Способ получения эпоксиандростанов

 

Союз Соаетскмз

Сои(малмстмческих

РФОтубйик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 22.07.77 (21)

2 38 1 098/2 3-04/

/2504513 (23) Приоритет 1507.76 (32) 15.07.75 (51) М. Кл, С 07 > 1/00

//А 61 К 31/565 т осударстаеиний иеиитет

СССР ае делам изабретеиий и открытий (31) Р 1-57 2 (33) BHP (53) УДК 547.689.. .6.07 (088.8 ) Опубликовано05.03.79.Бюллетень № 9 Дата опубликования описання09.03.79 Иностранцы

Золтан Туба и Мариа Маршай (ВНР) (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятие

Рихтер Гедеон Ведьесети (1ьир РТ (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭПОКСИАНДРОСТАНОВ ви

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе эпоксиандростанов общей формулы где Х - галоид; 2,(- гидроксил; 2 хлор, ипи Z и Z вместе -oL-эпоксигруппа, обладающих биологической активностью, Известен способ получения епоксидов при взаимодействии олефина с органической надкислотой (1 j.

Основанный на известной реакции, предлагаемы и способ получения эпоксиандростанов заключается в том, что соединение формулы подвергают взаимодействию с гидразином при нагревании, полученный гидразон тк формулы

651706 4

Реакцию гидразона формулы Ill проводят в инертном растворителе, например пиридине, Реакционную смесь перемешивают до прекрашения выделения азота, % затем выливают в водный раствор пересчитанного на органическое основание количества неокисляюшей кислоты, Водную фазу, которая кроме промежуточного продукта формулы IV содержит бис-стероидtO ное соединение аэинового типа, экстра« гируют несмешиваюшимся с водой органическим растворителем (галоидуглеводород или эфир) и органическую фазу упаривают досуха. Остаток растирают с неполярным растворителем, предпочтительно гексаном, фильтруют и фильтрат упаривают досуха. Остающееся сырое соединение

В I формулы М для очистки растирают со смесью эта нона и а цетона.

Соединение формулы IV обрабатывают алкансульфохдоридом в третичном амине, например пиридине, ипи в смеси третичного амина, например триэтиламина, и галоидуглеводорода, например хлороформа. Реакцию проводят при (-10 ) - (+5 ) С, предпочтительно при 20-30 С.

Эпоксидирование соединений формулы и VI проводят в инертном растворителе, например - хлороформе или бензо36 ле, при (-5) - 30 С, лучше при 100 .20 С.

Чаше всего используют надбензойную и м-хлорнадбензойную кислоту.

Пример 1. 50 г (0,164 моль)

5 с/,6 Р-аиокси-17-оксоандрост-2-ена растворяют в смеси 550 мл этанола и

93 мл триэтиламина, добавляют 163 мл (3,28 моль) 98%-ного гидразин-гидрата, кипятят, 2 ч, отгоняют этанол, остаток растирают с 300 мл охлажденного до

0 С эфира, отфильтровывают осадок и промывают эфиром, а затем водой до удаления следов триэтипамина. Продукт сушат в вакууме над пятиокисью фосфора и перекристаллизовывают из метанола, получая 50 г (95%) 5d,бф--диоксиандрост-2ен-17-гидразона, т.пл. 230232 С; (с() = + 44,1 (с = 1, хлороформ). где Х имеет вышеуказанное значение, обрабатывают алкансульфохлоридом в присутствии органического основания и полученную смесь соединений общей формулы Ч и Vl )

0 где Х - как указано выше, непосредственно mm после превращения соединения

3$ формулы Ч путем обработки основанием в соединение формулы /! нпи после преврашения соединения формулы VI путем обработки соляной кислотой в соединение формулы Ч подвергают взаимодей40 ствню с органической надкислотой с последуюшим выделением целевого продукта известными приемами.

Взаимодействие соединении формулы Ц с гидразином предпочтительно осу4S шествляют при температуре кипения реакционной смеси, а взаимодействие гидраэоча формулы ill с И -галоидсукцинимидом — при (-15) - (+5) С.

Соединение формулы V обычно пре56 врашают в соединение формулы Vl путем обработки соляной кислотой в эфире, а соединение формулы Ч1 в соединение формулы Ч путем обработки спиртовым раствором шелочи.

SS

Гидразон формулы III получают в низшем апифатическом спирте в присутствии третичного основания, например триэтиламина.

/ подвергают взаимодействию с М -галоо идсукцинимидом при (-30) - (+20) С, полученное соединение обшей формулы

Вычислено, %: С 72,0; Н 9,43;

М 8,80.

С/ Н д / 0

Найдено, %: С 71,8; Н 9,18; И 9,00.

Исходный 5 ф,бр -диокси-17-оксоандрост-2-ен получают следуюшим образом.

250 г (0,87 моль) 3 -окси-17-оксоандрост-5-ена растворяют в 2500 мл

651706 хлороформа, добавляют 198 г (1,01 моль)

88%-ной м-хлорнадбенэойной кислоты, перемешивают 1 ч при 30 С, добавляют раствор 75 г едкого натра в 5 л воды и перемешивают некоторое время. Хлороформную фазу промывают до рН 7 раствором едкого натра, а затем водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют хлороформ. Получают смесь 3 Ъ-окси-5 сК,6 Р «эпокси-17-оксоандростана и ®

3 P о кси-5 fb,б Р -эпокси-17-оксоандростана, которую растирают с 10-кратным количеством эфира, фильтруют и выделяют 234 г (90%) смеси иэомеров, т.пл.

197-200 С.

f5

Вычислено, %: С 75,0; Н 9,22.

С1 Н,0

НаВ ено, %: С 74,70> Н 8,88. /

275 r (0,908 моль) смеси изомеров растворяют в 2150 мл диоксана, при

20-30 С в течение 20 мин добавляют

725 мл 10%-ной перхлорной кислоты, перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре, выливают в 7 л ледяного 20%ного раствора едкого натра, фильтруют, 25 промывают осадок 500 мл воды, фильтрат насыщают хлористым натрием и выдерживают 12 ч при 0-5 С. Осадок отфильтровывают, присоединяют к основно30 му количеству, сушат, растирают с 10кратным количеством эфира и получают

263 r (95%) 3 $,5 с,6 -триокси-17оандроана, т.m. 304 306ОС.

Вычислено, %: С 70,80; Н 9,35.

С Н3о04

Найдено, %: С 70,71; H 9,08.

100 г (0,31 моль) синтезированного триоксипроиэводного растворяют в

1000 мл безводного пиридина, добавпяют

89r (0,466 моль) и -толуолсупьфохлорида, выдерживают 48 ч при 0-5 С, выливают в 10 л ледяной воды, отфильтровывают, осадок, промывают его 3-4%-ной соляной кислотой, а затем водой н сушат в ваку- 45 уме при 40 С над пятиокисью фосфора.

Продукт можно очистить перемешиванием с 10-кратным количеством эфира.

Получают 138 г (93%) 3 р и-толуолсульфонилокси-5 а,6 р -диокси-17-ок-. 5О соандростана, т.пл. 154-156 С; (с 3

О (с = 1, хлороформ). о

Вычислено, %; С 65,40; Н 7,55;

5 6,70.

Су6Н О б. 55

Найдено, %: С 65,41; Н 7,49;

5 6,50.

70 r ((00,147 моль) 3 Р и-толуолсульфонилокси 5 aL,6 -аиокси-17-оксоандростана растворяют в 350 мл коллидина и нагревают 1,5 ч при перемешивании в атмосфере азота на масляной бане при о

160 С, отгоняют коллидин, остаток растирают с 400 мл воды, отфильтровывают и промывают 10%-ной соляной кислотой и водой. Продукт сушат в вакууме при 40 С над пятиокисью фосфора, при необходимости очишают перемешиванием с 5-кратным количеством эфира и получаю-. 45 r (90%) 5d.,б 3-диокси-17-оксоандрост-2-ена, т.пл. 183-186 С; (<ф. = +81 (с = 1, хлороформ).

Вычислено, %: С 75,00; Н 9,22.

С 9 Нуц0

Найдено, %: С 75,10; Н 9,07.

290 r (0,91 моль) 5сС,бр-диоксиандрост-2-ен-17-гидраэона обрабатывают 186 г (1,23 моль) М-бромсукцинимида, перемешивают с 40-кратным количеством эфира, фильтруют фильтрат упаривают и маслянистый остаток перемешивают с 250 мл гексана, кристаллический продукт отфильтровывают, и сушат и получают 130 r (38%) 5+,6Р-диокси-17-бромандроста-2, 16-диена, т.пл.

170-175 С; Гс 3 - +25,1 (с = 1, хлороформ ).

Вычислено, %; С 62,20; H 7,35;

Вг 21,8.

С НгтВгОа

Найдено, %: С 62,0; Н 7,12;

Bl 2 1,6.

95 г (0,258 моль) 5aL,6 Ьциокси-1 7-бромандрос га-2, 16-диена растворяют в 950 мл безводного пиридина при перемешивании и комнатной температуре добавляют 21 мл (0,276 моль) хлорида метансульфокислоты, выдерживают

16 ч, при интенсивном размешивании выливают в 9 л ледяной воды н экстрагируют осадок 1500 мл дихлорметана. Экстракт отмывают от пиридина 10%-ным водным раствором соляной кислоты, затем водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток, состояший из смеси

5 с(окси-6 f3 õëîр-17-бромандроста-2,16-диена и 5Д.,6 f3-эпокси-17-бромандроста-2,16-диена, растворяют в эфире, подкисляют эфирным раствором соляной кислоты до рН 2-3 и полученный

5 -окси-6 Я-хлор-1 7-бромандрость-2, 16дион перемешивают с 10-кратным количеством эфира при комнатной температуре. Выход 79 г (79%), г,пл. 125126ОС; P+) +3,8 (с -" 1, хлороформ).

651706

Вычислено, %: С 65,40; H 7,16;

Вг 22,80.

С 9,Ъ

Найдено, %; С 65,20; Н 6,98;

Br 22,57.

19 r (0,056 моль) 5с(.,6аС эпокси-17-бромандроста-2,16-диена растворяют в 125 мл хлороформа, добавляют

460 мл (0,168 моль) 5%-ного раство16 ра надбензойной кислоты, выдерживают

16 ч при комнатной температуре, охлаждают Ао 0-5 С, промывают 10%-ным водным раствором едкого натра, а затем водой до нейтральной реакции. Хло35 роформную фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат упаривают досуха. Остаток растирают с 10-кратным количеством эфира, отфильтровывают, перекристаллнзовывают из ацетонитрипа и получают 20 г (94%) 2К,З ;

5с(„бой 16d,, 17с4-триэпокси-17-бромандро» стена, т.пл. 206-209 С;(сС3 = 33,3 (с = 1, хлороформ) .

Вычислено, %: С 59,60; Н 6,60;

В г 20,94.

С19НЯбВг0

Найдено, %: С 59,68; Н 6,91;

Bv 20,7.

Формула изобретения

1. Способ получении эпоксиандростанов общей формулы. Пример 2. 95 г(0,258 моль)

5 с,6 Pr -дно кси-1 7-бромандроста-2, 16-диена растворяют в 950 мл безводного пиридина, при перемешивании и комнатной температуре добавляют 21 мл (0,276 моль) хлорида метансульфокислоты, выдерживают 16 ч, при интенсивном перемешивании выливают в 9 л ледяной воды и экстрагируют осадок дихпорметаном. Экстракт отмывают 10% ным водным раствором соляной кислоты от пиридина, промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха, Остаток, состоящий из смеси 5с .-окси-6Р -хлор-17-бромандроста-2,16 диена и 5аС.,6 -эпокси-17-бромандроста-2, 16-диена, растворяют в 1500 мл этанола и добав- ляют 19 r едкого натра в воде 12%-кого водного раствора. Смесь кипятят 10 мин, охлаждают до комнатной темпера- щ туры и подкисляют уксусной кислотой до рН 7. Растворитель отгоняют, остаток растирают с водой, отфильтровывают, промывают водой и в вакууме сушат над пя тиокисью фосфора. После перекристалли- 5 зации из ацетонитрипа получают 5сК,6ck

-эпокси-17-бромандроста-2, 16-диен, выход 89%, т.пл. 146-147 С; АЗ

18,5 (c = 1, хлороформ).

1 Mf, ОН (подвергают взаимодействию с гидразином

Вычислено, %; С 59,10; Н 6,73;

Вг 20 62;СЕ 9,17.

С„Н, В с о.

Найдейо, %: C 58,9; Н 6,51; Вг 20,37; CK 8>07.

42 r (0,109 моль) 5с -окси-6 Р-.хлор-1 7-бромандроста-2, 16-диена растворяют и 360 мл хлороформа, добавляют 5%-ный раствор надбензойной кислоты (0,332 моль) в хлороформе, выдерживают 16 ч при комнатной температуре, при 0-5еС промыва от до рН 7 10%" " " ным водйым раствором едкого натj36 и водой, хлороформную фазу сушат над

c,óëüôàòîM натрия, фильтруют и фипьтрат упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила л получают

43 г (94% ) 2 о,3 с, 160, 1 7Д.-йиэпокси-5 К-окси-6 Р -хлор-17-бромандростана, т.пл, 150-152 C;foL3 - +19,5 (с = 1, хлороформ).

Вычислено, %: С 54,60; Н 6,22;

Br 19,10; CP. 8,50.

С19H26Â оъ

Найдейо, %: С 54,41; Н 6,00;

Bt 18,79; СР 8,30. где Х - галоид; « „- гпдроксил и Жgхлор, или 2 и 7- вместе -O=erroKcrrгруппа, отличающийся тем, что соединение формулы

6, i 1 706

6Н

С1

ОИ

Составитель Т. Левашова

Редактор Т. Шарганова ехред ll. йабурка Корректор Е.. Г1апн

Заказ 838/57 Тираж 512 l!одписное

ШПЫ!Г!И Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Ф шиал ШП! !!атент", r, Ужгород, ул. Проектная

I при нагрс ванин, полученный гидразон формулы

ОН подвергают взаимодействию с Ц -гало о идсукцинимидом при (-30) - (+20) С, полученное соединение обшей формулы где Х имеет вьпиеуказанное значение, обрабатывают алкансульфохлоридом в присутствии органического основания и полученную смесь соединений обшей формулы

Х где X — как указано выше, непосредственно или после превращения соединения формулы V путем обработки основанием в соединение формулы VI или превращения соединения формулы VI путем обработки соляной кислотой в соединение формулц V подвергают взаимодействию с органической надкислотой с последующим выделением целевого продукта.

2, Способ по п. 1, о т л и ч а ю— ш и и с я тем, что взаимодействие соединения формулы Н с гидразином осуупествляют при температуре кинення реакционной смеси.

3.Способпоп. 1, отличаюш и и с я тем, что взаимодействие гидразона формулы III с М -галоидсукцинимидом проводят при (-15) - (+5) С.

4.Способпоп. 1, отличаю30 ш и и с я тем, что соединение формулы

М превращают в соединение формулы Ч! путем обработки соляной кислотой в эфире, а соединение формулы VI в соедин ние формулы V путем обработки спирто35 вь:м раствором щелочи.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг, Методь екс4О перимента в органической химии, М., Химия", 1968, с. 262.