Способ получения аминов клавулановой кислоты или их солей или сложных эфиров

 

<о639454

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено )3.10.76 (21) 2412359/23-04 (23) Приоритет — (32) 13.10.75 (31) 41887/75 (33) Великобритания (43) Опубликовано 25.12.78. Бюллетень М 47 (45) Дата опубликования описания 23.01.79 (51) М.Кл. - С 07 D 498/04, ",А 61 К 31/42

|осударстеенный комитет (53) УДК 547.787. .31.07 (088.8) ло делам изобретений и открытий (72) Авторы отзобретен ия

Иностранцы

Роджер Джон Понсфорд, Томас Трефор Ховарт и Айрин Стирлинг

{Великобритания) Иностранная фирма

«Бичам Груп Лимитед» (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОВ КЛАВУЛАНОВОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ СЛО)КНЪ|Х ЭФИРОВ и снг — тк1иг хнК,Я, Изобретение относится к синтезу новых производных клавулановой кислоты, конкретно, биологически активных аминов клавулановой кислоты, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения алкиламинов взаимодействием соответствуютци" аминов с непредельными углеводородами .(1).

Целью изобретения является синтез новых биологически активных производных клавулановой кислоты.

Это достигается предлагаемым спосо5оМ получения аминов клавулановой кислоты формулы где R! и Яг — каждый, алкил Ci — С6, оксиалкил С,— С6, алкенил C3 — С4, бензил или норборнил, или пх солей, или сложных эфиров. Способ заключается в том, что амин формулы где R! u Кг имеют вышеуказанные значения, в среде апротонного растворителя, при температуре от — 15 до 50 С подвергаюг взаимодействию с соединением формулы где А — алкил Ci — С6, алкенил Сэ — С4, необязательно замещенная бензильная группа или замешенная фенацильная группа, с последующим выделением целевого продукта в виде сложного эфира, кислоты,или соли.

Целевые продукты формулы 1 вьтделяют известными методами в виде сложных эфиров или в виде кислот или солей путем последующей деэтерификации соответствующего эфира соединения формулы 1 и, если требуется, в одновременном или последующем образовании соли по карбок20 сильной группе.

Деэтерификация может быть осуществлена известными способами, такими какгидрогенизация или мягкий основной гидролиз.

Подходящие, способные и гидрогеноли25 зу эфиры соединения формулы 11 включа-!

От бензиловые и т. п. эфиры. Такие эфиры могут быть расщеплены гидрогенизацией с применением низкого или среднего давления водорода, например, около 1 атмосфсЗ0 ры. при температуре, приблизительно ок639454 или

I0 где А — такое же как в фоРмУле 111, N Q1 Q Qa третичный амин; Q4 — органическая группа.

Предпочтительно когда один или более из Q Q и Q3 — алкил С) — С6, например

25 метил или этил.

1, Предпочтительно когда Q4 — алкил С,—

С1), бензил, дихлорметил.

Целесообразнее использовать предваЗр рительно полученный диеновый эфир формулы 111, чем получать его in situ.

Пример 1. Бензиловый эфир 3-(2-дибензиламиноэтилиден) -7-оксо-1-азабицикло (3,2,0) гептан-2 - карбоновой кислоты

35 (Ч11) .

11 -) согсну с6Б5

Н +) си -и, 9з <сит < ь| 1 СО С -se6H

500 мг триметиламмониевой соли бен".èëêëàâóëàíèëñóëüôàòà VI в 5 мл свежеперегнанного диметилформамида обрабатывают раствором 450 мг дибензиламин) в 2 мл диметилформамиде по каплям в те- 4р чение 15.мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 час и разбавляют смесью 50 мл этилацетат/петролейный эфир (1: 1), т. кип. 60 — 80 С.

Раствор хроматографируют на силикагеле 45 и получают в качестве первого элюированного продукта бензиловый эфир дибензиламинодеоксиклавулановой кислоты (VII) в виде светложелтого масла, выход 84 мг, Повторной хроматографией получают чис- 5р тый продукт формулы VI I в виде бесцветного масла, выход 38 мг. ,,ЯМР (CDClg): 3,00 (1Н, d, J=17 гц, бр — СН);.3,20 (2Н, d, J=8 га, CH N); 3,52 (1H, dd, J=17 га, 6с.— СН); 3,57 (4H, S, 55 ружающей среды, например, около 12 ——

20 С в подходящем инертном растворителе,. например, этаноле.

Если присутствует основание, возможно образование основной соли, обычно основание не присутствует и получается амфотерная соль.

Пригодные, способные к основному гидролизу эфиры включают ацетоксиметиловые, фталидиловые и подобные эфиры, которые претерпевают гидролиз в водной среде при рН от 7 до 8,5. Такие реакции могут происходить быстро, например, в течение 10 — 60 мин. Более подходяще, когда такие реакции происходят в растворителе, который представляет собой воду или воду вместе с органическим растворителем, таким как тетрагидрофуран. Реакция обычно идет достаточно быстро при 5 — 20 С.

Величина РН может поддерживаться на требуемом- уровне осторожным добавлением основания.

Исходные соединения формулы III могут быть получены до реакции с амином формулы II или in situ. Способы получения диенов in situ включают замещение сульфата или карбоксилата в соединениях формул

Взаимодействие амина формулы II соединением формулы IV или V проводят в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил диметилформамид или другом подобном растворителе, при температурах например, от — 10 до 50 С, предпочтительно, от — 5 до 25 С и предпочтительно в пределах от 0 до 20 С.

И(СН,Р1)),); 4,84 (1Н, br, t. J=8 гп, олефиновая СН); 5,13 (1Н, br, S, 3 — СН); 5,25 (2Н, S, CO CH Ph); 5,69 (IH, d, 1=2,5 га, 5 — CH); 7,41 (15Н, S, ароматические протоны) .

П р и м е Р 2. Метиловый эфир 3- (2-дибензиламиноэтилиден) -7-оксо-4-1-азабицикло (3.2,0) гептан-2-карбоновой кислоты.

100 л)л соединения формулы VII в 5 мл тетрагидрофурана гидрируют при температуре и давлении окружающей среды над

50 мг!О /О-ного палладия на угле в течение

1 часа. Раствор фильтруют через кизельгур, растворитель выпаривают, остаток растворяют в 10 мл этилацетата и экстрагируют водой (4Х10 мл). Воду выпаривают и получают смолу, которую растворя)от в 5 мл метанола и обрабатывают избытком диазометана при 0 С. Растворитель

639454 (— ) (-4-) 0 сн2 О оэ Йп жнз О сну — м (Сну Сн= сн212 а ф ii o,Nor сн — « оси сОрСнр Ося>

И

)р 0 Снеек!сн н5 2

Я- N ао,н Щ

NCH2Ph); 4,75 (1Н, bt, J=7 гц, =СН вЂ” СН2);

5,1 (IН, S, 3 — СН); 5,18 (2Н, S, СО2, CHph);

5,63 (1Н, d, 1=2,5 гц, 5 — Н); 7,21, 7,3 (1ОН, S, ароматические Н) .

Пример 8. Бензиловый эфир диаллиламинодеоксиклавулановой кислоты.

0,4 г продукта формулы IХ растворяют в сухом диметилформамиде (7 мл) и охлаждают до 0 С. Добавляют раствор

246 мл (0,002 моля) диаллиламина в сухом диметилформамиде (2 мл), температуру поддерживают 0 С. Раствор перемешивают 2 ч при 0 С и при 15 в течение 15 мин. Добавляют (75 мл) этилацетата и раствор промывают водой (2><35 мл), высушивают и выпаривают. Более полярный продукт отделяют хроматографией

0 46 г сульфата формулы Х растворяютв сухом диметилформампде (7 мл) и охлаждают до 0 С, медленно, по каплям добавляют 0,175 г диаллиламина в сухом диметилформамиде (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 2 ч

Раствор 330 мг соединения формулы

VII в 20 мл этанола гидрируют при температуре и давлении окружающей среды в присутствии 110 мг 10 /о-ного палладия на угле. Реакция завершается через 15 1 ин.

Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, сырой продукт растворяют в 20 мл этилацетата и экстрагируют водой (5X5 мл). Воду удаляют в вакууме и получают продукт формулы XII в виде бледножелтой смолы, выход 41 О/о.

ИК-спектр: 3400, 1800, 1700, 1620 см

Пример 11. Бензиловый эфир N-бензил-N-нор борнпламинодеоксиклавулановой кислоты.

0,5 г продукта формулы VIII в 110 лл ацетонитрила обрабатывают при — 15 С

0,48 г 2-(N-бензил)-норборниламина (1,3 моля). Оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч, отстаивают 1 ч, добавляют 100 мл этилацетата, выпаривают до небольшого объема. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, применяя градиентное элюирование с цпклогексаном и этплацетатом. на колонке с силикагелем и получают

0,18 г желтого масла; ИК-спектр 1804, 1755, 1695, 1640 см

ЯМР (СРС1 ): 2,96 (IH, d, J=17 гц, 6р — Н); 2,97 (4Н, d, J=6 гц, Nl(CHgCH==CH ), 3,13 (2Н, d, J=7 гц, =СН— — CHgN (); 3,41 (1Н, dd, У=2,5 aq., 6а — Н);

4,68 (IН, dt, 5=7 гц, =СН вЂ” СН2); 4,97—

5,13 (5Н, m, 3 — СН и N(CH>CH=CH>)>).

5,13 (2Н, S налагаемый на широкий

COgCHgPh), 5,62 (1Н, d, S, 2,5 Н, 5 — Н);

5,75 (2Н, m, ЩСН вЂ” CH — CH ) ), 7,3 (5Н, Я, СН Р).

Пример 9. а-Метоксибензиловый эфир диаллиламинодеоксиклавулановой кислоты. по методике примера 5. Хроматографией на колонке получают продукт формулы ХI в виде желтого масла.

Пример 10. 9-(N,N-дибензиламино)9-деоксиклавулановая кислота.

Растворители удаляют при уменьшенном давлении и получают требуемый продукг в виде бледножелтого масла.

ИК-спектр: 1802 см — (р-лактам С=О);

ЯМР: 0,9 — 3,7 (неопределенные мультиплетные пики), 4,65 (1Н, t, CH=); 4,97 (2Н, CgHgCHg), 5,1 (1Н, S, 3 — СН).

Пример 12. 9-(N,1«1-дипропиламино)9-деоксиклавулановая кислота.

Бензиловый эфир 9- (N,N-диаллиламино) -9-деоксиклавулановой кислоты растворяют в 10 мл этанола и гидрируют при комнатной температуре и давлении в присутствии 70 мг 10 /о-ного Pd на угле. После фильтрования через кизельгур растворитель выпаривают, остаток растворяют в

4О 25 мл этилацетата и продукт экстрагируют водой (Зх10 л л). Выпаривают в вакууме, получают внутримолекулярную соль в виде желтой смолы, вы«од 85 /о.

ИК-спектр: 3400, 2500, 1790, 1695, 45 1625 см

ЯМР (DgO): 0,83 (6Н, t, J=7 гп, N(CH>CH>CH.-)2); 1,6 (4Н, m, 1Ч(СН СН,)2);

2,9 (5Н, m, бр — H, N(CH CH>CH>) ); 3,25 (1Н, dd, J=18 гп, У=З гц, 6 — Н); 3,75 (2Н, 639454

Сн н1СИ Сн — 0п212

С0 СНрС =Сну 0

I5

Сноеай.. - 00) QHg CH=. 0

;3

9

d, J=8 гц, =СН вЂ” СН ); 4,66 (1Н, t, затемненный пиком HOD, = CHCH2); 4,95 (1Н, S — Н) 5,72 (1Н, d, J=Ç гц, 5 — Н).

Пример 13. 9QDL-N-бензил-N- (2-оксипропил) -амино) — 9 - деоксиклавулановая кислота.

Внутримолекулярную соль получают гид.рогенолизом 90 мг бензилового эфира

9- (DL-М-бензил-N- (2-оксипропил) - амина)-9деоксиклавулановой кислоты (XIII), в присутствии 33 мг 10% ного Pd на угле, в 10 мл этанола при температуре и давлении окружающей среды. Реакция завершается через 30 мин. Катализатор удаляют фильтрованием через кизельгур и фильтрат упаривают. Оставшуюся смолу растворяют в

20 мл этилацетата и экстрагируют водой (4Х 10 мл). Водные экстракты объединяют и упаривают в вакууме, получают продукт в виде бледножелтой смолы, выход

52%.

ИК-спектр: 3400, 1790, 1695, 1620 см

Область десорбции масспектра показывает ппк при m/е 347, соответствующий (М+1) и пик при m/е 165, (PhCHgNHCHgCHOHCH-.), Пример 14. Аллиловый эфир 9-(N,Nдиаллилампно) -деоксиклавулановой кислоты.

А) Аллпловый эфир трихлорацетилклавулановой кислоты.

1,2 г Аллилового эфира клавулановой кислоты (5 ммоля) в 20 мл дихлорметана при 0 С обрабатывают 0,41 мл пиридина (5 ммоля), а затем трихлоруксусной кислотой (5 мл1олей), прибавляемой по каплям.

К этому раствору прибавляют 5 ммолей дициклогексилкарбодиимида в 20 мл дихлорметана, смесь перемешивают при 0 С в течение часа, а затем 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат промывают водой (3X75 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают соединение формулы XIV в форме желтого масла, выход 1,73 г (90%); величина R/ (силикагель, этилацетат: циклогексан 1: 1) =

= 0,57.

ИК-спектр: 1810, 1765, 1720, 1700, 840, 790, 765, 685 см

ЯМР (СРС1з): 3,04 (IН, дуплет, J 16 гц, ОСН СН=СН ); 3,50 (Н, сдвоенный дуплет, J 16 ги, и 3 гц ба — СН); 4,58 (2Н, дуплет, J 6 гц, ОСН СН=СН ), 5,15 — 5,35 (2Н, мультиплет, ОСН2СН=СН2), 5,70 (IН дуплет, J 3 гц, 5 — а — СН); 5,60 — 6,04 (IН, мультиплет, — СН2СН=СН2).

Б) Аллиловый эфир 9-(М,N-диаллиламино) -деоксиклавулановой кислоты.

К 5,4 ммоля соединения форму.лы XIV в 20 мл безводного диметилформамида при температуре 0 C добавляют по каплям 1,6 эквивалентов диаллиламина в 10 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при 0 С, выливают в холодный (О С) этилацетат и органичес. кий слой промывают водой (3X75 мл).

После осушки, раствор B этплацетате вносят в колонку с силикагелем, элюируют этилацетатом (75 мл) до тех пор, пока элюат не перестанет быть окрашенным.

Раствор в этилацетате экстрагируют ра3бавленной уксусной кислотой (3Х50 мл), водные экстракты объединяют и обрабатывают бикарбонатом натрия в присутствии свежего этилацетата (75 мл) при энергичном перемешивании, до рН 8. Этилацетатный раствор сушат и выпаривают в вакууме, получают соединение формулы XV в виде желтого масла с выходом 50%. Ве личина Я, (силикагель, этплацетат: циклогексан 1: 1) =0,30.

ИК-спектр (таблетки с бромистым калием): 1804, 1746, 1715, 1640 см

ЯМР (СЭС!з): 2,97 (I Н, дуплет, J 16 гц, бр — СН); 3,21 (4Н, дуплет, J 6 гц и

N(CHgCHCHg)g); 3,35 (2H, дуплет, J 7 гц, 9 — СН ); 3,46 (1Н, сдвоенный дуплет, 3 16 гц и 3 гц, ба — СН); 4,61 (2Н, дуплет, 3 7 гц, ОСН СНСН2); 4,77 (1Н, триплет, J 7 гц, 8 — СН); 5,0 — 5,4 (7Н, мультиплег, jl, — C I, N (С Н2С Н С Н2) О С Н2С Н С Н2); 5,64 (1Н, дуплет, J 3 гц, 5а — СН); 5,60 — 6,08 (ЗН, мультиплет, ЗхСН2СНСН2).

Пример 15, Метиловый эфир 9- (N Nдиаллиламино) -деоксиклавулановой кислоты.

А) Метиловый эфир трихлорацетилклавулановой кислоты.

5 г Метилового эфира клавулановой кислоты (23,5 ммоля) в 50 мл дихлорметана при температуре 0 С обрабатывают 9 мл пиридина (23,5 ммоля), с последующим прибавлением по каплям трпхлоруксусной кислоты (23,5 ммоля) в дпхлорметане (30 мл). К этому раствору прибавляют

23,5 ммоля дициклогексилкарбодиимида в

30 ял дихлорметана и смесь перемешивают в течение часа при 0 С, затем 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат промывают водой (3X75), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают продукт в виде окрашенного масла. Продукт хроматографируют на сплпкагеле, 639454

5

20 о!! н . с0гСнгС

65 элюируют этилацетатом. Выход 900/О в виде бесцветного масла, величина К» (силикагель, этилацетат: циклогексан 1: 1) =0,60.

ИК-спектр: 1808, 1760, 1695, 1320, 1236, 1010, 965, 888, 830, 685 сл- .

ЯМР (СВС1з): 3,07 (1H, дуплет, J 17 г»4, 6P — СН); 3,50 (1Н, сдвоенный дуплет, J 17 ги„и 3 г»4, ба — СН); 3,75 (ÇH, синглет, ОСН,); 4,90 (ЗН, синглет, 8СН и 9СНг);

5,07 (1Н, синглет, 3 — СН); 5,72 (СН, дуплет, 1 3 ги,, 5а — СН).

Б) Метиловый эфир 9- (N,N-диаллиламино)-деоксиклавулановой кислоты.

5 г Метилового эфира трихлорацетилклавулановой кислоты (14 млолей) в 50 мл безводного диметилформамнда обрабатывают, при 0 С 1,9 эквивалентов диаллиамина в 20 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают

40 мин при 0 С выливают в холодный (О С) этилацетат и органический слой промывают водой (Зр 75 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают продукт в форме окрашенного масла. Продукт хроматографируют на силикагеле, элюируют этилацетатом, величина R» (силикагель, этилацетат: циклогексан 1: 1) = 0,30; выход бесцветного масла 5 /О.

ИК-спектр: 1805, 1750, 1695, 1308, 1200, 1010, 920 сл - .

ЯМР (СРС1,): 2,98 (1Н, дуплет, J 18г»4, 6p — СН); 3 07 (4Н, дуплет, J 7 г»4, N (ÑÍ2ÑÍ = СНг)2; 3,11 (2Н, дуплет, J 7,5 г»4, 9 — СН2); 3,52 (1Н, сдвоенный дуплет, J 18 г»4, и 3 г»4, ба — СН); 3,78 (ЗН, синглет, ОСНОВ); 4,78 (1Н, дуплет-триплет, J 7,5 гц, и 1 г»1 8СН); 5,0 — 5,30 (5Н, мультиплет, ЗСН и М(СНг — СН=СНг)г); 5,69 (1H, дуплет, J 3 га, 5 — СН); 5,60 — 6,24 (2Н, мультиплет, N(CH CH=CH j,).

Пример 16. 4-Бромфенациловый эфир

9-трихлорацетилклавулановой кислоты.

А) 4-Бромфенацилклавуланат

az ОВ

<0

О м СОЙСнгС / ВГ

3 г Натриевой соли клавулановой кислоты (13,5 ммоля) в безводном диметилформамиде (70 лл) при комнатной температуре обрабатывают бромидом бромфенацила (10 ммолей) и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь выливают в 150 мл этилацетата и промывают водой (Зх50 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме для получения бесцветной пены. Сырой п родукт хроматографируют на силикагеле, элюируют этилацетатом, получают 3,08 г бесцветной пены (81 /О), величина Rf (си25

50 ликагель, этилацетат: циклогексан 1: 1) =

=0,25.

ИК-спектр: 3450, 1795, 1755, 1700, 1580, 1310, 1230, 1180, 1080, 1015, 975, 760 см

ЯМР (CDClg): 2,05 (1Н, широкий синглет, СНгОН); 3,07 (1Н, дуплет J 17 г»4, 9CHг); 3,51 (1Н, дуплет, J 17 г»4, и 3 г»4 ба — СН); 4,27 (2Н, дуплет, J 7 г»4, 9СН2);

5,07 (1Н, дуплет-триплет, 3 7 г»1,(1 гц, 8СН); 5,22 (1Н, синглет, ÇCH); 5,38 (2Н, синглет, СН2СО); 5,73 (1Н, дуплет, J 3 г»1, 5а — СН); 7,70 (4Н, АВ» (квадруплет), J 9 г»4, ароматические протоны).

Б) 4-Бромфенациловый эфир 9-трихлорацетилклавулановой кислоты. О !

СпгОСОС1

1,5 г 4-Бромфенацилклавуланата (3,8 ммоля) в 50 ял дихлорметана при температуре 0 С обрабатывают пиридином (1 эквивалент), с последующим прибавлением по каплям 3,8 лмоля трихлоруксусной кислоты в дихлорметане (20 мл).

К этому раствору прибавляют 3,8 ммоля дициклогексилкарбодиимида в дихлорметане (30 мл) и смесь перемешивают при 0 С в течение часа, а затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат промывают водой (три порции по 75 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают продукт в виде масла, выход 90 /О. Величина Pf (силикагель, этилацетат: циклогексан 1: 1) =0,50.

ИК-спектр: 1805, 1760, 1705, 1590, 1230, 1075, 1050, 1015, 975, 835, 765 см — .

ЯМР (CDClq): 3,06 (1Н, дуплет, 17 гц, 6P — СН); 3,50 (1Н, сдвоенный дуплет, 17 г»4 и 3 гц, 6СН); 4,95 (ÇH, синглет, 8СН и

9СН); 5,26 (1Н, синглет, 3 — СН); 5,32 (2Н, синглет); 5,71 (1Н, дуплет, 3 гц, 5а — СН);

7,60 (4Н, мультиплет, ароматические протоны).

В) 4-Бромфенациловый эфир-9-(диаллиламино) -деоксиклавулановой кислоты.

Снгн«нг«= Снг 1г о

О н!!

К 3,6 ммолям 4-Бромфенацилового эфира 9-трихлорацетилклавулановой кислоты в безводном диметилформамиде (25 лм) при температуре — 10 С прибавляют по каплям

1,9 эквивалента диаллиламина в диметилформамиде. Реакционную смесь перемеши639454

10

О нс н бог Иа. вают в течение часа при — 10 — 0 С, выливают в холодный (О С) этилацетат и органический слой промывают водой (3x75).

Органический слой сушат и выпаривают в вакууме для получения продукта в форме окрашенного масла. Масло растворяют в

50 мл этилацетата и пропускают через колонку с силикагелем с элюированием этилацета том до получения неокрашенного элюата. Раствор в этилацетате экстрагируют разбавленной у ксусной кислотой (3><50 мл), водные экстракты объединяют и обрабатывают бикарбонатом натрия в

2,9 г Тетрагидрата натриевой соли клавулановой кислоты в 25 мл диметилформамида обрабатывают 25 мл иодметана при комнатной температуре в течение часа. Добавляют 10 мл ацетонитрила и упаривают при пониженном давлении (для удаления избытка метилиодида). Оставшийся раствор в диметилформамиде охлаждают на льду, добавляют 1,5 г фталевого ангидрида и 5 мл триэтиламина. Через час IIptz температуре ниже 5 С добавляют ацетонитрил (порциями 2х25 мл), и каждый раз выпаривают под уменьшенным давлением. Добавляют 4 г 2-N-бензилнорборниламина и реакционную смесь перемешивают прп 5 С в течение ночи. Большую часть диметилформамида выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл смеси этилацетат/циклогексан (1: 1), обрабатывают 15 г силикагеля, отфильтровывают, упаривают до малого объема, и остаток подвергают градиентной хроматографии на силикагеле, применяя в качестве элюентов этилацетат и циклогексан. Наименее полярное Р-лактамсодержащее вещество выделяют путем испарения растворителей из фракций, содержащих его, получают метиловый эфир 2-(N-бензил)-норборниламинодеоксиклавулановой кислоты в виде желтого масла, выход 50 мг.

ИК-спектр: 1800 (P-лактам), 1750 (эфирная С=О) 1695 см (С=С).

Пример 18. Бензиловый эфир N-бензил-N-этиламинодеоксиклавулановой кислоты.

0,44 г соединения формулы VIII в ацетонитриле (8 мл) охлаждают до — 10 С и обрабатывают 0,27 г N-бензилэтиламина.

Реакционную смесь выдерживают при — 5—

0 С в течение 1,5 ч. Добавляют 70 мл этилацетата и смесь упаривают до небольшого объема. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, применяя градиентное элюирование, причем

55 присутствии свежего этилацетата (75 мл) при энергичном перемешиванин до рН 8.

Фазу этилацетатный раствор сушат и упаривают в вакууме, получают продукт в виде пены (ЗОф> ) . Величина К, (силикагель, этила цетат; циклогекса н 1: 1) = 0,13.

ИК-спектр: 1805, 1760, 1705, 1635, 1590 см- . Спектр ядерного магнитного резонанса соответствует полученному целевому продукту.

Пример 17. Метиловый эфир 2-(Хбензил) - норборнила минодеоксиклавулановой кислоты.

9 eHZ-к; сн2 6И5 ,0 н

Со,еи, исходное соотношение циклогексан/этилацетат 7: 1 быстро возрастает до 2: 1.

Фракции конечного соединения собирают прямо после фракций исходного вещества.

Растворитель упаривают, получают

45 мг продукта в виде бледножелтого масла.

ИК-спектр; 1803 (P-лактам) 1750 (эфир)

1700 (С = С) см

Пример 19. Общая методика получения эфира сульфокислоты.

57,8 мг бензилового эфира клавулановой кислоты в сухом диметилформампде (0,8 мг) обрабатывают комплексом триметиламинтрехокись серы (55,G мг) и оставляют при комнатной температуре на 18 ч.

Растворитель удаляют в вакууме и остаток экстрагируют хлороформом.

Раствор в хлороформе выпаривают и остаток экстрагируют несколько раз диэтиловым эфиром для удаления бензилового эфира клавулановой кислоты. Показано, что нерастворимое в эфире масло представляет собой соль триметпламина бензилового эфира клавулановой О-сульфокислоты, выход 60Я>. В ЯМР— CH OSOq— протон появляется в дублете при 4,71 6 по сравнению с 4,24 у для исходного вещества.

П р н м е р 20. Общая методика получения диеновых эфиров.

0,2 г Бензилового эфира клавулановой кислоты добавляют и сухому диметилсульфоксиду (G мл) и сухому бензолу (3 мл) содержащему 0,43 г дициклогексилкарбодиимида. Добавляют безводную ортофосфорную кислоту (0,069 г) в диметилсульфоксиде (2 мл) и смесь перемешивают пр комнатной температуре в течение 4 ч. Тонкослойная хроматография показывает быстро движущееся пятно, которое дает голубую флуоресценцию при 366 нм. Дициклогексилмочевину отфильтровывают, к фильт639454

16 н сир

Д i m

Формула изобретения

HNRiRz, Составитель В. Назина

Техред С, Антипенко

Корректор И. Симкииа

Редактор P. Антонова,Заказ 1090/1516 Изд. M 341 Тираж 517 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушскаи наб., д. 4/5

Тип, Харьк. фнл. пред. «Патент» рату добавляют бензол, органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают, фракционирование на силикагеле дает продукт реакции в виде бесцветного масла, выход 71 /о. Диен хранят в виде 5 раствора в ацетоне с добавлением гидрохинона (0,02% ) в качестве ста билизатора.

ИК-спектр: 1810, 1700, 1628, 1665 см- .

1. Способ получения аминов клавулановой кислоты общей формулы

20 где R) и Кз — каждый, алкил С вЂ” Сз, оксиалкил С вЂ” Св, алкенил С вЂ” С4, бензил или норборнил, или их солей, или сложных эфиров, отл и ч а ющи йся тем, что амин формулы

25 где R> и R2 имеют вышеуказанные значения, в среде апротонного растворителя, при температуре от — 15 до 50 С подвергают взаимодействию с соединением формулы где А — алкил С вЂ” Св, алкенил Сз — С4 необязательно замещенная бензильная группа или замещенная фенацильная группа, с последующим выделением целевого продукта в виде сложного эфира, кислоты или соли.

Источник информации, принятый во внимание при экспертизе:

1. Вайгаид-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., «Химия», 1968 г., с. 372.