителе, с последуюшим выделением целе1вого продукта в виде основания или соли или разделением на оптически активные изомеры, 2. Способ по и, 1, о т л и ч а ю.ш и йс я тем, что в качестве тиофенолов исполу зуют тиофеноп или 4-хлортиофенол, в качестве катализатора используют а о-бис»

- иьо.бутиронитрил, 3, Способ по и. 1, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что в качестве кислоты используют соляную кислоту, а в качестве растворителя используют воду.

4, Способ попп. 1-3, отлич аюш и и с я тем, что процесс проводят при температуре кипения растворителя или раэбавителя, 45

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Бюлер К., Пиросон Д, "Органические синтезы", М„"Мир", 1973, ч,1, с. 157.

Г Способ получения производных морфолина общей формуль1 х-ag ) (1

З

Н где А -транс — виниленовый(-СН=СН-) радикал; Х вЂ” фенильный радикал незамешенный или замешенный атомом галогена, алкильным и алкоксильным радикалом С - С или феноксильным радикалом, или их солей " или оптически активных иэомеров, о т л ич а ю ш и и с я тем, что соединение обшей формулы е=сЯ

Н

?I где Х - имеет выше укаэанные значения, в в оацемической форме изомериэуют нагре50

Составитель В. Наэина

Редактор Г. Антонова Техред H. Андрейчук Корректор С.HManoss

Заказ 4180/26 Тираж 553 Подписное

ИНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., p. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 х

Перекристаллизовано из смеси этилацетат/петролейный эфир .(т. кип. 60-80 C). рсх

Выделена сесквиоксалатная соль.