Способ получения дауномицинов
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНе У
Сок9з Советских
Социалистических
Республик (11) 589926 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 18.03.75 (21) 2129602/23-04 (23) Приоритет — (32)20. 03.74 (31) 12254/74 (33) Великобритания (51) М. Кл.
С 07 H 15/24
Государственный комитет
Совета Министров СССР оа делам иэооретений и открытий (53) УДК 547 .4 5 5. 56 6. .07 (088.8) (43) Опубликовано 25.01.78.Бюллетень № 3 (45) Дата опубликования описания 01.02.78
И нос тра нцы
Федерико Аркамэне, Аурелио ди Маркс и Серджио Пенка (И талия) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Сэчиега Фармасьютичи Италиа, С,тьА. (И галия) ВПТУ
Ф3 1д " <-., :3д Щ (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДАУНОМИШИНОВ
О Н0
l0 сосн
ОК
20
Изобретение относится к способам получения биологически активных дауноми цинов, .а именно к способу получения даунэМицина, егэ ф -анэмера, смесиса- и 5 -аноI меров 4 -эпидауномицина, обладающих ценными и фа рм ак o99or ическ и ми св ойс гвам и.
Основанный на известной реакции Кеннига-Кнорре предлагаемый способ получения дауномицинэв общей формулы
СН%0 О ОН ОХ где Х вЂ” радикал, выбранный из ряда
Я 2 2
НО ЕО 0
9 9 9
НО О Н0 О 2 1нг заключается во взаимодействии дауномицинона с. 1-хлор-2,3,6-гридезокси- 3-грифторацегамидэ-4-трифгорацегоксигексозой, имею-г5
2 щей L -ликсо- или 1, -арабиноконфигурацию.
Взаимодействие осуществляют в среде подходящего органического растворителя в присутствии бромида двухвалентной ртути (катализатор), окиси ртути (акцептор хлористого водэрэда) и молекулярных сит (акцепгор вэды). В образующемся гликэзиде И и 0-грифтэрацегильные группы удаляют одновременно действием 0,1 н, щелочи или кипячением в метаноле сначала удаляют
0-грифтэрацегильные группы, а затем 0,1 н . щелочью — M -трифторацетильные группы.
11елевой прэдукг выделяют или в виде смеси сС вЂ” и Р-аномеров, или в виде индивидуальных анэмеров.
Строение полученных соединений поп тве рждено данными спек тров ЯМР.
Пример 1. 1 г гидрохлорида даунер замина суспендируюг в безводном дизгилэо вом эфире и при 0 С обрабатывают 8 мл ангидрида трифгоруксусной кислоты. После выдерживания смеси в течение 2 ч при ОоС и 1 ч при комнатной температуре расгворитель удаляют в вакууме, а остаток перекристаллизовываюг из дихлормегана, Получают
589926
1,1 г грифгорацетилдаунозамина:. г. пл.
132-134 С.
0,5 г полученного ссединения обрабаты вают в среде безводного диэтилового эфира1 о при 0 С безводным хлористым водородом. 5
Смесь выдерживают при +5 С в течение ночи и расгворитель удаляют в вакууме. В результате получают 1 — хлор- Ц, 0-дитрифтораце гилдау нозами н.
300 мг гоикоизмельче нного дауномицинона10 растворяют в 75 мл оезводного хлороформа и обрабатывают 600 мг окиси ртути, 150мг бромида ртути и молекулярным ситом (ЗА, Мерк).
Суспензию перемешивают в течение .. lч, а затем добавляют.600 мг l-хлор-Я О-ди-. трифгораце гилдаунозамина. Смесь перемешивают в течение 64 ч при комнатной темперагуре и отфильгровываюг. Фильграт упариваю : в вакууме, остаток растворяют в 00 мл 20 метанола и кипятят в течение 15 мин. Остаток, образующийся после удаления метанола, хроматографируюг на колонке с кремниевой кислотой; элюируют смесью хлороформа, бензола и метанола в соотношении 100:20:
3 (по объему)
Выделяют 220 мг К -трифторацетнлдауноо мицина, т. пл. 169-171 С (тетрагидрофурангексан), 20 мг ф -изомера М -трифторацетнлдауномицина т.пл. 138-140 C pw$ + 30 о l
+440 С, (с = 0,1; хлороформ).
О,r.и г g -трифгорацегилдауномицина .растворяют в 20 мл 0,1 н. водного раствора едкого натра. Через 30 мин реакционную смесь обрабатывают 0,1 н. водным раство- 2 ром НСЕ до рН 8,6 и несколько раз экстрагируюг хлороформом, Экстракт высушивают. сульфатом натрия, концентрируют до небольшого объема и подкисляют меганольным раствором НС до рН 4,5. В результате с количественным выходом получают кристаллы гидрохлорида дауномицина.
П Р и м е р 2. 1 г 2,3,6-гридезокси45
3-грифгорацетамидо- g -а}абакигексозы суспендируюг в 20 мл безводного диэгилового эфира и при ОоС обрабатывают грифгор ацегоангидридом. Далее смесь,; подвергают обработке, как указано в примере 1. В ре зультате получают с количественным выходом
2,3,6-гридезокси Я, 0-дигрифгорацетил- Q .-арабиногексопиранозилхлорид.
0,5 r раствора дауномицинона в безвод« ном хлороформе обрабатывают 1,0 г окиси ртути, 0,25 г бромида ртути, молекулярным фб ситом (3A, Мерк 10 г) и 0,5 г 2,3,6-тридезокси- К, О -дигрифгорацегил- Q -арабиногексопиранозилхлорида. Смесь перемеши- . вают в течение 24 ч, отфильтровывают, а .
4 фильтраг упариваюг. Остаток растворяют в. метаноле, кипятят 15 мин, упаривают досуха и хроматографируюг на колонке с крем ниевой кисло ой, элюируя смесью хлороформа, бензола и метанола в соотношении
l0:20:3. В результате получают смесь (7:3) Й- и P.- 7-0-(К -трифгорацетнл-
-4 -эпидаунозаминил)-дауномицина (пос ле кристаллизации из хлороформа выход 0,3 г). Этот продукт после обработ» ки 0,1 н. водного раствора едкого натра (аналогично примеру 1) количественно переводят в смесь соответствующихо(-и
P -ramowgoa в виде оснований.
Разделение полученного продукта на индивидуальные аномеры осуществляют хроматогра фией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлороформа, метанола и воды в соотношении 135:20:2 (по объему). В результате получают 0,16 гд -аномера
4 эпидауномицина; т. пл. 199-2О2 С, ( о 1 +320 (с 0,045; метанол) и
0,06 г Р -аномера; г. пл. 182-184 С.
Ф ормула изобретения
Способ получения дауномицинов общей формулы
О HO соса
OH
ЩО О ОН ОХ где Х - радикал, выбранный из ряда Н2 Н2
НО
О НО HO
Qf > Щ СН 3
О НО О 2 Н2 отличающийся тем,что дауномициноно подвергают взаимодействию с 1-хлор-2,3,6-гридезокси-3 грифторацетамидо 4-.
»гриф тораце r оксигекс озой. имеющей } -ликс о-или Q -арабинокойфигурацию, в среде органи-: ческого растворителя в присутствии окиси ртути, бромида двухвалентной ртути и моле кулярных сит с последующим удалением
М- и 0-грифторацегильных защитных групп действием 0,1 н. щелочи или последователь» ным снятием 0-грифторацегильных групп в кипящем метаноле и К -грифторацегильных групп 0,1 и. щелочью.
