Способ получения винкамона и/или винканола их рацематов или оптическиактивных антиподов

 

;:„"„,*.,,„,„ „"."„"„"„ О Й И C А Н И Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ 629883 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено07.12.73 (21) 1976298/23-04 (23) Приоритет — (32) 08.12;72 (51) М. Кл.

С 07 2 519/04

Государственный квинтет

Совета Министров СССР по делан изобретений и открытий (31) F?1 492! (43) Опублнковано25.10.78.Баэллетень ¹ 39 (45) Дата опубликования описания 20.09.7& (53) УДК 547.94..07 (088.8) Инострант!ьт

Чаба Сантай, Лайош Сабо, Янош Крайдль, Дьердь Калауш, Бела Штефко, Тибэр Кеве, Петер Турчаньи, Мария фаркаш и Иштван Полгар (ВНР)

11нэстраннэе предприятие

"Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ" (ВНГ) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВИНКАМОНА И/ИЛИ ВИНКАНОЛА, ИХ РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ

ОН

Предлагается новый способ получения винкамона и/или винканола, их рацематов или оптически активных антиподэв, которые находят применение в синтезе биологически активных соединений.

Известен способ получения винкамона взаимодействием винкамина с гидразином с,поспедуюшей обработкой азэтнэй кислотой, полученный при этом азид подверга- тО ют растцеплению Курциуса (1).

Описан также способ получения винканола путем обработки винкамона спиртовой щелочью с последуюшим вэсстансулением 15 полученного при этом продукта комплексными гидридами металлов (1), Однако известные способы получения винкамона и винканола являются многостад ий н ьт м и а 20

Целью изобретения является упрощение процесса путем разработки нового способа, в результате которого одновременно можно получать винканол и винкамон„

Предлагаемый нэвый способ получения винкамона и/или винканола обшей формулы т-х где с — кислород и/или ОН, а атом водорода, находяшнйся в положении 3, и этильная группа, находяшаяся в положении

16, либо оба стоят в положении Ж, либо оба в положении /5, их рацематэв или оптически активных антиподов заключается в тэм, что соединение обшей формулы где Я - водород, а этил, находяшийся в положении 1, и атом водорода, находяшийся в положении 12 в, либо обе стоят в положении аб, либо обе в положении Я р или его оптически активный изомер 3 подвергают взаимодействию с кербонетом серебра в присутствии органического раст. ворителя при температуре кипения реакционной среды и из полученной реакционной смеси выделяют винканол и/или винкемон или реакционную смесь, содержащую винкамон и винканол, восстанавливают алюмо. гидридом лития и выделяют целевой продукт в свободном виде в виде рацемата или оптически активного антипода. И

Процесс окисления проводят преимушественно с использованием ксилола в качестве органического растворителя.

Пример 1. 2,00 г (0,008; моль) цис-1-этил-1-(2-окси-карбонилэтип)-

-1,2,3,4,6,7, 1 2, 1 2в-о ктегидро индоп о (2,3-а) хинолизина суспендируют в 100 мл ксилола и к суспензии добавляют 12. г осажденного на носителе карбонате серебра (50% карбоната сереб а на целите). И

Смесь кипятяг в атмосфере азота и при постоянном перемешивании в течение 8 ч, После этого горячий раствор фильтруют, лромывак)т tpH раза (по 30 мл ) 5%-ным раствором карбоната натрия и выпаривают М при пониженном давлении. Получают 1,05 г вешества, которое является смесью и состоит из рецемического винкамона и рецемического винканола. К смеси добавляют

40 мл диэтилового эфира и затем отфильт-Й ровывают нерастворимые кристаллы. Отфильтрованные кристаллы перекристаллизовывают из метанола, Выход (+) -винкамона (эбурнамонина), 0,5 г (29,5%), т. пл.

201 202 С при скорости нагреве 4 С/мин.,@

Найдено, %: C 77,48; Н 7,51; Н 9р74. 9 Н НАУРР

Вычислено, %: С 77, 52; Н 7; 5 3; М 9-,5 2.

Эфирный маточный раствор обрабатывают с помошью препаративной хрометогра- фии в слое, причем в качестве адсорбента применяется силикагель PF 254-366 и в качестве растворителя смесь бензолметанол в соотношении 14;2. Полученное Båшество перекристаллизовывают из эфира.

Выход (+ ) - винкеноле 0,2 г (:.6%) р о, т, пл. 163-164 С (с разложением), скоо» рость иегова 4 С/мин, Пример 2. Поступают аналогично примеру 1, но полученные после окисле-. ния, проводимого в ксиполе, 0,05 г вешества растворяют в 100 мл эфира и к раствору добавляют 0,09 г лнтийелюминийгидриде. Затем раствор кипятят в течение 30 м. н при кипячении, Пэ окончании восстановления избыток реагенте ре зле гают путем до ба в к л 0, 2 мп воды, отфильтровывают выпадаюший осадок и промывают эфиром. Фипьтрет и промывную жидкость объединяютр. сгущают и выкристаллизовывают продукт. Выход (+)

-винканэле 0,85 г (55,0%) т. пп, 163о164 С, скорость нагрева 4 С/мин, Пример 3. 147 г (0,5 моль) (-)-винкемона растворя1от в 2600 мл тетрагидрофурене и раствор охлаждают с поо„ мошью сухого льда до -20 С, В токе азота добавляют 33,3 г (0,94 моль) литийалюминийгидриаа. Реакционную смесь нагревают до комнаткой температуры и перемешивают в течение 2 -I, Затем прикапывают осторожно при охлаждении ледяной водой 60-62 мл воды. Если при добавлении еше некэторэго количества ьэды выделения газов не происходит, реекционну.о смесь фильтруют и промывают тетрагидрофураном. Затем раствор эсветляют с помощью активирэвеннэгэ угля, уголь эт фильтровывают и раствор выпер..;:веют в вакууме досуxG, Получают 15 1 i вязкого, пенистого вещества. Это вешество являетСЯ СМЕСЫО (+) -BHHKGHOHG И (+)--H;3OBHHK8нопа H соотношение приблизительно 3:1 Ю) 28-31 (1%р хлороформ).

Анализ методом тснкэслэйнэй хроматографии; адсорбент — AC, 0 PF 254„растворитель — днхпорметап и метанол D соотношении 200:1" зпечени . gg "= (+) -винканол

Ор2,(+) —:= зор= инкеноп0ф25р(-р-винке мон 0„9„

Полученную смесь из винканопа и нзовинканола эпимеризуют следующим обрезом, Полученные 55 т вешестве pGcTBoряют в смеси из 800 мп трет-бутенола и 88 г трет-бутипете келия. Раствор кипятят в течение р. 0 мил, затем охлаждают и устанавливают егс рИ с помощью

50%-ной уксусной кислоты 8,5. Нижнюю фазу удаляют путем декентеции, остаток промывают незначительным количеством трет-бутанола и затем снова декантируют, Объединенные трет-бутенэльные фазы выливают B 1 800 мл эхлеж«ренfpй BogbIo

Под действием охлаждения выделяется вязкае, мазеподобное вещество, которое после застывания отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и затем высушивают, Полученные . : 33 г вешества растворяют при нагревании в

550 мл толуола, отфильтровывают механические примеси и удаля.*от еше имеюшиеся в растворе следы воды путем азеотропной перегонки при атмосферном давлении, Выпаривание в вакууме продолжают вплоть до выделения вещества. После охлаждения вещество отфильтровывают, промывают пет- Ф ропейным эфиром и затем высушивают.

Выход (+) - винканола 115,5 г (78%), Ф 92-94 (1%, хлороформ), т, пп, T. пп, 174-176 С, Путем обработки маточного топуопьно- © го раствора получают еше 29,6 r (20%) продукта, т, пп. 174-176 С, (ATE 8688 (1%, хлороформ).

Пример 4. 10,0 r (0,0342 моль) (+) -виакамона и 12,2 r (0,0342 мопь) (-) -дибензоипвинной кислоты растворяют в 150 мп дихпорметана. К раствору дпя затравки добавляют небольшое количество (-) -винкамон-(-)-дибензоиптартрата. Раствор с затравкой оставляют стоять. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, растворяют в диметипформамиде и устанавливают значение рН раствора 9 водным аммиаком. Выделившееся вещество отфильтровывают„промывают водой и затем высуИ шивают. Получают 4,2 г (84%) (-)-вин-. о камона, который плавится при 173-176 С, дэ о

Пример 5. Разделение рацемата (+)-1этип-1-(окси-2-метоксикарбонипэтип)39

-1, 2,3,4,6,7, 1 2, 1 2в-октагидро индопо

{2,3-а) хиназопина.

Указанное соединение разделяют на его оптические изомеры описанным в примере

4 способом. {-)-1- -Эдип-1-(2 -окси-2 -мето ксика рббнипэтип ) -1, 2,3,4,6, 7, 1 2, 1 2в-октагидрэиндопэ (2,3-aj хинопизин-(-)-дибензэиптартрат плавится при 151155 С, „э4) - 110

/ 40. (-)-1-Этйп-1-(2 -окси-2 -метэксихарбэнипэтиг ) -1, 2,3,4,6, 7, 1 2, 1 2в-эктагидроиндопо j2,3-а хинопизин получают с выходэм 88%, он плавится при 231-235 С, foe J Я -102 .

Пример 6. 2,00 г (0,0087 моль) цис-3-этип-2-(2 -экси-2 -карбэксикарбо/ нипэтип ) -1, 2,3,4,6,7, 1 2, 1 2в-о ктагидроиндоло (2,3-а) хинэпизина суспендируют в

100 мп ксипопа и к суспензии добавляют

12 г осажденного на носителе карбоната серебра (50% карбэната серебра на целите). Смесь кипятят в атмосфере азота и при постоянном перемешивании B течение

8 ч. После этого горячий раствор фильтруют, промывают три раза (по 30 мп)

5%-ным раствором карбоната натрия и выпаривают при пониженном давлении. Получают 1,05 г вещества, которое является смесью и состоит из рацемического винкамона и рацемического винканопа. К смеси добавляют 40 мп диэтипового эфира и затем отфипьтровывают нерастворимые кристаппы. Отфильтрованные кристаллы перекристаппизовывают из метанола, Выход (+) -винкамона 0,5 г (29,5%), т. пп. 201о О

202 С при скорости нагрева 4 С/мин.

Найдено,%: С 77,48; H 7,51; М 9,74.

С Н И О (М 294,4).

Вычислено,%: С 77,52; H. 7,53; И 9,52..

Зфирный маточный раствор обрабатывают с помощью препаративной хроматографии в слое, причем в качестве адсорбента применяют сипикагепь РР 254-366, а в качестве растворителя — смесь бензопметанэп в соотношении 14:2. Полученное вещество перекристаллизовывают из эфира.

Выход (+ ) — винканопа 0,2 r (1 6%), о т. пп. 163-164 С (с разложением), скоэ рость нагрева 4 С/мин.

Пример 7. Работают описанным в примере 1 способом, но полученные после окисления, проводимого в ксилопе, 1,05 r вещества растворяют в 100 мп эфира и к раствору добавляют 0,09 r питийалюминийгидрида, Затем раствор кипятят в течение 30 мин. с обратным хоподппьн иком.

Пэ окончании восстановления избыток реагента разлагают, добавляя 0,2 мп воды, отфильтровывают выпадающий осадок и прэмывают эфиром. Фипьтрат и промывную жидкость объединяют, сгущают и выкристаппизовывают продукт. Выход (+)—

-винканопа 0,85 г (55,0%),т. пп, 163о и

164 С, скорость нагрева 4 C/ìèí.

Формула изобретения

l. Способ получения винкамона и/иди винканола общей формулы где — кислород и/ипи «ОН а атом

-и водорода, находящийся в положении 3, и этипьная группа, находящаяся в положении

16, либо оба состоят в положении gC, либо ооа в положении 9, их рацематов ипи оптически активных антиподов, э т и и ч а ю ш и и с я

629883

ЗОО

Составитель С. Ермишкина

Теяред 3. Фанта Корректор А, Кравченко

Редактор О. Кузнецова

Заказ 5914/2 Тираж 559 Подписное

11))ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 тем, что, с целью упрощения процесса, соединение общей формулы

ОН 16 где R — водород, а этильная группа, находящаяся в положении 1, и атом водорода, находящийся в положении 12в„либо оба стоят в положении g, либо оба в положении,, 15 или его оптически активный изомер подвергают взаимодействию с карбонатом серебра в присутствии органи еского pQcTворителя при температуре кипения реакционной среды и из полученной реакциэннэй смеси выделяют винканэл и/или винкамэн или реакпионную смесь, содержащую вицкамон и винканол, восстанавливают алюмогидридом лития и выделяют целевой продукт в свободном виде, в виде рацемата или оптически активного антипода.

2. Способ по п. 1, э т л и ч а ю ш и и с я тем, чтэ в качестве органического растворителя используют ксилэл.

Источники информации, принятые вэ внимание при экспертизе:

1. Патент ФРГ % 795 146, кл. 12р 1 1/01, 13.04.72,