Я
Смесь выдерживают при комнатной температуре 12 ч промывают 5%ным раство ром бикарбоната натрия и водой до нейтральной реакции. Поспе отгоикя раствори8 тена остаток фильтруют через короткую синикагеневую колонку.
Эпюирование метиненхноридом дает
0,61 r 4-вцетата н-гептинового эфира
4сМ.-окси-5 Pr -оксиметинцикнопент-2-енин-!
1 Д, -(7 -гент-5 -ен-1 -овой/ кислоты, (Д) = + 41 (в хлороформе), Ч! р и м е р 7. Раствор 2,5 10 моль (1 r) 4-ТГП-эфира 4d=-окси-5Р-оксиметипбензинового эфира цикпопент-2-енил-(7 -гент-5 -ен-1 -овой) кислоты обра/ батывают в 30 мн ацетона 0,2н. раствором щавелевой кислоты в течение 10 ч о при 35-38 С, Бопьшую часть растворителя отгоняют и остаток повторно экстрагируют смесью этинового эфира и метиненхнорида (4:1).
Соединенные органические фазы после промывки до нейтральной реакции водой выпаривают досуха и понучают 0,78 r
4Q(.-окси-5 Р-оксиметинбензинового эфи/ I р» цикнопент-2-ени -Яс(.-(7 -гент-5 -ен-l -олой) кислоты, к которому добавляют
-z
2,8 10 моль диазоанкана (дивзоэтана) в бензоне. Через 10 мин раствор выпаривают досуха и остаток смывают пиридином, после чего добавляют 3 10 моль пропионового ангидрида. Раствор выдерживают 3 ч при комнатной температуре, разбавляют 2 н, раствором лимонной киспоты и экстрагируют этиловым эфиром.
После выпаривания органической фазы досуха получают 0,82 г 4-пропионата этилового эфира 4ñ(-,окси-5Р-оксиметинбен/ зинового эфира цикпопент-2-енин-1 - -(7—
/ /
-гепт-5 -ен-1 -овой/ кислоты, °,Id =
= +210 . Раствор этого соединения в 5 мн безводного тетрагидрофурана приливают к раствору 25 мн аммиака при наружном охнаждении до -40 С, Затем постепенно о добавляют 0,92 г металлического натрия до установления в течение 5 мин глубокого синего цвета. Йанее добавляют избыток хлористого аммония до полного обесцвечивания. Аммиак удаляют выпариванием, продукт разбавляют водой и экстрагируют смесью этиловый эфир-метиленхнорид. Соединенные органические фазы промывают водой до нейтральной реакции, сушат суньфвтом натрия, выпаривают досуха и получают пасне очистки нв синика.геле смесью цикногексан-этиловый эфир (65:35) 515 мг 4-пропионата н-гептинового эфира 4d.-окси-5Р-оксимети / циклопент-2-енин-1d-(7/-гент-5 -ен-l ,-овой) кислоты,Щ 37 (в хнорофор.
:ме).
6323
Пример 8. 2 2 моль (2 оксогептип)-диметоксифосфоната в 5 мп бензола добавляют к суспензии 2, 2 моль гидрида натрия (80% в минеральном масле) в
30 мп бензопа. добавление ведут по каплям при одновременном выделении водоро да. Обильный осадок натриевой соли фосфоната выпадает сразу и образует трудную дпя перемешивания суспензию. Образование сопи заканчивается в течение @
10 мин. Одновременно, пРн PÓ «M охлаждении в перемешивании в отсутствии впаги добавляют 2 мп пиридина (перегнанного над окисью бария) затем 1,2 r трехокиси хрома (предварительно стоял над фосфорным ангидридом в течение 2 дней) к 30 мп очищенного метипенхпорида. Смесь выдерживают дпя нагревания до комнатной температуры, в течение 1015 мин происходит полное растворение комппекса пиридин — трехокись хрома. К этому раствору приливают раствор 675мг
4-ТГП-эфира метипоиого эфира 4 -окси-5P -оксиметипцикпопеит-2-енип-1 d.-(7—
-гент-5 - н-1 -овой) киспоты в 8 мп
I И хлористого метипена и 0,5 мп пир«дина.
После перемешивая«я в течение 12 мин и декантирования органического слоя выделившийся коричнево-черный осадок промывают метипенхпоридом (2х15 мп). Ор- ® ганическую фазу упаривают до 5 мп, разбавляют 30 мп бензопа и фильтруют от другихвынавшихкомнпексов, затемдобавпяют сразу ксуспензии 2,2 мопь предварительно приготовленного (2-оксогептип) -фосфоната натрия. При перемешивании полное растворение происходит через 2 мин и реакция транс-опефинизации заканчивается через 10 мин. При сильном перемэшивании быстро добавляют водный концентрированный раствор 12-14 мопь одноосновного фосфата. Органическую фазу отделяют, промывают водой, выпаривают досуха и получают после фильтрования на сипикагепе с эпюентом в виде смеси цикпогексан-этиловый эфир-пиридин (80:
:20; 0,5) 7 90 мг 1 1-ТГП-эфира метипового эфира 5с 134-11с1окси-15-оксопроста-5,9, 13-триеновой киспоты,(о 3
+12,А„„,, 228 нм, (Е 9900).,Применение этой последовательности операций позволяет получать из соответствующих
5-оксиметипьных производных из примеров 4,6 и 7 ацетапьные ll-эфиры, т.е.
11-2 -(тетрагидропираниловые эфиры) и
11-2 «(диокса-1, 4 -ниловые эфиры), I I / сйедуюших простатриеновых киспот, метиповый эфир д, C -5с, 1 3 t - 1 l aL-оксиOl
-15-оксопроста-5,9, 1 3-триеиовой кислоты,А,„д, 228 нм, (E 9750) метиловый эфир бс, 134, i11 оЬ-окси-15-оксопрос- та-5,9,13-триеновой кислоты,(К =+16 (как 1,4-диоксаниповый эфир) З-окса-5с, 1 3 1 -1 1 d,-oкси, 15-оксопроста-5,9, 1 3гриеновой кислоты,Л„„„„ 2."9 нм (Е 9800); метиловый эфир 2с, 5с, 1 1 K-окси-1 5-оксопроста-2,5, 9, 1 3-тетраеновой киспоты,Л,„„227 нм (Е 9750); метиповый эфир 2t, 5с, 131, 1Ыокси-15оксопроста-2,5,9, 13-тетраеновой кислоты,Л„,,„с 228 нм (E 9950); меФыповый эфир 5с, 131, l ld. -юкси-15-Ъксопроста-5, 9, 1 3-тр иен-2-иновой кислоты, Л„„„, 226 нм (E 10250), и следующие
11 ýôèpû: 11-ацетат и-гептилового эфира 5с, 1ЗФ, l lob-окси-15-оксопроста-5,9,13-триеновой кислоты,(сС3 +20 (в хлороформе); 11-пропионат н-гептил вого эфира 5с, 13т., 1 1сС-окси-15-оксопроста-5,9, 13-триеновой кислоты, Ы31 "
+2 l, 8 (в хпо рофор ме) .
Пример 9.Аналогично предыдущему примеру . -ацетапьный эфир 5-оксиметипьного производного окиспяют до 5-формипьных производных и в последующей реакции транс-опефинизации натриевое производное 2-оксогептипдиметоксифосфоната заменяют натриевым производным
2-оксооктипдиметоксифосфоната и натриевым производным (2-оксо-3-метипгептип)-диметоксифосфоната. Получают 1 1с4аиетальные эфиры, т.е. 11-ТГП-эфиры и 11ЩОХ-эфиры, из следующих простатриеновых кислот: метипового «Р 5с, 134, 1 ld. — окси-15-оксо-20- -гомопроста-5,9,13триеновой кислоты,А„,, < 228нм (Е 10100), метилового эфира 5с, 134, 1 1 аС-окси-l 5-оксо- 1 6-метиппроста-5,9,13-триеновой кислоты,Л 229 нм (Е 10000).;
Пример 10. 1,29 г 11-ацетапьного. эфира метипового эфира 5с, 131, 2 1d îêñ«-l5-оксопроста-5,9, 1 3-трие новой кислоты растворяют в 50 мп ацетона и 40 мл 0,1 н. раствора щавелевой киспоты. Раствор выдерживают - ри 36 С в течение 5 ч, бопьшую часть растворителя отгоняют в ваку-уме, остаток экстрагируют этиповым эфиром, органическую фазу про,мывают до нейтральной реакции водой и выпаривают досуха. (Полученный таким образом метиповый эф«р 5с, 131, 11сС-окси-15-оксопроста-5,9, 1 3- гр ионовой кислоты (0,98 г) растворяют в 6 мп пир«диче и подвергают взаимодействию при комнатной температуре с 650 мг
6323
11
:и-фенипбензоипхпорида. Затем добавляют
0,2 мл безводного метанола и.через
40 мин смесь разбавляют 2 н. раствором щавелевой кислоты. После экстрагирования этиповым эфиром, промыки органической 3 фазы 0,2н. раствором азотной кислоты, водой, бикарбонатом натрия и водой, отгонки растворитепя получают 1,5 r 11-и-фенипбензоата метипового эфира Gc, 13t, 1М окси-l5-оксопроста-5,9,13- М
-триеновой кислоты, т. пп. 41-42 С.
Таким. же образом цопучают следующие 11-эфиры: 11-цикпопентиппропионат метинового эфира Gc 1ЗЙ, jLld -oxcu-15-оксопроста- 5,9, l 3-триеновой киспо- 13 ты,А „228 нм (Е 9750); 11-фенипацетат метипового эфира 5с, 13с, 1laL-окси-15-оксопроста-5,9, 1 3-триеновой кислоты, Д, = +5 (в хлороформе) 11-фениппропиойат метилового эфира 5с, Я
1 34, 1 1 с окси-1 5-оксопроста -5, 9, 1 3-триеновой кислоты,(сЦ = +4 (в хлороформе) .
Пример 11, 150 мгйс ВН добавляют при О С к раствору 4 10 MoHb И
11с(ацетапьного эфира метипового эфира 5с 1 Зс, 1 1 с(,-окси-15-оксопроста-5,9,13-триеновой кислоты (например, 1,73 r 1 1 -ТГП-эфира), 20 мл метанола и 50 мл метиленхлорида. Смесь выдер-:- Ф о живают при О С в течение 12 мин, нейтрализуют 150-ным, раствором уксусной кислоты, упаривают в вакууме, смывают избыток смеси эфир-метиленхлорид (4:1},,Ф ! промывают до нейтральной реакции водой и выпаривают досуха. Остаток, представляющий собой смесь (1,5:1,0) эпимерных спиртов 156 -и 15 R, 11-тетрагидропиранипового эфира метипового эфира 5с, 131, 11М, 15-диоксипроста-5 9 13- 4@
-триеновой кислоты, смывают ацетоном и О,lн. раствором щавелевой кислоты (50:50) и выдерживают при 38 С 12 ч, Ацетон отгоняют, водную фазу экстрагиру-, ют этиповым эфиром и из промытой до нейтральной реакции и выпаренной досуха органической фазы после сорбции на сипикагеле и элюирования смесью цикпогексан-этиловый эфир (40:60) получают"
0i62 г метипового эфира Gc, 13t, 116L, Ю
15 8 -диоксипроста-5,9, 13-триеновой кислоты,(с 1 > +27 (в этанопе), и 0,41 г метипового эфира 5с, 13т,, 11сК, 15 R—
-диоксипроста-5,9, 1 3-триеновой кислоты, (oG> +19 (в этанопе).
М
Пример 12. Раствор 2,5.10 моль
l,ll-диэфира (например, 1,44 г 11 — и-фенилбензоата метипового эфира 5с, 13с, 0l
12
1 ld. -окси-15-оксопр оста-5,9, 1 3-триеновой кислоты в 40 мп диметоксиэтана добавляют за 15 мин при перемешивании и наружном охлаждении к 220 мп 0,65М раствора борогидрида цинка в эфире.
После перемешивания в течение 2 ч избыток реагента разрушают с помощью 2н раствора сернистой кислоты. Органические фазы промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором сульфата аммония, сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха и попучают кроме следов двух продуктов с более высоким Ry смесь (60:
:40) двух спиртов — один с бопее высоким йу (15S ) и второй с меньшим R (15 Р). Эту смесь раздепяют препаратив:ной хроматографией, Зпюирование ведут смесью цикпогескан-этиловый эфир (65„
:45). Получают 605 мг 11-и-фенипбензоата метипового эфира Gc 13t, lid, 15 5 -диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты,(сС = +18 (в хлороформе) и 480мг эпимерного 11-и-4енипбензоата метилового эфира Gc, 13k. 11с<, 15 R -диоксипроста-5, 9, 1 З,-триеновой кислоты,(cL3 g =
=+12о (в хлороформе).
Пример 13. По способу примеров
11 и 12 получают 15 S- и 15 R — спирты следующих простатриеновых киспот (которые затем разделяют хроматографией на колонке ипи препаративной тонкослойной хроматографией): метиповый эфир
0с -Gc 13Ф, 11d., 15 S -диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты-маслянистый продукт, метиповый эфир Gc, 13t, 11с, 15 б -диоксипроста-5,9,13-триено вой кислоты, (cL31, = +27 (в этанопе,Ц мети пеновый эфир 5с, 1 3 t -1 l +, 15 6»
-диокси-З-оксапроста-5,9, 1 3-триеновой кислоты,(а 3 = +18 {в этанопе); метиповый эфир 5с, 1 31, 1 ld, 15 5 -диокси-20- (8 -гомопроста-5,9, 1 3-триеновой кислоты,(д.) . = + 26 (в этаноле); мети= повый эфир 5с, 13, lid, 15S-диокси-l б-метиппроста-5,9, 1 3-триеновой кислоты, (с 3 ) = +26 (в этаноле}; метиповый эфир 2с, 5с, 13t, 11с, 15Ь—
-диоксипроста-2,5, 9, 1 3-триеновой киспоты-маспянистое И -соединение; метиловый эфир 21, Бс, 134, lloL, 15 S-ди оксипроста-2,5,9, 13-триеновой кислоты маслянистое И-соединение; метиповый эфир Gc, 131, -11 156-диоксипроста-5, 9, 1 3-тр иен-2-иновой кислоты-маслянистое И -соединение; 11-ацетат н-гептипового эфира Gc, 134, 1lck, 158диоксипроста-5,9, 13 триеновой кислоты, (с 3@ = + 12 (в хлороформа); 11-пропио13 632 нат н-гептилового эфира 5с, 131 -проста-l laL, 15 S -диокси-5,9,13-триеновой кислоты,(Д.) = +10 (в хлороформе), 11-и-фенипбензодт метипового эфира 5с, 13, lid., 15 5 -диоксипроста-5,9,13- у
-триеновой кислоты,(aL3> = +18О(в хло- роформе); 11-фенилацетат метипового эфира 5с, 1ЗФ,, 11d,, 15 S -диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты,(с(3 = +21 (в о хлороформе); 11 фениппропионат метипо- 1© вого эфира 5с, 13t, llaL, 155 -диокси-5,9,13-триеновой кислоты,Щ +20 (в хлороформе); 1 1-цикпопентиппропионат метилового эфира 5с, 131, llaL, 15S
-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты,(aL3g = +19 (в хлороформе}; метиповый эфир И 5с, 13, lid, 15 Р -диоксипроста-5,9, 1 3-триеновой кислоты -маспянистый продукт метиповый эфир 5с, 136, lid, 15 R -диоксипроста-5,9, 13-трие- 26 новой кислоты, а 3 =+19 (в этанопе); метиповый эфир 5с, 13t, lid, 15 R -диоксипроста-5,9, 1 3-триеновой кислоты (А1 =+12 в этанопе;метиловыйзфир 5с, 13t, 11с(, 15 R-диокси-20-ии-гомопроста-5,9,13-триено- И вой киспоты,Ссй =+16 (в этанопе) мети новый эфир 5с, 13t, 11<, 15 R -диокси-16-метиипроста-5,9, 13-триеновой кислоты, (с ) =+19 (в хлороформе), метиловый эфир 2с, 5с, 13, 13aL, 15 R -диокси-, Ж проста-2,5,9,13-тетраеновой кислоты. маслянистое д -соединение; метиловый эфир 21, 5с, 13t, lick,15 и -диоксипроста-2,5,9, 1 3-тетраеновой кислоты— маслянистое И -соединение, метиловый эфир 5с, 13t, lid, 15 R -диоксипроста-5,9, 1 3-триен -2-иновой кислоты — маслянистое d< -соединение; 11-ацетат нгептипового эфира 5с, 131, lid, 15 R—
-диоксипроста-5,9, 1 3-триеновой кислоты, (aLj = +8 (в хлороформе); 11-пропионат н-гептйлового эфира 5с, 134, 1.Ы, 15 R;
-диоксипроста-5,9, 1 3-триеновой кислоты, (aL3y = +11 (в хпороформе); 11-и-фенипбензоат метипового эфира 5с, 13t, 1Ы, 15 В -диоксипроста-5,9,13-триеноВОЙ жислотыу (cL) > +14 (в хпорофор» ме)„11-фенипацетат метипового эфира 5с, 13t, l1d, 15 R -диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты,(о +17 (в хпо- роформе); 1 1-фениппропионат метилового эфира Sc, 131, lid 15 R -диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты, д j > = +22 (в хлороформе); 11-циклопентилпропионат метилового эфира 5с, 1 3 t, 1 14, 15 и - диоксипроста-5, 9, 13-триеновой кислоты, Ed 1д = +18 (в хлороФорме);
301
Пример 14. К раствору 1,8 r метипового эфира 5с, 13t, lid, 15S—
-диоксипроста-5,9, 13-триеновой кислоты в 15 мл метанола добавляют 4 мп 1 и. раствора едкого кали в метаноле и смесь выдерживаюг при комнатной температуре в течение 2 ч. Поспе подкисле ms 4,2 мп
lн. раствора серной кислоты раствор разбавляют равным объемом воды. и упаривают в вакууме. Продукт зкстрагируют этиповым эфиром и из органической фазы после промывки водой до нейтральной реакции, сушки и выпаривании досуха получают 1,12 г 5с, 13t, llaL, 155 -диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты,(о 3 =
= +30 (в этаноле). Таким же образом из соответствуюших эфиров получают (1=5с, 1 Э :, 1 1i, 1 5 Я HGKGHIIDocTB
9, 1 3-триеновую кисл оту — маслянистый продукт; 5с, 13, llaL, 158 -диоксипроста-5,9,13-триеновую кислоту, Ес ) = +30 (в зтаноле); 5с, 13 ", ljd,, 15 5-диокси-3-оксопроста-5,9,13-триеновую кислоту, (cL) = +32 (в хлороформе); 5с, 13х, 1 1й, 15, -диокси — 20- Ю -гомопроста-5,9, 1 3-триеновую киспоту, fd. j =+29„5 (в зтанопе); 5с, 131, lid„15 S -диокси-lб-метиппроста-5.9, 13-триеновую кислоту, (aL.3> = +34 (в этанопе); 2с, 5с, 13t, 11с, 158 -диоксипроста-2,5, 9,1Э-тетраеновую кислоту — маслянистое .
dL —; 2, 5с, 13t, 11d, 15S-диоксипроста-2,5,9, 1 3-тетраеновую кислоту — маспянистое д -соединение; 5с, 13t, 1Ы, 15S -диоксипроста,-5,9,13-триен-2-иновую кислоту — маслянистое
-соединение; 1,5с, 13, -lid, 15 R=
-диоксипроста-5, 9, 1 3-триеновую киспоту— маслянистый продукт; 5с, 13t, 11d, 15R=
-диоксипроста-5,9, 1 3-триеновую кислоту, (F3 =+22 (в этанопе); 5с, 131 -lid, 15 R -диокси-З-оксапроста-5,9,13-триеновую кислоту,tcL3g =+18 (в этанопе);
5с, 1ЗФ, 1М., 15 К -диокси-20- О -гомопр оста-5, 9, 1 3-триеновую кислоту, Ы) =
= +19 (в зтаноле); 5с, 13, 11с 15 К-диокси — 16-метиппроста-5,9, 13- гриеновую кислоту,(any +14 (в этанопе); 2с, 5с, 13t, lid,, 15 R -диоксипроста-2,5, 9,13-тетраеновую кислоту — маслянистое
Ю -соединение; 2t, 5с, 1 Çt, 1 ld, 15 R-диоксипроста-2,5,9,13-тетраеновую кислоту — маслянистое М -соединение; 5с, 134 11о 15 Я -диоксипроста-5,9,13-триенил-2-иновую кислоту — маспянистое
8C — соединение, Пример 15. 0,9 r н-октанола и
0,5 циклогексипкарбодиимида добавляют
632301
15 к раствору 0,5 г 5с, 13, lid, 155
"диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты в 0,8 мл ппридина и 28 мл метиленхлорида. Через Э ч смесь сорбкруют на силикагеле в колонке и элюируют смесью ииклогексаи-этиловый эфир (80:20) получают чистый н-октиловый эфир 5с, 13, 1Ы, 15 8. -диоксипроста-Ъ,9,13-триеновой кислоты, (aL 3 +19 (в хлороформе). Таким же образом получают следую- Е щие соединения: н-гексиловый эфир 5с, 13t, 114, 15 -диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты, (eL3 +21 (в хлороформе) н-гептиловый эфир 5с, 134, 114, 15 5 -диокскпроста-5,9,13-тркеновой кислоты,fckl> +20 (в хлороформе) и-гептиловый эфир 5с, 13, 1Ы, 15&в
-диокси-20 Оп -гомопроста-5,9,13-триеновой кислоты,(с -3 + 26 (в хлороформе). а
П р к м е р 16. 4,2 г толуолсупьфояипхлорида в пиридине добавляют при охлаждении до О-5 С к раствору 1,75 r метилового эфира 5с, 13k, 11о 15 R—
-диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты
И (5 ° 10 моль) в пиридине. Раствор перемешивают 5 ч при 15-18 С к в течение ночи при 5 С, затем его разбавляют 2н. раствором лимонной кислоты, повторно
sKcTpRFR®IoT этиловым эфиром и из органической фазы после обычных промывок
0,2и. раствором лимонной кислоты, водой, 15%-ным раствором бикарбоната калин к водой до нейтральной реакции и осторожной отгонки растворителя получают 3,2 г
11, 15-толуолсульфоната метилового эфира 5с, 131, -1Ы, 15 R -диоксипроста-5,9,13-триеновой кислоты. Этот продукт растворяют в безводном эфире к по каплям добавляют к суспензкк алюмо4О гидрида лития (2г) в смеси этиловый эфир — тетрагидР ФУРан (1:1). Смесь нагревают 4 ч с обратной перегонкой, избыток реагента разлагают влажным эфифф ром, к суспензия добавляют цеолит и безводный сулы ат натрия и смесь фильтруют. После оп-онки растворителя и хроматографии на силикагелевой колонке с помощью хлористого метклена получают
0,93 г Sc, 13t, l-оксипроста-5,9,1339
-триеновой кислоты, Ld. 3 " +11 (в хлороформе).
Аналогично получают следующие соединени»: 5с, 13t -1-окси-3-оксапростаИ
-5 9,13-триен- (А31 +120(в хлороформе) и 5с, 13 4 -l»окси-20- Ю -гомопроста-5,9,13-триен, Ы).р +9 (в хлороформе).
16
Пример 17. 5,8 мл реактива
Джонса за один прием добавляют к раствору в 60 мл ацетона 0 42 г 5с, 131—
-1-оксипроста-5 9 13-триена, охлажденного Оо (-5) — 0 С. Пеоне неоем шнеонкя в течение 75 мин продукт разбавляют ЭСО мл смеси этиловый эфир — метиленхлорид (5:1), органическую фазу промывают 30 мл .насыщенного раствора хлористого натрия, 30 мл и 12 мл растворов 10,5 йодистого калин к 10,5 r тиосульфата натрия в 60 мл воды, затем
5 раз по 30 мл водлого насьиценного раствора бикарбоната натрия и, наконец, 25 мл насыщенного раствора хлористого натрия. Последние 6 экстрактов соединяют вместе и подкисляют 2н...раствором серной кислоты. После высалквания сульфатом аммония смесь экстрагируют смесью этиловый эфир — меткленхлорид (5:1).
Из органической фазы, доведенной до нейтральной реакции с помощью насыщенного раствора сульфата аммония, после выпаривания растворителя получают 0,31 r слегка загрязненного Sc, 131 -проста-5,9,13-триен-l-овой кислоты. Эту кис) лоту затем очищают хроматографией на силикагеле и элюируют смесью циклогексан-этиловый эфир,(с 3 р +32 (в хлороформе). Такмк же образом получают 5с, 13 ь -3-оксапроста-5 9, 13-триен-1-овую кислоту, Ь"-Зд +26 (в хлороформе);
5с, 13 < -20-Ю -гомопроста-5,9,13-триен-l-овую кислоту, (д, g +37 (в хлороформе) .
Пример 18. 12,8 г дегкдроабкетиламмониевой соли 5 Р -бензилоксиметиликклопент-2-ен-4 d. -окси-1- Q-уксусной кислоты,(д- ) > = +28,8 С(в метаноле) растворяют в 70 мл 1 не раствора едкого кали и экстрагируют эфиром для удаления дегидроабиетиламина. Затем водный слой обрабатывают 4 не серной кислотой до рН 2,5, насыщают сульфатом аммония к повторно экстрагируют эфиром.
После промывки до нейтральной реакции насыщенным раствором сульфата аммония и сушки сульфатом натрия получают чистую 8 5 Р -бензилоксиметкл-4- d.
-оксиикклопент-2-еккл-1 с -уксусную кислоту (6,5 г, r. пл. 67-68 С),(а 3 + 29,6 (в хлороформе).
Этот продукт растворяют с 20 мл безводного пкркдина к обрабатывиот
6,43 r (1,2 моль) п-феиилбеизоилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре.,632301 18 эфира 5 Р -оксиметил-4 < -оксициклопент-2-енил-1 д--уксусной кислоты, т. пл.
58 — 60 С, 1<3 = -132 (в хлороформе) (0,24 г).
17 разбавляют 2н. раствором серной кислоть и экстрагируют этиловым эфиром. Соединенные органические экстракты повторно промывают 2н. раствором серной кислоты, водой, бикарбонатом натрия и снова водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия, выпаривают досуха в вакууме и получают 10,5 r 4-и-фенилбензоата метилового эфира 5 Р-бензилоксиметил-4 с -оксициклолент-2-фенил-1 оС—
-уксусной кислоты. Проба, очищенная хроматографией на окиси кремния (элюирование смесью циклогексан-этилацетат, 8:2), дает(а )1>=-124 С (в хлороформе). Таким же образом получают 4-ацетат 4-бен- зоат- (< 3 =--63, 4-пропионат, Щ=-38 (в d< — и оптически активной формах) метилового эфира 5 Р -бензоилоксиметил-4- pL -оксициклопент-2-енил-1 d -yKсусной кислоты. 20
Пример 19. Раствор 0,46 r 5P-4-и-фенилбензоата метилового эфира 5
-бензоилоксиметил-4 а4. — оксициклопент-2-енил-lo!. -уксусной кислоты в 10 мл сухого метиленхлорида, охлажденный до
0 С, обрабатывают при 0 С раствором о а
0,16г брома в метиленхлориде до полного обесцвечивалия. Затем раствор охлажо дают до -70 С и обрабатывают раствором
0,4 мл трехбромистого бора в 2 мл ® метиленхлорида. Через 5 мин смеси дают нагреться до комнатной температуры, после чего выливают ее в 25 мл 10 -ного раствора бикарбоната натрия и повторно экстрагируют эфиром. Соединенные органи- > ческие фазы промывают по нейтральной реакции 104-ным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором сульфата аммония, 5ч-ным раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом натрия, выпаривают досуха в вакууме и получают
0,48 r 4-и-фенилбепзоата метилового эфира 2,3-дибром-5 Р -оксиметил-4 d—
-оксициклопентил-1 с -уксусной кислоты, (а ) = -28 {в хлороформе);(с(2 — 1 00 (в хлороформе) .
К 24 мл раствора этого соединения в этиловом эфире добавляют 0,5 мл уксусной кислоты и 400 мг цинковой пыли, смесь выдерживают при комнатной температуре 12 ч при перемешивании. После фильтрования неорганическое вещество промывают эфиром и элюат промывают
И
5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральной реакции, сушат ,сульфатом натрия, выпаривают досуха и получают и-фенилбензоат метилового
Пример 20. 0,2мл 20%-ного раст вора карбоната калия добавляют к раствору
37, 5 мг метилового эфира 5с, 13t, 15
R -метил — 1 ld, 15 S -оксипроста-5,9, 13-триеновой кислоты B 3 мл этанола и смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 3 ч. Этанол отгоняют, остаток разбавляют водой и водный раствор промывают 3 мл смеси этиловый эфир -пропан (1:1). Органическую фазу снова экстрагируют 0,25 н. раствором едкого кали и выбрасывают. Соединенные шелочные водные фазы подкисляют до рН 5 и снова экстрагируют эфиром (5х5 мл), промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором сульфата аммония, сушат сульфатом натрия, отгоняют растворитель и получают 26 мг 5с, 13, 15 R -метил-1 1 cL, 15 $ -лиоксипроста-б,9, 13-триеновой кислоты, с 3 = + 26 (в хлороформе).
Ллалогично получают следующие киспотьг.
5с, 131, 155-метил-lid, 15 R -диоксипроста-5,9, 1 3-триеновую кислоту, (а 31
= +33 {в этаноло);
5с, 1 3t, 15 R -этил-l ld, 1 5 S — диоксипроста-5,9, 13 — триеновую кислоту, (Й3 =
= +24 {в этаноле);
5с, 13t, 15 5 этил-lid., 15 К -диоксипроста-5,9, 1 3-триеновую кислоту, (aL3>
= +29 (в этаноле);
5с, 13t, 155 -винил-1М, 15 R -диоксипростя — 5,9, 13-триеновую кислоту,(ck j >
= +23 (в этаноле);
5с, 13t, 15 R -винил-lid, 15Ь-диоксипроста-5,9, 13-триеновую кислоту,(À3 =
= +18 (в этаноле);
5с, 13t, 15 S -изопропил-lid, 15 R—
-диоксипроста-5,9,13-триеновую кислоту, (а13 = +24 (в этаноле);
5с, 13С, 15 R -изопропил-1М, 15 5— диоксипро ста-5,9, 1 3-триеновую кислоту, (А3р = +24 (в этаноле)
5с, 13t, 15 R -изопропил-lid, 158
-диоксипроста-5,9,13-триеновую кислоту, (о i = +18 (в этаноле);
5с, 13t, 155-пропил-1Ы, 15 R -диоксипроста-5,9,13-триеновую кислоту,(с(3 =
= +32 (в этаноле);
5с, 131,15 B -пропил-lid, 15 S -диоксипроста-5,9, 1 3-триеновую кислоту,(ай =
=+25 (в этанопе).
632
19
Пример 21. Окислением 36 r
4 -окси-5 ф -оксимет илциклопент-2-ен ил1 I /
1 N -(метиловый эфир 7 -геп-5 -ен-1—
- мой кислоты)-4-адетата СгОЗ -пиридииовим комплексом в соответствии с ме- и тодикой примера 8 получают 5-формилпроизводное, при нагревании которого с иетриевой солью (2-оксогептил) -фосфоната синтезируют 4 г 11-ацетата метилового эфира 5с 134, l l d,-окси-15-оксо- lO
tlpocTa-5,9,1 3-триеновой кислоты - маслянистый продукт,fat3> +22, (d.3
- +123 .
Аналогичным способом, обрабатывая
2,5 г 5 Р -формилпроизводного натрие- 19 вой солью (2-оксо-З,З-диметилгептил)—
-фосфоната, синтезируют 11-ацетат метилового эфира 5с, 13k, lid.-окси-15-оксо -16, 16-диметилпроста-5,8, 13-триеновой о . кислоты — маслянистый продукт, fck3 =+2 З,М м --,.
Аналогично используя в качестве ис ходцых продуктов 4d -окси-5 Р -оксиметилциклопент-2-енил-1<С -{ метиловы и ,эфир 7 -геп-5 -ен-1-овой кислоты)-4I 1
-ацетат, а также 4 рокси-5 Р -оксиметилМ
I циклопент-2-енил-1аС(метиловый эфир 7I Ю I
†.гент-5 -ек-3 -окса-1 -карбоновой кислоты)-4-ацетат, окислением реагентом Коллинза (СН С — СгО -пиридин) и обра- ® боткой полученного 5 Ъ-формилпроизвод-, ного натриевой солью следующих фосфонатов: {2-оксогептил)-фосфоната, (2-оксо-З,З-диметилгентил) -фосфоната, (2-оксо-3, 3-димети яоктил) -фосфоната, (2-оксо октил) «фосфоната, (2-оксононил) -фосфонате синтезируют следующие 15-оксопроизводные: ll-ацетат метилового. эфира 5с, 1 34, 1 1@ -окси-15-оксо-3-оксапросте-5,9, 13-триеновой карбоновой кислоты, Щ*" +18; 11 -aueTaT метилового эфира
5с 13т; 11А -окси-15-оксо-3-окса-20
- 4В -гомопроста-5,9,13-триеновой кислоты,А „228 (Е 10100); 11-ацетат метилового эфира 5с, 134, llaL-окси-15-оксо-3-оксо-20- Ю -гомопросте-5, Эр13т риенкарбоновой кислоты,(О 3 gg5
+ 118; 11-ацетет метилового эфира 5с, 13Ь, -З-.окса-lld. -oKce-15-оксо-16,16»диметилпроста-5,9,13-триенкербоно- ® ьойкислоты, fd3 +21 С,>waxc 229 (Е 997.5), 11-ацетат метилового эфира
5с-134 -1 1d, -окси-15-оксо-16, 16-диметил-20- <И -гомопроста-5,9, 1 3-триенкарбоновой кислоты,(cL31 +21, 11-ацетат межвидового эфира 5с, 134, 1М окси-15-оксо-16, 16-диметил-3-окса-20 4М -гомопроста-5,9, 1 3-триенкарбо301 20 новой кислоты, (сС3 =+1 8,5; 1 1-ацетат метилового эфира 5с, 13t -11д -окси-.
-l5-оксо-20- Ш -дигомопроста-5,9, 1 3-триенкарбоновой кислоты, Л „, „228 (E 9980).
Пример 22. K раствору 1,2йг (3,25 ммоль) 11-ацетата метилового .,эфира Sc, 13t, lid. -окси-15-оксопроста
-5,9,13-триенкарбоновой кислоты в 60мл смеси бензол-толуол (90 -10), охлаждено ному до 4 С, добавляют эфирный раствор метилмагниййодида (32,5 1С моль), После перемешивания в течение 20 мин о при 5 С добавляют 10 мл насыщенного раствора хлористого аммония, органический слой отделяют, промывают до нейтрального состояния, добавляют три капли лиридина и затем смесь концентрируют до 15 мл. Затем добавляют 25 мл метилового.спирта и 4,8 г бикарбоната калия, раствор упаривают до 5 мл, разбавляют метиловым спиртом и обрабатывают дополнительным количеством (1,6 г) бикарбоната калия. Реакционную смесь перемешивают 10 ч. Далее растворители упаривают до малого объема, массу растворяют эфиром и фильтруют. Органический слой промывают до нейтрального значения рН и упаривают досуха.
После хроматографического разделения на 250 r силикагеля получают 0,32 r метилового эфира 5с, 134, 15 R -метил-lid, 155 -диоксипроста-5,9,13-триенкарбоновой кислоты,ГАЗ =* +28о, и затем
0,26 метилового эфира 5 с, 13, 158метил-lid, 15 К -диокси-5,9,13-триенкарбоновой кислоты,ГАЗ = +35 .
50 мг каждого из полученных эфиров омыляют обработкой 3 мл метилового спирта, 59 мл углекислого калия и 0,2 мл воды при комнатной температуре в течение 6 ч. После нейтрализации, растворитель упаривают, остаток разделяют на эфир воду и органический слой упаривают досуха, В результате получают 5с, 134-155-метил-11d, 15 К -диоксипроста-5,9, 1 3-триенкарбоновую кислоту, PgД +33 и Sc 13t -15 Й -метил-114, 15 S -диоксипроста-5,9, 13-триенкарбоновую кислоту,fck) у +26 .
Пример 23. Раствор 170 мг
11-ацетата метилового эфира 5с, 13t, 1 1а окси-15-оксопроста-5, 9, 1 3-триенкарбоновой кислоты в 10 мл безводного тетрегидрофурана обрабатывают при комнатной температуре 0,2 моль этилмагнийбромида в 22 мл тетрагидрофураиа. Через . 1 ч реакционйую смесь промывают насы21 632301 шенным раствором хлористого аммония, В 1 сушат иад сульфатом натрия и концентрируют до неболыпого объема. После добавления 0,2 мл пиридина и 25 мл метило- . вого спирта раствор концентрируют до %
10 мл. Затем добавляют 0,5 г бикарбоната калия, смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч упариввют досуха. Остаток растворяют в эфире, промывают до нейтрального значения рН и упа- И ривают досуха. Метиловый эфир 5с, 131, l laL-15 6 -дигидрокси-15-этилпроста5,9,13-триенкарбоновой кислоты,(с 333
+31, и 15 R ° -оксипроизводное,Q) о 2 +32, получают хроматографическим разделением на 40г силикагеля (эупоируюшим растворителем служит смесь циклогексан - этиловый эфир, 50:50}.
Пример 24. К раствору метилового эфира 5с, 131 -1laL -гидрокси-15- ®
-окси-16, 16-диметилпроста-5,9,13 гриен«
«арбоновой кислоты в 10 мл безводного серного эфира добавляют .13 мл 0,6 М эфирного раствора борогидрида цинка. После перемешивания в течение 30 мин избыток реагента разрушают обработкой 2н. раствором серной кислоты ирастворомхлористого натрия. Органический спой промывают до нейтрального значения рН, упаривают досуха, в результате чего поцучают смесь 155 и 15 R -спиртов. Хроматографическим разделением на силин&геле (20r хлористого метилеиа в качестве апюируюшего агента) получают 80 мг 3.3.-ацетата метилового эфира Gc 131, 114-ди- 3> окси-16, 16-диметилпроста-5,9,13-триенкарбоновой кислоты, (с 3 33 = +20,8, и
15 R -апимерное производное, (сЦ
-3,3.
50 мг каждого из укаэанных соедине- 4й ний кипятят с обрагным холодильником в течение 2 ч. с 3,5млметиловогоспирта, 0,5 мл воды и 90 мг углекислого калия.
Все растворители упаривают досуха, остаток растворяют в воде и водный раствор предварительно промывают серным эфиром, подкисляют до рН 5,3 н. насыщенным раствором Mq H2PO4. После экстрагирования эфиром органические фазы объединяют, сушат и упаривают досуха, полу3I чая соответственно 5с, 131,, 16, 16,-диметил«1 М, 1 5 5 -циокс ипрос.а-5, 9, 1 3° грие нкарбоновую кислоту,fd J 33=+3 7, 0 (в втиловом спирте), и ее 15 R-апимер, Q1>=+12,2о 8 (в втиловом снирте).
Восстановлением транс-енонов (см. пример 1) с помощью борогидрида цинка
s диетиловом эфире, омылением 11-апета» та с помощью кислого углекислого калия в безводном метиловом спирте и последующим хроматографическим разделением на силикагеле с использованием в качестве влюируюшего растворителя хлорис гого метилена можно получить метиловый эфир 5с, 13 р 1 М, 15 S -диоксиЗ-окс&»
-проста-5,9, 13 гриенкарбоновой кислоты, (аЦ +18 (в втиловом спирте), метиловый эфир 5с, 13г,, 13d., 155-диокси-3-окса-20 M -гомопрос г&-5,9, 13-приеио карбоновой кислоты, а 3 3ъ +19 (в втаноле), метиловый эфир 5с, 134 -3.1ñÑ-15 S -диокси-З-окс&-16, 16,-диметилпроста-5, 9, 1 3-триенкарбоновой кислоты, о (с4-Зр +21 (в втаноле) метиловый эфир
5с, 13t, 1Я, 15S -диокси-16,16-диметил-3-окса-20 0U -гомопроста-5, 9, 13- гриенкарбоновой кислоты, (аС3 3 +26 (в этаноле), метиловый эфир 5с, 134, -11d- -3.5 S -дигидрокси-20 Ю -дигомопроста-5,9, 13-грненкарбоновой кислоты, (с(.3> +32 (в, этиловом спирте), метиловый эфир 5с, 13 Е -11сМ. 3.55 -диокси-16,16-диметин-2000 -гомопроста-5,9,13 гриенкарбоновой кислоты,fL3 =
+28 (в втаноле), Пример 25. Взаимодействием описанных вьпие транс-енонов с метилмагниййодидом в эфире и последующим омылением продукта реакции синтезируют следующие 15-метил-15 S -omampotraводные: 5с, 13, 11А, 15S -диокси- 1 5-метил-20 4Ю -гомопрост&-5, 9, 13триенкарбсловую кислоту,feL333 +28 (в етиловом спирте), Gc 134, 3.1сС, 155-диокси-15-метил-3эксапрост&-5,9, 13о
-чр иенкарбоновую кислоту, t.d. 333 2 9 (в этиловом спирте ), метиловый эфир 5с, 13 t, 11d,, 153 -ди окси -15-метил 3-окса-20 сО -г омопроста -5, 9-13-триенкарбоновой кислоты, & 333 =+33 .
Пример 26. К раствору 101 мг кислого углекислого калия в 20 мл дистиллированной воды добавляют раствор
336 г 5с, 1ЗФ -11d- ;15 S -диокси» проста-5,9, 13 грненкарбоновой кислоты в 5 мл этилового спирта. После испарения этилового спирта в вакууме, разбавления дистиллированной водой и филвгрования через стерильную трубку водный расч вор разливают по 37 ампулам и лиофилизуют, что дает 10 мг калиевой соли, (с(.3 +26 (в воде), D
632301
24
У имеет значения, указанные для R, или тетрагидропиранильная группа, подвергают восстановлению с помощью комплексного гидрида металла в среде
М инертного органического растворителя при о температуре от 0 С до комнатной с последующим выделением целевого продукта или в случае необходимости снятия защитной группы полученное соединение обшей формулы (I) деэтерифицируют слабой органической кислотой если Y и/или
К -ацилоксигруппа, омыляют гидроокисью или карбонатом щелочного металла в инертном органическом растворителе, М,-Сооя (Х) (Сну)л й%3
6 3 Ф IQ где К вЂ” водород или катион щелочного металла, С.,-С алкил;
Я вЂ” СН -CH -группа или -ОСН— я 2 группа;
R -окси, ацетокси, пропионилокси, 1$ пфенилбензоилокси, фенилацетокси, фенилпропионилокси, циклопентилпропионилоксигруппа; одни из R u R -оксигруппа, а другойводород;
Rg и R g -одинаковые или различные— водород или Ст-Сц алкил;
=3; 4 или 5, или их рацематов, отличающийся тем, что опИ тически активное или рацемическое соединение обшей формулы
23
Формула изобретения
Способ получении оптически активных производных 9-дезоксипроста-5,9(1 О), 13 гриеновых кислот общей формулы
К, К,, Rю R6 П имеют вышеуказанные значения;
2. Способ по п.1, о т л и ч а юш и и с я тем, что в качестве комплексного гидрида металла используют борогидрид цинка или натрия.
3, Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч аю ш и и с я тем, что., в качестве инерт ного органического растворителя используют диетиловый эфир или диметоксиэтан.. 4. Способ по пп. 1-3, о т л и ч а— ю шийся тем, что в качестве слабой органической кислоты используют щавелевую кислоту.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:
1. Гейлорд Н. Восстановление комплексными гидридами металлов, М. 1959, с. 24 9-26 9.
Составитель И, Федосеева
Редактор 3. Бородкина Техред О. Андрейко Корректор Й. Мельниченко
Заказ 6215/1 Тираж 517 Подписное
БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4
