Способ получения лактона 3-(4-андростен-17 -ол-3-он n. -ил) пропионовой кислоты

 

Ф ф-:::;

ИЗОБРЕТЕЙ ИЯ (ii!633486

Своз Советских

Соцралнстнческих

Республик (63) Доиолн1(тел!ь11ы -". к 11!а - епт!

Я3 Ог» !, .- 0Р; . /0 (!)3) fJtjtio!ч-.т; т! (: ) P Ъ:Ъ-О Л А Ъ (4(;г!; 1;;у!(. -.;.;: !!((н! !

1фвудвуетоанньй (п1н1(т т

Ьаатв МИИ1(ВЫ ИЛ

tfO ф !IIIQ t(ggg ГИ Р Y !!!f

В (1т!(с(л((Й! " . ); " % .- - 7 4 68О., (:., 0!7 (08 B. 8

I (72) Asap нзобраыннк (И) Зйййих л4 (.:,..1„, «СС1 ЕН(» 1-»1 (. Г1 .>ТЫ! (н. !(1н(! Го :! 1!!! .j(i !! роиарГилового спllрта, с Об ,;.; э;;н„.:н(((м 1 !(-13-12-тст;:(гндропи",анилокс:.:,} н р:.::.Н(;!и. ! -. iij!1!Осте(1-3!,17/3 -диола с .;(Г !. !О(!;I, Г;., !О!!ро!1!(!и!(с*,;,1!ад Г(1/(а(.О (1" (- 1,. - ". ; .Гр !.!I;.(fjoп!!р;1и(i,è! ñè)-про; н, !,.:,;:.о! г;:. !, -:, .17„" .-дио!ла, окислением

"ч :., ".!!,, I ",1!(!. !!!эо."! "Го в 7Г -(3-Ок\

-(с: -! 3-ол-3-1и и окислеГГ!(; f! (с!!(Ой} кислотой в Келе-!

-.т!!Го способа яг!ляется TBK !jI:,, t ГЬ И . !Он(НОСТЬ ВВЕДЕНИЯ

1, О -:,. I!!jо;;.:!. :!: !ГОЙ ГРУппы. ! :..::i:o:..-;!;..-тония является устранение

;;:.!:,;.K; -;";; 1:1 нов и упрощение процес:.,!!::.. !!с..(ь достигйется тем, 170 4-.

;:,. Гс .-3,, : "-::. :GII нли 1,4-аидростадиен3.!7-д!..!1:(о.(н:-ргают вэаимоде11ствию с про.,;!. ",!:! О;, B BО!(СX I СТВИИ ДЛКО!"О ;,;,(- .o*-.. .: ."-.;- (1тат1(! и третичного спир;: с,!:-.-..:: д, Г!:.::„-:.. Гндрироваиием 17о -(3-ок. (;»!! ((!ОС1(*!1- (и,!!и 1,4-днеи} -17В1 о,:, н !н .!орндом тристрифенилфос,"(::!р(! ., Л!" -! !О ;! Ор(тискодит адновремен-! с;t-,о (. !"", 1-. !сн(! - 1, .1-двойной связи, если

:,н.стоj-- (!ро!!!!.--!и,.!!! ной Группы, и обра1

Изобретение относится к; с-:! c!1 !!(ЯГ

Воваии10 способа иолучсп1!Я,(1а !.To

-андростен-17ф-ол-3-ои-17ц -ил } и нонн!-„:(Г:, вой кислоты, который явлпется 1; .-.«(-", (et: ным продуктом в синтезе л-IK:!!..::,: 3- .::;

-ацетнлтио-:1-аидросгеи-17д ол-3-(,-1:с(ttPOtfHOHOBOtt K!I LjtOTU, t!IH!I(>KOj ii:::! го в качестве антагониста аль (Г;:!е!.-Он(!.

ИЗВЕСТЕ11 CHOCO() IIO."t t I(H !:i ii(. !! ВOi (! !: дукта, состоя!ций B эт(п(илиро((нн,;I »,;-, стен-3-ол-17-она при. вэаи1,!о;((."с..:н! . Г! "ченного при этом 17и -эти;(ил-5-::!ндросг! .

-Зф 17Р -дно fB с g3voKf!Ohio угл .- ро!1,» "! 1 о.!" чении 17а -этинилкярбонаво 11 .!!с,.:от1:,! леднюю гидрируют до l ie -винил <;! n ", кислоты, затем циклизу.oT B ;;:. - ..:н

-андростен-3p,!7ô -диол-17в !(,— ) 1:!!1:(::, 1,!1

HOBOH KHCJIOTl-. H О (!I <,:

ЦЕЛЕВОЙ П РОДУ:.т j I, ДИЙНОСТЬЮ if СЛО "(! C :",. !!!);!BC :;ГНИЯ П цесса, .С :

Рзвестс!! Такгкс: и:;(! !".. :, .(!1!! (1акт:.на 3- (4(-андрост:.,: 1!I3 . -::-О1:-1:О -ил, Н1;, ПИОИОВОй fOi(!OTB! !-О(- -!1!I!1!!:!! В;.,; !I* . (:-;: ствии 5-а идг!Ос Ге« -3-(j !- 7-OI(а с се(1(::! Нв(Рнfi! !-! (; !! ..л.:-. !! .;-С:,- .! °; ";; !.в! ° и!. (51) M. Хл.

С 07 J 19/00 !

П Л 61 К 31/585

633486 зуется 17g -(3-оксипропил)-4-аидростеи-!76-ол-3-он, .Дальнейшее превращение н целеВОЙ продукт Осуществляется известным способом I2j путем окисления хромовой кислотой с одновременной циклизацией в лактон.

В связи с тем, что в отличие от известного в предлагаемом способе в качестве исходного соединения используется Й -3-кетостероид, отпадает необходимость н окислении по Оппенауэру З-оксигруппы.

Предлагаемый способ состоит из трех стадий вместо пяти стадий, осуществляемых в известном способе, что позволяет упростить процесс получения лактона 3-(4-андростен-17ф -ол-3-0Н-179 -ил)пропиононой кислоты.

Первую стадию предложенного способа осуществляют таким образом, что 4-андростен-17Р-ол-3-он или 1,4-андростадиен-t7IJ>-ол-3-0Н и !тропаргнлов(»(Й c((HpT Hpif )Hf3 t!Hют последовательно к раствору a!3(0(oJ(HTH щелочнрго металла трети гиого спирта, В KB ÷ecò !>e 1>а ст(3ор ((тел я м0 гут быть и спользованы циклические п1)остые э(()иры> <апример тетрагидрофуран и дноксап, аpo;t атические углеводороды, например бензол! и ксилол, алифатическне простые эфиры, иапример диэтилоный эфио или гли! 0Jjj,! (H::.стиловый эфйр, или полярные и протонные растнорители, и ап1)име!3 дик!ети»"((ОО рма мид или диметилсульфокснд.

В качестве алкоголята щелочного металла третичного спирта могут быть испол >аоННны такие соединения, которые обыч 10 применгпотся для реакции этииилиров)3ни!1. Зто преимущественно алкоголяты калил, напри мет Тр8Т-бутилат калиЯ и трет-амилат калия.

Реакцию осущестнлгпот предпо(гти р:(ыго при температуре ниже 60С, лучше 20 — -25 C.

Полученный сырой продукт Очищают обычным способом, например путем хроматографии или перекристаллизацин.

Вторая стадия состоит н гидриронаиии

170 -oKcHflpOr(HHHJ(bH031 rp»J»11Hbi до 17(: -(3Kc>iпропильной группы, Гидриронанне проводят преимущественно в автоклаь..-. н присутствии компл êñHOãî металлического катализатора, в качестве котоРОГО HcrfoJ(63Y!ÎT хлОРид TPHcTPH()F 1илфОс финродия, в количестве преимущественно ме-. нее 5 вес. P/p н расчете на восстанавливаемый . стероид, в гомогенной фазе.

Процесс можно осуществлять и без давления, однако, н этом случае коли «естно катализатора следует повысить до экнимолек ул яр ного.

Гидриронание осуществля(от предпочтительно при 5 — 50 атм, при 0 — 150 (, В качестве растворителя применяют углеводороды, например лигроин HJ!;f гекс,i jf, ароматические углеводороды, например бензол или толуол, галогеннрона(шыр углеводороды, например хлористый v.åòèJ(0! или хлоp0(f)0pм, простые э(,)и1 ы, пн!1(>Име!р» диок;.а!1 или тетрагидрофура!1; кстоиы, например ацетон или метил!(зо)бг(1(3(кетои. Могут применяться смеси этих растворителей.

Третья (тгадия п1идло)криного способа cocTOèò в окислении 17((-OHC(! пропил-4-андростеп-17Р -ол-3-опа хромовой кислотой с од fof>pe!<»ef!HO) лак(к>иизацнсй с образона1«иак! целен ого ироду кта. (О Ор((>>(ер 1. K !);<(п3(.!)> 25 г j,,-àffëpîcTHдиси-3,17-диода н 350 мл тстпагидрофурана н присутствии 55 г трет-бутилата калия прибавляют по каплям 25 мл пропаргилоного спирта таким образом, чт(>бы температура

f» р> с >» 1((! и 0 i» и 0 Й с м >. с, f f (. !! t!.= (3 ь ! ! а л а 2 5 !

;(,Р>»!»К! (»Ц>И» > >О Р -! >(!i! (< (,;,, П <Т<(Off (Р> < ПР

1 ра .;>р.,->а-<ек! .;(>j!i! () (л! ;.;.>(О . разбаил(энным

< .<11;.,!, t>:! c (н(>Р:>м е! i!ii!О! f i(»ч ют, фильтрат смеj!! i! «, ", j<3T (100 мл DO !j !! if ;! . > ",(:: ), (<()! И("г(>,"р О МЕ Г i !"Па >И,IH! !» (<1И <--»!(f (0>> : » "О 1! 0пад (Jt, (»4>p! rt>:! !!! :(;. ;Доcvx(3.

i!ti t! 0 г иа c!! ti)(, > рл(> 0!, .)! 1(1!:; ! 1(7<»

-. !, «-(;(I (1иll()Jf1-:! а <:"(>:)(>,! /л -()л.3>-оиа (1<),=С !

;iр„ <<: т (3 К " .! !»<р» !)(<(<>»!» < 1" ((к(>< (!! <0-,<:,;! ("! гп (;..!(ittj;t< : (<:;.:::",.-:.". !!j"!!

)() "(, t! ><диле!»(!(1! !0 ",!!() (0 т» 3 ;. рм ! > р ? .".!! 0! I i »J> ю с "! (с !» i !;=: г „") (-: и а к) т (!". - . и н f 1) 0 н а и (1)1()(ьт!><>!<3) и",! 0,. )<р01:н> tt!;»(t >f

К(.<;,! t! . тн(1,! t: t" !: »»(.-.-. !.: ", <,.(-:;1>(! !it !

П !)та! Осиз0л ".,i i >»(Тт 1, I; ).*-! t..!! " р " j!0>!0м

1 1

j3 . !! ПО )1(! ><>! ПП i!jj! i! „!> <;-.,-< (<О .;; ° t>jr>0>j

17q,. < 3-;:;:..j )<; t -«)>

:"тса(!, (j()!<3T, < ",и<-! fi !)! i! .! !(>! ;!:i! H" < !!fi» f !

f P0J1 JH i"а с т. t л.. !.(7 - <.! .": 1 .. !.> () " »>)2 =- : (>(30)

П))п>)!(>Р >3 =ttc<л(и ич>!;) )((Пи(1еру 3 H,! ) !. ! ())« (.. . 0 ., -.„:; (, . 1)<3 к! ь )! >, (,! !(,и )!!còà> <>;<ет)<л еиа О м, j

1 >(! — «1.<) кс<(Г!000 и.<; > . i, ." < (!.: (t! . ()л -355 j«è:>! .!!>1!it (!t с" (>р!)ем< Ок> г;3 те<>ение 24 ч ! (! <) t, (! t!i .,т - I 1! 1 к! t !P<) t, isn ", >»! ..tt!)>» (i(» >

> т;-(, 1! <)<, !. -> О< О < Ол1(! х! Ок!а От !1><>н(>! п<«)к !j, )(;>i i:Hj () - ;,"1 . !(f 11! .,t! ти„((!(Ом