Способ получения производных 1-фталазона

 

Союз Советскмк

Соцнаянстнческнк

Республик

Оп ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К llkYEHf У

O (И) б1 О 489 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 23.11. 73(21) /23 04

27.02.71 (23) ПРиоРитет 22. 08 71 а (5!) И. Кл, С 07 Э 2 37/30

Гесудауствекаа канктат

6еивтв Менктрав СОР в декан кзкбретаккй а вткриткй (3!) 9837;61636 (33) япония (43) Опубликовано 05,06. 78Бюллетень №21 (45) Дата опубликования описания 100578 (б4) УДК 547,852,7 (088.8) (72) Авторы изобрете(тий

Иностранцы

Мичиро Иноке, Масаюки Исикява, Такаси Цутиия и Такио Сима-Мото (Япония) pl) Заявители (54) СПОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1-ФТАЛАЗОНА

СМз 6< >81 1 2 . R4, и

ii4-в, Rg

l

Изобретение относится к способу,получения новых соединений-производных

1-Фталазона общей формулы где В - водород или алкил, предпочтительно С -С -алкил, лучше C -С -алкил; И - водород, разветвленный или 15 неразветвленный алкил, предпочтительно Ст-Са-алкил циклоалкил алкеннл, предпочтительно С -С -алкенил, лучше а

С -,С -алкенил, арил, предпочтительно

Феиил или толил, аралкил, предпочти" Э} тельно бензил или фенетил, диалкиламиноалкил, содержащий пре&йочтительно С4 С диалкилу аминоалкилр где алкид содержит 1 или 2 углеродных атоа мет Фурфурил пиколил или пиридил; 25

Н -водород, алкнл, предпочтительно

С -С -алкил, лучше С -С -алкил, арил, предпочтительно Фенил или толил, карбамоил, И -алкилкарбамоил, предпочти".елъно М -С, -С -алкилкарбамоид,й,я-ди- ЗО алкилкарбамоил, предпочтительно й, й—

Ст -С -диалкилкарбамонл, алкилсульфозил, предпочтительно С, -С -алкнлсульфонил, лучше С -С -алкнлсульфоннл, арилсульфонил, предпочтительно фенилили толилсульфоннл; R4 — водород, галоген, например хлор, бром, йод нли фтор, предпочтительно хлор или бром, алкил, предпочтительно С -С -алкил, лучше С, -С®-алкил, алкокснл, предпочтительно С -С -алкоксил Ц -водород галоген, например хлор, бром, йод илн фтор, предпочтительно хлор или бром, алкил, предпочтительно С -С -алкил, лучше С -С -алкил, алкоксил, предпочтительно С, -C -алкоксил, аминогруппа, ацнламиногруппа,предпочтительно С -Са ациламиногруппа,алкоксикарбонил,предпочтительно. Ст — Сз-алкокснлкарбонил . а. к или карьамоил, или R u R вместе могут означать алкилен, содержащий или не содержащий гетероатом, предпочти телъно атом кислорода или азота.

Эти соединения могут быть использованы в качестве фармацевтических препаратов.

Способ получения производных 1-Фта" лазона основан иа известной реакции карбамоилирования спиртов и заключает610489 ся в том, что соединение общей ФормуСИ20ц где Й > - Р < - как указано выйе, подвергают взаимодействию с соединениями общей формулй н

1 и-(!-Y

К,1

Я где к и В имеют указанные выше значения(Y --галоген, алкокснл, арилокси-, алкигтио- или арилтиогруппа, вэя- 20 тыми в эквимолярном или избыточном количестве (обычно избыток от 1,5 до

5 моль), в среде инертного растворителя, иногда в присутствии катализатора.

В качестве исходным производных карбаминовой кислоты можно назвать незамещенные, И -моно- или К, И -диза- мещенные карбамилхлориды, алкилкарбаматы, арилкарбаматы, алкилтиокарбаматы и арилтиокарбаматы. Так,s частности, могут быть использованы карбамилхлориды, например карбамилхлорид, метилкарбамилхлорид, этилкарбамилхлорид, дидиметилкарбамнлхлорид, И,hl --пентамети ленкарфамилхлорид и ФенилкарбамилхлоРиду алкилкарбаматы, например метил- . карбамат, метил-и-метилкарбамат, метил-й-изопропилкарбамат, метил М,N—

-диметилкарбамат и метил-И,N-этиленоксоэтиленкарбамат, арилкарбаматы, например Фенилкарбамат, фенил-И-метил-40 карбамат и фенил-М-фенилкарбамату алкилтиокарбаматы, например метил-Н-метилтиокарбамат, этил -H,N-диметилтнокарбамат и метил -И,й- пириднлтиокарбамату арилтиокарбаматы, например И- 48 метилтиокарбамат и Фенил(4, И -пентаметиленкарбамат.

Иэ инертных органических растворителей можно использовать этиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, гексан, хло-.60 роформ, бензол, толуол, моно-ди- и трихлорбензол, При использовании в качестве одного из исходных соединений карбамилхлорида реакцию проводят. в присутствии дегидрохлорирукяцего агента, например диметиланилина,диэтиланилииа,И-метилйяперндина и пиридина.При работе с

Карбаматом или тиокарбаматом реакцию можно осуществлять в присутствии сер ной кислоты, органической кислоты,на-. пример бенэолсульфокислоты или толуолсульфокислоты, оловоорганического сое,динений,в частности днметилоксидолова, дибутилоксидолова и дибутилдиацетат- олова.ацетата и щелочного металла,на - пример ацетата натрии, апкогопята щелочного металла,например метнната ипи этипата натрия, трет- бутипата калия, Фенопята щелочного металла, например Фенопята натрия.

В некоторых случаях выход целевого

Г!родукта может быть в BHdчитепьной степени увеличен применением азеотропиой отгонки спирта, образующегося в ходе реакции, Процесс проводят при 50 - 200 С, предпочтительно при 60 — 150 С. Конечный продукт выделяют и очищают обычными способами.

Пример 1. Смесь 4 г 4-оксиметип-2-метил-1-фталазона, 3 r днметиланипииа, 2 г метилкарбамилхлорида и t

40 мл абсолютного этилового эФира нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь промывают последовательно водой и 3%-ным раствором соляной кислоты и снова водой.

Полученный раствор упаривают, остаток кристаллиэуют из смеси этилацетат

-петролейный эФир и получают 2,2 r

4-(Й-метилкарбамоксиметил -2-метил-1-

-Фталазона„ т.пл.. 115-116 С.

Вычислено,Ъ:С 58,29;Н 5,30; М 17,00.

С12 н,з N 503

Найдено,%: С 59,02у Н 5,26; И 17,24.

Пример 2. Смесь 2 г 4-оксиметил-1-фталазона, 1,2 r диметилкарбамоилхлорида и 30 мл безводного пиридина нагревают с обратным холодильником в течеиие 3 ч. Пиридин отгоняют при пониженном давлении, остаток разбавляют водой и экстрагируют зтиловым эфиром. Экстракт промывают 3%-ным раст вором соляной кислоты и водой, сушат над сульфатом магния. Эфир отгоняют, остаток кристаллизуют иэ смеси этилацетата — петролейиый эфир н получают

1 6 г 4-(И,М -диметилкарбамоксиметил)

-l-фталазона, т.пл. 174-176 С.

Вычислено, Ъ:C 58,29;Н 5,30; <17,00

С qg Н з И О .

Найдено,%: С 58,21у Н 5,36,"N 17„22.

Пример 3. Смесь 3 г 4-оксиметил-7-метокси-1-фталазона, 10 г Фенил-И-метилкарбамата, 0,5 г ацетата натрия и 20 мл трихлорбенэопа в течение

5 ч нагревают на водяной бане при 8090 С. Низкокипящую Фракцию отгоняют при пониженном давлении, остаток экст- . рагируют хлороформом. Экстракт промыва.ют водой, растворитель отгоняют. Остаток кристаллизуют из метанола, получая 2,3 r 4-(И-метилкарбамоксиметил)—

-7-метокси-1-фталазона, т,пл. 219220 С.

Вычислено,Э:C 44,17уН 3,68; И 12,88.

Cfa 83o3.

Найдено,Ъ: С 43,85у Н 3,50; И 12,62.

П р и и е р 4. Смесь 4 г 7-хлор-4-оксиметил-2-метил-1-фталаэона, 3 г диметиланилина„ 2 г метилкарбамоилхлорида и 40 мл абсолютного этилового

610489 натрия до щелочной раакции раствора и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и сушат. ХлороФорм отногяют, остаток кристаллнэуют из этилацетата,получая 3,2 r 4- -(-диметиламиноэтил) -карбамоксиметил)-l-фталазона, т.пл . 148-150 С, Вычислено,%вС 57,92уН 6,25r и 19,30.

С14И(в МФОФ, Найдено,Фг С 57,87> Н 6,23; И 19,36.

Пример 7. Раствор 2 г 4-оксиметил-1-фталазона и 3 r К, -этиленметилиминоэтиленкарбамоилхлорида в

30 мл пиридина нагревают с обратным холодильником в течеиие 3 ч. Затем пиридин отгоняют при пониженном давлении. К остатку добаВляют воду, водный слой подщелачивают карбонатом натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над сульфатом магния и хроматографируют на окиси алюминия.Элюат кристаллиэуют из метанола, получая

1 3 г 4-fH,8-(этиленметилиминоэтилен- карбамоксиметил)) -l-фталаэона, т .пл, 152-154 С.

Вычислено,Ъ|С 59,59iН 6,00> > 18,53.

С, И, И О

Найдено,Ъ С 59,61 Н 5,89; й18,60:.

П.р и м е р ы 8-46. По аналогии с примерами 1««7 (эа исключением примера 3) получают целевые соединения, используя в качестве одного иэ исходных продуктов карбамоилхлорид. Выход целевых соединений, .перечисленных в табл.1 достигает 40-70%. Таблица 1 ъ для пе-. иэации

l 86-188

Н Этил

Н Аллил

Этанол-вода

То же

186-188

Н Циклогексил 165-168

Н Бензил

Н фенил

Н Р -Пиридйл

Н а(-Фурфурил

° °

193-195

223-224

1 94-196

Метанол

Ацетон

182-184

Этанол-вода

Н

Пентаметилен 155-158

180-182

Н Р -Пи колил

То же

207-209

Н Этилен-оксоэтилен

Метанол

То же

7 Н О Н Бенэил

226-227

СНъ Метил

216-218

7-СН О эфира нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, Затем реакционную смесь последовательно промывают водой, 34-ным раствором соляной кислоты H снова водой. Эфирный раствор сушат иад сульфатом магния и эфир отгоняют.

Полученный остаток кристаллизуют из этилацетата, получая 2,2 г 7-хлор-4†(((-метилкарбамоксиметил)-2-метил-1-фталазона, т.пл. 148-149 С, Вычислено,Ъ:С 51,15;Н 4,26; И 14,92, С,qИрй О °

Найдено,В: С 50,89; Н 4,35у Й 14,49.

Пример 5. Смесь 2 г 7-бром-4-.оксиметил-1-фталазона 1 2 r диметилI Ю

l5 карбамоилхлорида и 30 мл пиридина наг -, ревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Пиридин отгоняют при пониженном давлении, остаток промывают водой, экстрагируют зтилацетатом.Экстракт последовательно промывают водой, 3В-ным раствором соляной кислоты и снова водой, сушат и перегоняют. Остаок кристаллизуют из метанола, получая 1,8 г 7-бром-4-(И,й-диметилкарбамоксиметил)-l-фталазона,т.пл.214-215 Схв

Вычислено,%:C 44,17;Н 3,68) и 12,88.

01з "12 В" "ь0 ю.

Найдено,Ъ: С 43,85; Н 3,50; И 12,62.

Пример 6. Раствор 3 r 4-оксиметил-1-фталаэона и 5 r (-диметил- 30 аминоэтилкарбамоилхлорида в 50 мл пиридина нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Пиридин отгоняют при пониженйом давлении, остаток разбавляют водой, прибавляют карбонат 86

Этилацетат«петролей- ный эфир

Этанол-вода

610489

Т, пл., С

R «И

Метанол-вода.

236-238

7-В r Н Феннл

7-СН О Н р-Пиридил . 222-224

Метанол

Та же

7-СН О Н d, Ôóð@óðìë

203-205

Метил

208-209 Н

7-СС СН, 7-СФ Н

Метанол-вода

Метанол,Н

203-204

177-179

Аллил

7-СВ Н 1-Пиколил

7-В . Й Циклогексил 207-208

230-232

7-СООЯ1 Н

7-Сн 6

Метил

Ивтанол-вода

Н

153159

Этиленоксоэтилен.

6.<Н 7-СН СН Метил

195-197

Н - б-СН 7-СН

СН С Н+SO, Н.

Н Н ; Н

Зтилацетат

То ае

150-152

У

193-195

Этилацетат

155-157 ф -Дивмйтилаивнопропил

То ие.СН

Н

162-,163

163-169

Этаиол

Cll Э

Н Н

Этилацетат

6-СН >-СН, Н

Этанол-н-гексан б-<:Н 7-CHз

Я 7-Сй

Н Н 5-WeOS

Температура плавления оке»лат».

Н Н .СН Н

Ф Ф

7.СН 0 Н

Н И

7- В3 Н

Пентаметилен 214-216

Тетраметилен 192-193

Пентаметилеи 214-216

То же 158-159 -Диэтил-аии-116-120 ноэтил..

f-Циэтвлака- il3 3-135 нолролил

P - nmаминоэтил

Р-Двметил-аиявоэтил.Этвлеввщлм- 268-.210 лиьиВиоэтмлеи

Продолжение табл,1

Растворитель для перекристаллизации

Иетанол

Метанол-вода

Метанол йетанол-этилацетат

Этилацетат-петролейвый эфир

Нетанол-этилацетат

Этаиол-и-гексаи

Этиловнй эФир. Этилацетат-петролейвнй эФяр .

6!0489

10 выделяющийс метанол. По оКончании выделения метанола реакционную смесь упаривают приблиэител !но до половины первоначального объема, остаток раэбавляют смесью воды со льдом, отделяют гептан и водный слой экстрагируют этиловым эфиром. Гептановый раствор и эфирный экстракт объединяют и раство ритель отгоняют. Остаток кристаллнэуют иэ смеси этилацетат-петролейный эфир, получая 1,7 г 4-(й-метилкарбамоксиметнл)-2-метил-l-фталаэона, т.пл. 1!5116 С, Таблица 2 рнтель рекрисацни

2 30-2 32

Н Н

Ь

Н СН

2 30-2 32

Н саН

136-138

H иэо СЬН °

203-205

243-245

171- 173

7-СН Ь

7»СН О

7-СН О

Н Я

Н СН, Н нзос Н

СН

Метанол-этилацетат

218-220

Метанол

230-232 С

Н СН

255 256©С 209-211 С

7-Эв

7-B t

То пе! t»

Н

СН

248-250 С

7-СОНЯ Н

Метанол-ацетон о

215-217 С

228-230 Ñ

5-МНСОСН Ь Н СЯ Ь

Н СН

7-СС

8-ЯН, Этилацетат

8-Янсосн Ь Я СН ь 210-211. C

7-СН О

166-168 С

7-CH O

То ае, СЬН у

219»220 С

Н СН, 6-СН ь 7-Сн

6-СН Ь

205 206 С

СН

СН

СН СОМЫ Н

1 70-1 71С

СНЬ

Сньбоа

Этанол-н-гексан

155-157 С

252-253 С

СНSO Н

-Н СНЬ

Н СН.(СН ) МСО Н

To ee

Пример ы 47-67. Как в примере

3, получают целевые соединения, перечисленные в табл.2, при исподьэовании фенилкарбамата. Выход целевых соединений 60-80%.

Пример 68. В раствор 3 г 4-ок" симетил-2-метил-1-фталаэона и 1,3 г метил-Й-метилкарбамата и 100 мл н-гептана прибавляют 0,3 г метилата натрия. При остороаном кипячении реак- 0 ционной смеси постепенно отгоняют геп тан, дистиллат фракционируют, испрльзуя насадку Дина-Старка, и отделяют

Метанол

То ае

ЭаанОл-н-гексан

Этанол-вода

Этилацетат

Этилацетат

Метанол

Этилацетат

Ацетон

Зтанол

610489

СН,ОН

Н )(!

М-В» о

В1

М-4-Y

Зу

Формула изобретения

Составитель Я.Возный

Редактор Т. Шаргаиова Техред 3. чужнк - Корректор В. Серввве

Заказ 2851/2 Тираж- 559 Поди ис ное

ЦНййИИ Государственного комитета Совета Министров CGCP по делам изобретений и открытий

-113635, Иосква, 3t-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. ужгород, ул. Проектная, 4

Пример 69. Смесь 1 г 7-хлор-4-окснметил-l-фталазона, 3 г Фенилтиокарбамата, 0,2 r ацетата натрия и

15 мл диоксана нагревают 3 ч при 8090 С. Путем вакуумной дистилляцни удаляют низнокипящие вещества. Остаток экстрагируют хлороформом и экстракт промывают последовательно 5%-ным раствором едкого натра и водой. Хлороформ отгоняют и остаток кристаллизуют из метанола, получая 0,5 r 7-.хлор-4-карбамоксиметил-l-фталаэона,т.пл. 243-245 С, Вычислено,%:С 47,33 П 3, 15> И16,56.

С„Н,СС М,0,.

Найдено,а,: С 46,88 н 3;25 Н16,27 ° 18

Способ получения производных 1-Фта-щ лаэона общей формулы .

О

6, я lH30C NRiR2

Ф и

33 й-к, Н э 0 где Н+ - водород или алкил Н э - водо- щ род, алкил разветвленный или неразвет» вленный, циклоалкил, алкенил, арил, аралкил, диалкиламииоалкил, фурфурил, пикодил или пиридил Н э — водород an кил, арил, карбамоил, м -алкилкарбамо-.зя ил, N,,N-диалкнлкарбамоиа, алкилсульфонил или арилсульфоиил1 В4 - водород, галоген, алкил или алкоксилр R - soдород, галоген, алкил, алкоксил,- амино-, ациламнногруппа, алкоксикарбо- 40 нил или карбамоил, R и I> могут вместе означать алкнлен, содержащий или не содержащий гетероатом, о т л и ч а ю щ. и и с я тем, что соединение общей формулы где Н, Н и Н - как указано вьаае, подвергают взаимодействию с соединени« ями общей формулы где R и Н< имеют укаэанные значения у - галоген илн алкоксил, арилокси-, алннлтио- или арилтиогруппа.

Приоритет по признакам:

27.02.71. прн Н, -, водород или ал" кил . Н д - вод род, алкил неразветвленный или разветвленный, циклоалкил, алкенил, арил, аралкил„ фурфурил, пико. лил или пиридил1 Н .- водород, алкил или арилу Н и Н - водород.

16.08.71 при Н - водород или алкил R> - водород, алкил нераэветвленный или разветвленный, циклоалкил,алкенил, арил, аралкил, Фурфурил, пикоЛИЛ ИЛИ ПИРИДИЛ1 Н - ВОДОРОД, апкнЛ или арил; Н+ — водород или галоген, алкил или алкоксил1 Н - водород, ал" кнл, алкоксил, амине-ациламиногруппа, алкоксикарбоиил или карбамоил, 4 it и

Н> могут вместе означать алкилен, содержащий или не содержащий гетероатом.