Способ получения замещенных производных простановой кислоты

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 577977 (61) Дополнительный к патенту (22) Занвлено20.06.75 (21) 2145918/04 (Я) M. Кл.

С 07 С 177/00

//А 61 К 31/185 (23) Приоритет - (З2) 21.06.74 вв двдвтввнкый квмктвт

Ввввтв Икнкстрвв СССР вв двлвм взобрвтвввй а втквмткй (3 1) 742 1602 (ЗЗ) франция (43) Опубликоиано95,10.77,Бюллетень №39 (45) Дата опубликовании онисаииа 15.10.77 (53) УДК 547.37.07 (088.8) Иностранпы

Жан Бюандиа и Мишель Вива (Франклин) {У2) изобретения

Иностранная фирма

«Руссель-Юклаф (Франпия) (Щ Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕШЕННЫХ ПРОИЗВОШЫХ пРОстлновой кислоты

Изобретение относится к способу получения новых замщ31еиных производных роста» новой кислоты которьве обладают биОПОГи» ческой активностью и могут найти применение в мещщине, Ь

В патентной и технической литературе широко описано использоватще известной рэакпни получения олефннпвых соединений из соответствуюших @нетнленавык. цроизводных ка.талитическим гидрированием l$ приводит к щ получению новых, не о исанщдх в литературе соединений общей формулы

20 где g - водород или ааааа С -С, Целью изобретения является синтез новых биологическиактивных соединений., Это достигается тем, что соединение общей формулы 25

Н0 Сидн где g -имеет указанные значения, восстанавливают водородом в среде органического растворителя в присутствии катализатора с образованием соединения формулы (Х).

В качестве катализатора восстановления, предпочтительно используют палладий на. сульфате бария в присутствии каталитических кЫ" личеств хинолина, а в качестве органическо» го растворителя предпочтительно используют этилапетат, Исходные дродукты получают известнымн методами и их можно использовать как в виI де смеси изомеров, так и в виде отдельных изомеров, Пример 1. Метиловый эфир (8RS

12P$, 15 5$) (52, 13E) 15-гидрокси 9-окса 15-винил, 5, 13-простадиеновой кислоты.

Перемешивают 108 мг метилового эфира (8RS, 12R5, 15 SR) (52, 13E) 15-эти577977

3 нил-1 5-гидрохси-9-оксо-5,1 3-простадиенрвой кислоты, 10 см этилового эфира ук3 сусной кислоты, 20 мг 5,25% ого палладия на сернокислом барие и, 0,1 см хинолина, 5

Охлаждают до ОоС, перемешивают в токе водорода 15 мин {Ьоглошается 6,5 см водорода). Катализатор отфильтровывают, ильтрат промывают раствором соляной кислоты, а затем водой, сушат над сернокнслым О . магнием, растзорнтель выпаривают под вакуум. Продукт очищают хроматографически иа двуокиси кремния, элюнруют смесью бен» зол и втиловый эфир уксусной кислоты { 94 1).

Получают 60 мг метилового афера (8, 16

12RS» 155R) (52» 13Е) 15 гидрокси 9

-оксо 15-винил 5 13простадиеновой кисло ты, маслообразный продукт светло-желтого цвета.

Тонкослойная хроматография на двуокиси кремния, элюент бензол этиловый эфир уксусной кислоты в соотношении 9-1 (Йх 0,2), Спектр Я.М.Р. (дейтерохлороформ).

Н гидроксила в 15:146 гц, Н винила в 15; квадруплет. 517, 528, 535, 5 и 546,5 гщ

Н винила в 15: триплет }451;5, 461,5 и 4ТЭ гц. Ми ай фр (8R5, 12ВЭ, 15Rh) (5g, 13Е) 15-этинил-15-гндро —. кси-&-оксо 5,1З»простадиеновой кислоты го товят. как описано в примере 3.

П р н м е р 2. Метиловый эфир (8Р3, 12PS» 15 ) (5g, 13K) 15гидрокси»

-9-оксо-1 5-вннн -5, 1 3-простадиеновой кис лоты.

Перемешивают 108 мг метилового эфира (8R, 12йб, 15RS) (5 Х, 13E) 15-этиниь

«1 5-гидрокси-9-оксо 5,1 3-простадиеновой кислоты, 10 см этилового эфира уксусной кислоты и 20 мг 5»25%-ого палладин на

40 сернокислом барин, 1геремешивают в токе водорода при комнатной температуре 7 мин; поглощают 6,5 см водороде, Катализатор отфильтровывают» фильтрат промывают раст

45 вором соляной кнслоты, а затем водой, сушат сернокислым магнием, растворитель упаривают под вакуум, Продукт очищак т хро» матографнчески на двуокиси кремния, элюируют смесью бензол этиловый эфир уксусной кислоты (9+1), Получают 40 мг метилового эфира (8RS 12RS 1585) (52» 13Е)

1 5-гидроксн-9-оксо-1 5-винил-5, 1 3-простадйеновой кислоты, маслообрааный продукт светло-желтого цвета, Тонкослойп хроматография на двуокиси кремния, элюент бензол этиловый эфир уксусной кислоты в соотношении 9+ 1 (R j 0,2).

Спектр Я.М,P. (дейтерохлороформ}.

Н гидроксила в 15: 145 гц;

Н винила в 15: хвадруплет 521, 531, 538,5 и 549,5 гц;

Н винила в 15; триплет 453, 463,5 и 481 гц.

Яетиловый эфир (895, 12RS, 15RS ) (5 g, 13E) 15-этинил-15«гидрокси-9-оксо-5,1 3-простадиеновой кислоты готовят как описано в примере 3.

Пример 3. а) Этиловый эфир (8ЦВ, 12R6, 15ЯЬ ) (5Z, 13E) 10-карбэтокси-1 5-гндрокси-9-оксо-5, 1 3-простадиеновой кислоты 243 мг этилового эфира (8RS, 12йб» 155 R) (57» 1ЗЕ) 10-карбэтокси-9-охсо-1 5тетрагидропиранилокси-5, 1 3а

-простадиеновой кислоты вводят в смесь 4см

0»2%-ного водного раствора щавелевой кислоты н 4 сьев этанола. Нагревают до 48 С

8 ч, затем упаривают этанол в вакууме. Остаток экстрагируют эфиром, промывают водой, эфирный слой сушат сернокислым магнием, Продукт очищают хроматографически на силикагеле, элюируют смесью циклогексана и этилового эфира уксусной кислоты (1+1).

Получают 93 мг этилового эфира (8RS

12RS» 155R) (57» 18Е) 10-карбэтокси-1 5-гидрокси-9-оксо-5 1 3-простадиеновой кислоты, маслообразный продукт светло-желтого цвета. б) Этиловый эфир (8RS 12КЯ» 155К) (5X» 9 13E) 10 карбатоксн-15-гщцвксн», 9метоксн 5,9,13-простатриеновой кислоты.

550 мг продукта (см. пример 3, часть а) растворяют в 4 сьФ хлористого метилена. Охлаждают до ОоС, прибавляют 15 см хлорометиленового раствора, содержащего

15 г/л дна зометана. Рва кщпо ведут при комнатной температуре 5 ч, Избыток диазометана и хлористого метилена выпаривают под вакуум..Получали" 564 мг этилового о эфира (8RS.» 12йЬ, 15SR) (5Х, 9, 13Е)

10-карбэтойи-1 Б-гидрокса-&-метокси-5,9, 13простатриеновой кислоты, маслообразный продукт свехдожелтого цвета

s) (8R5; 22R5».15 SR) (57. 9, 13Е)

10-карбокси-1 5-гндрокси-9-метокси-простатриеноваи .кислота

2,16 г продукта (см. пример 3 часть б) растворяют в 21 см этанола, добавляют

14,4 см водного раствора .едкого патра и нагревают до 70оС 6 час еще добавляют

4,8 см водного раствора едкого патра и нагревают до 70 С 6 ч. Этанол выпаривают и к остатку добавляют смесь водь и эфира.

Водный слой подкисляют 2 н. раствором соляйой кислоты, насыщают хлористым натрием, экстрагируют эфиром, сушат сернокислым магнием и концентрируют его в вакууме. Получают 1,89 г (Sgg, 12R5; 15&Я) (5Z, 9, 1ЗЕ) 10-карбокси»

577977

1 5-гидрокси 9-метокси простатриеновой кислоты, густой маслообраэный продукт желтого цвета, г) Мвтиловый эфир (8Яф, 12RS, 15SR} . (52, 9, 13Е) 15-гидрокси-9-метокси-5,9, 13-простатриеновой кислоты и мвтиловый эфир (12RS, 15 SR) (5Z, 8, 13Е) 15-гидрокси-9-метокси 5,8,1 3-простатриеновой кислоты.

2,35 r продукта (см. пример 3 часть в) 10 вводят в 185 см ксилола, смесь нагревают с обратным холодильником 8 ч, ксилол выпаривают под вакуум. Маслообразный продукт растворяют в 10 см хлористого метилена, охлаждают до ОоС и прибавляют 15

30 см хлористого метилена, содержащего

15 r/ë диазометана. Упаривацзт в вакууме избыток диаэомвтана и хлористого метилена, Получают маслообраэный продукт желтого цвета1очищают хроматографически на двуоки- Ю си кремнии, элюируют смесью бензол и этиловый эфир уксусной кислоты (8+2). Получают 1,95 г метилового эфира (8RS 1285, 15 Ьй) (57, 9, 13Е) 15-гидрокси-9-метокси-5,9,13-простатриеновой кислоты и ма- тилового эфира (12RS,.15бй) (52., 8, 1 ÇE) 1 5-гидрокси-9-мвтокси-5,8, 1 3-простатриеновой кислоты в соотношении or 3ф5 до 2 —:5. д) Метиловый эфир (8RS, 12B6 ) (5Z, 9, 13Е) 9-метокси-15 оксо-5,9,13-проста- триеновой кислоты и метиловый эфир (12ВЬ) (52, 8, 13E) 9-мвтокси-15-оксо-5,8,13-простатриеновой кислоты.

180 мг продукта (см. пример 3 часть г) З" вводит в 13 см бензола, добавляют 580мг кремнекислого серебра и нагревают с обратHb" M холодильником 3 ч. 30 hfBB, Охлаждают, фильтруют промывают бензолом Фильтрат упаривают в вакууме. Понучают 160 мг ме- тилового эфира (8RS 120 Ь ) (GZ 9, 13Е)

9-метокси-1 5-оксо-5,9 1 3-простатриеновой кислоты и метилового эфира (12R5 ) (5X, 8, 13E) 9-метокси-15-оксо-5 8,13-простатриеновой кислоты в соотношении 4:1.

45 е) Мвтиловый эфир (8RS, 12Я5, 15) (5 Z, 9, 13E) 15-этинил-15-гидрокси-9-мвтокси-5,9, 1 3-простатриеновой кислоты и метиловый эфир (128>, 15) (5g, 8, 13Е)

1 5-этинил-1 5-гидрокси-9-метокси-o,9, 1 350

-простатриеновой кислоты.

500 мг продукта (см. пример 3 часть д) растворяют в 3 см тетрагидрофурана, доз бавляют 3,6 см 0,5 н. твтрагидрофурано55 вого раствора этинипмагнийбромида, перемешивают сдин час при комнатной температуре, затем прибавляют 1,4 см этинилмагний3 бромида, перемешивают при комнатной температуре 1 ч. 30 мин, Смесь выливают в

Ю охлажденный, водный, насыщенный раствор хлористого аммония, экстрагируют эфиром, промывают, выпаривают в вакууме. Получают маслообразный продукт, очищают хроматографически на силикагвле, элюируют смесью бензол-этиловый эфир уксусной кислоты (95+5). Получают 139 мг метилового эфира (8R5 1285, 1 5) (5 е 9> 1 ÇE) 15-этинил-15-гидрокси-9-мвтокси-5,9, 1 3-пр статриеновой кислоты и метилавого эфира (1285, 15} (5Z, 8, 1ЗЕ) 15-этинил-15»

-гидрокси- 8-метокси 5, 9, 1 3-простатриеновой кислоты. ж} Метиловый эфир,(8/6, 12RS 1552) (5 g 1 ЗР) 15-эти кил-1 5-гидроокси-9-оксо-5;13-простадивновой кислоты и метиловый эфир (BR$, 1205, 15R5 } (57, 13E)

1 5-этинил-1 5-гидрокси-9-оксо-5, 1 3-простадиеновой кислоты, 130 мг продукта (см. пример 3 часть е) растворяют в 5 см этанола, добавляют ь см: 0,1 н. водного раствора соляной кисЪ лоты, Выдерживают 45 мин, упаривают под вакуумом. Остаток экстрагируют эфиром, промывают соляной кислотой, сушат над сернокислом магнием. После упаривании эфира по» лучают маслообразный продукт желтого нввта, очищают хроматографически на силнкагеле, элюируют смесью бензол-этиловый эфир уксусной кислоты (8-2). Получают 38 мг метипового эфира (8R5, 12RS, 15R5 ) (5 g., 1 ЗЕ) 1 5-этинил-15-гидрокси-9-оксо-5„13-простадиеновой кислоты и 24 мг ме типового эфира (BR 5, 12R 5, 1 5 SR) (5X

1 3E) 1 5-этинил-1 5-гидрокси-9-оксц 5, 1 З.я

-простадивновой кислоты.

Формула изобретения

1, Способ получения замешенных производных простановой кислоты общей формулы д =С 2 где Р водород или алкил ь, о т л и » ч а ю шийся тем, что, соединение об швй формулы .

И()к где Й имеет указанные значения, восстанавливают водородом в среде органического

577977

Составитель С. Ермишкина

Редактор P. Антонова Техред H. Андрейчук Корректор М.,Иемчик

Заказ 3245152 Тираж 553 Подписное

0НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

11 3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Филиал ППП Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

7 растворителя в присутствии катализатора паааадиа на сульфате бария.

2е Способ по пе 1 ° o т и и ч и ю ш и Й с st тем, что нропесс проводят в присутствии каталитического количества хиноляна, Э. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ющ и и с а тем, что в качестве органического растворителя . используют этилацетат.

Источники информации, принятые во вниманив при экспертизе:

1. Бюлер К., Пирсон О. Органические си тезы, М., Мир, 1973, ч. Т, с, 125-126,