Способ получения 2,5-дигидро-1,2-тиазино (5,6-в) индол-3- карбоксамид-1,1-диоксидов или их солей
и > 654 1 73
Союз Советских
Социалистических
Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено30.01. 78 (21) 2571747/23-04 (23) Приоритет (32) 03.02.77 (31) Р, 2704485.5 (33)
Опубликовано 25.03,79.Бюллетень № 1 1
Дата опубликования описания 28.03.79 (51) М. Ул
<. 07D 513/04//
//А 61 К 31/54
Государственный комитет
СССР по делам нзобретенки н открыткй (53) УДК 547.869..07 (08 8. 8) (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Гюнтер Труммпитц, Вопьфхард Энгепь, Эрнст Зеегер, Вальтер Хаарманн и Гюнтер Энгельхардт (ФРГ) NH0CTpBHHGP фирма
lip. Карп Томэ ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,5-ДИГИДРО-1,2-ТИАЗИНО (5,6- Ь) ИНДОЛ-З-КАРБОКСАМИЦ-1, 1-OHOKCNllOB ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
СО-МИ-Ег, 44 он йг
Изобретение относится к синтезу новых соединений — 2,5-дигидро-1,2-тиазино
)5;6-Яиндоп-3-карбоксамид-1,1-диоксидов ипи их сопей, которые могут найти применение в медицине. 5
Известен способ получения амидов взаимодействием соответствующих сложных эфиров с аминами в среде растворителей (1$
Llemü изобретения — синтез новых биопогически активных соединений. l0
Это достигается согласно описьгваемому способу получения 2,5-дигидро-1,2 -тиазино(5,6 -Ь)индоп-3-карбоксамид-1, 1-диоксидов обшей формуны 7
15 где h — атом водорода или метиповая ипи этиловая группа, 1 — метиповая и и этиповая группа, Y - атом водорода, фтбра, хлоре ипи
/ брома, метокси-, метиповая, этиповая или трифторметицовая группы .
Ат - тиазолиловая группа, незамешенная ипи замешенная одной ипи двумя метиповыми ипи этиповыми группами, 5,6-дигидро-4Н-цикпопентатиазоп-2-ип, 4,5, 6,7-тетрагидро-2-бензотиазопип- ипи 2-бензотиазопиповая группа, 3-изотиазопиповая группа, незамещенная ипи замешенная метиповой группой, 2-пиридиповая группа, замешенная ипи незамешенная метиповой ипи оксигруппой, З-пиридиповая, 2-пиридиповая, 4-пиридиповая, 4-пиримидиниповая ипи пиразиниловая группа, 2-бензимидазопиловая ипи 2-оксазопиповая группа, незамещенная или замешенная метиповой группой; 2-бензоксазопиповая ипи фениповая группа, незамешенная ипи за мешенная атомом.фтора, хлора ипи брома .или метиловой, этиповой, трифторметиловой ипи метоксигруппой. Способ получения соединений общей формулы 3. заключается в том, что 1,1654 173
-диоксид сложного эфира 2,5-дигидро-4-окси-1, 2-тиазино 5,6- Ь) индоп-3-карбоновой кислоты обшей формулы Ц т (ОН
R) где R> — апкипьная группа с 1-8 атомами угперода, арапкипьная группа с 7-10 С—
-атомами или фениловый радикал, Р и R и У имеют укаэанные значения, 3 2. подвергают взаимодействию с ароматическими аминами общей формулы!Ц.
NH - Ae„ где AP имеет указанное значение, в индифферентных органических растворителях ипи в избытке амина общей формулы Ш . Бепевые продукты выделяют в свободном виде ипи в виде сопи.
Взаимодействие сложного эфира карбоновой кислоты общей формулы 1) с арома- 25 тическими аминами общей формупы111. проводят в пригодных индифферентных органических растворителях, предпочтительно в ароматических углеводородах, таких как бензоп, топуоп, ксилоп, хпорбензоп, -ди- 30 хлорбензоп ипи тетрагидронафтапин, в диметипформамиде, диметипацетамиде ипи диметипсупьфоксиде, в простых эфирах, таких как диметоксиэтан, диэтиленгпикопьдиметиповый эфир ипи дифениповый эфир, 35 ипи непосредственно в избыточном амине. б
Процесс можно проводить при 60-200 С.
Предпочтительно процесс проводят в толуоле ипи ксипопе при точке кипения и образовавшийся при реакции спирт удаляют с помощью азеотропной дистиппяции ипи путем нагревания с обратным холодильником, например, с применением снабженного молекулярным ситом экстрактора
Сокспета. Продукт непосредственно выкристаллизовывается из реакционной смеси ипи его получают путем выпаривания растворителя ипи с применением смещиваемого с водой растворителя осаждают его путем добавпенйя воды. Если во время реакции в качестве аминокомпонента используют 2-аминотиазоп, то во избежание разложения амина реакцию проводят предпочтительно в присутствии катапитических количеств триапкипого эфира борной кислоты, такой как три-н-бутиповый эфир борной кислоты, каталитических количеств трифенипфосфина или в смесях каталитических количеств триалкилового эфира борной KHGIToTbJ и трифон-нипфосфин» и/или в атмосфере азота.
Соединения общей формупы I известными методами могут быть переведены в их физиологически переносимые соли с неорганическими или органическими основаниями. В качестве оснований пригодны, например, апкоголяты щелочного металла, гидроокиси щелочного металла, гидроокиси шелочноземельного металла, гидроокиси триалкипаммония, апкиламины. Служащие в качестве исходных соединений сложные эфиры обшей формулы 11 получают, например, из апкилового эфира 3-супьфамоип-индоп-2-карбоновой кислоты обшей формулы 1У
Sop-мн, СΠ— 0%7
1I.zгде Р и имеют указанные значения и
К вЂ” апкиловый радикал, такой как метил ийи этип.
Сложные эфиры общей формулы W подвергают взаимодействию со спиртовым раствором щелочного алкогопята и получают 2Н-изотиазоло (4,5-Циндоп-3-(4Н)-он-1, 1-диоксиды общей формулы g
1 О
1 2 где Ы и У имеют указанные значения, в виде их солей со щелочным метаппоМ. Их вместе со сложными эфирами гапогенуксусной кислоты при 100-150 С превращают в эфир -1, 1-диоксиды-3,4-дигидро-3-окси-2Н-изотиазоло (4, 5- b )—
»индоп-2-уксусной кислоты, которые путем обработки с 2-3 эквивалентами апкогопята щелочного металла и поспедующего нагрева подвергают реакции перегруппировки в присутствии основного катализатора.
После подкисления получают эфир-1, 1-диоксиды-2,5-дигидро-4-окси- 1, 2-тиазино 5,6-b) индоп-3-карбоновой кислоты обшей формулы Ц, где R<- атом водорода.
Соединения общей формулы 11, где R<— метиловая ипи этиловая группа, получают
65 путем апкилирования метил- или этипгапогенидами в спиртовом ипи водно-спиртовом растворителе, используя эквивалент гидроокиси щелочного метаппа, или в апротонном растворителе, таком как триамид гексаметилфосфорной кислоты, используя эквивалент гидрида щелочного металла.
Соединения общей формулы IV, где R и к — метиповая группа и - атом водорода, получают известными методами. 10
Аналогично попучают и другие соединения общей формулы IV, исходя из известных MBTBHoBbJx ипи этиловых эфиров индод-2-карбоновой кислоты общей формулы VI 15 где Р. и имеют указанные значения, путем g -апкипирования метил- ипи этипгалогенидами в полярном апротонном растворителе, таком как триамид гекса- 25 метипфосфорной кислоты, используя эквивалент гидрида щелочного металла, последующего взаимодействия с тионипхпоридом и аминопиза в смеси из простого эфира и жидкого аммиака и последующего Зо оксипения перманганатом калия в водном ацетоне. При этом окислении в качестве побочных продуктов получают 2Н-изотиазо по (4, 5-Ц ин дол-3- (4Н )-он- 1, 1-диоксиды обшей формулы V которые аналогично 35 (как и сложные эфиры карбоновой кислоты общей формулы МТ можно переводить в эфир-1, 1-диоксиды-3,4-дигидро-3-оксо-2Н-изотиазопо (4,5-Яиндоп-2-уксусной кислоты путем обработки со спиртовым 40 раствором щелочного апкогопята и последующего нагрева со сложными эфирами гапогенуксусной кислоты.
Пример 1. 2,5-дигидро-2,5-ди45 мети и-4-окси- Я-(2-тиазо пил)-1, 2-тиази-— но (5,6-Яиндол-3-карбоксамид-1, 1-диоксид3,2 r (10 ммолей) 1, 1-диоксида мети- . лового эфира 2,5-дигидро-2,5-диметип-4-окси-1,2-тиазино(5,6-l))maon-3-карбоновой кислоты и 1,2 r (12 ммолей) 2-.
-аминотиазопа в 150 мп ксипопа в течение 5 ч нагревают с обратным холодипь55 ником в атмосфере азота. Полученный при этом метанол удаляют посредством находящегося в аппарате Сокспета молекулярного сита 4 A „
Найдено,%: С 50,50; Н 3,87;И9„31;
S 10,47
С„Н М 0 (моп. вес. 308,32)
13 Я 25
Вычислено,%: С 50,64; Н 3,92;
N 9,099 3 10,40.
4173 б
После охлаждения и отстаивания в течение ночи образовавшиеся кристаллы. отфипьтровывают и промывают простым эфироМ. Получают 3,6 r (92% от теоретического 2,5-дигидро-2,5-диметип-4.-окси-Ц, — (2-тиазопип) -1, 2-тиазино (5, 6-Ц индоп-З-карбоксамид-1, 1-диоксида; т. пп. 260261 С (разп); Н-ЯМР (Р )-LlMCO (диметипсупьфоксид1;,g-8,0-7, 1 (мупьтиппет 6,6-Н до 9-Н, 4 — Н, 5 - Н); 4,17 (синглет, 3,5-СН ) 2,94 (сингпет 3,2СН ).
Найдено,%; С 49,20; Н 3,61; М 14,35;
5 16,65
С,> Н><М< 0 5>(Mon. вес 390,44)
Вычислено,%: C 49,22; Н 3,55;
Х 14,42; 3 16,43
Исходные соединения получают посредством следующих промежуточных стадий:
А. 1, 1-Г1иоксид метипового эфира 3,4.—
-диидр о-4-метил-3-оксс -2Н-изотиазола (4,5- b) индоп-2-уксусной кислоты.
К раствору из 4,6 r (0,2 г атома) натрия в 250 мл абсонютного метанона добавляют 53,66 г (0,2 мола) метипового эфира 1-метил-3-сульфамоип-индол-2-карбоновой кислоты. Реакционную смесь нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником и после охлаждения осадок отсасывают, фипьтрат сгущают и остаток также отсасывают. Твердый материал -4-мети л-2Н-изотиазо по 14, 5-Ь) ил дол-3-(4Н)-он-1,1-диоксиднатриевую соль несколько раз промывают простым эфиром и высушивают (51 г). Этот промежуточный про. дукт поглощают в 100 мп сухого диметипсупьфоксида, добавляют 27 г I (0,24 моля) метилового эфира хлоруксусной кислоты, размешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и в течение 1 ч нагревают в масляной ванне до 130 С.
После охнаждения в реакционную смесь
: добавляют 50 r апетата натрия в 500мл воды. Осадок отфильтровывают, промывают ледяной водой, небольшим количеством холодного метанола и простым эфиром и высушивают. Получают 56 r (91% от теоретического) 1, 1-диоксида метилового эфира 3,4-дигидро-4-метил-3-оксо-2Н Haonaaorrot4,5-Ь)индол-2-уксусной кислоты; т. пп. 220-221 С (из бензопа) 7 654173 8
Б. 1.1.-llnoKcng метии эфира 2,5- -окси-1,2-тиазино(5,6- Ъ индол-3-кар0
-дигидро-4-окси-5»метил-1,2-тиаэино боновой кислоты; т. пп. 189-190 С;
)5,6- Ь) индоп-3-карбоновой кис доты. Н ЯМР (3 ) ДМСО б "-12е5 (се 1еОН)в
В тщательно перемешанную сусценэию 8,0 (м, 1) и 7,6-7,3 (м 33 аром Н)3 из 30,8 г (0,10 моля) 1,1- диоксида 5 4,13 (с, 3, 5-СНЭ); 3,97 (с, 3,0СН ); метипового эфира 3,4-дигидро-4-метил- 3,03 (с, 3,2 CH ).
-3-оксо-2Н-изотиазопо (4,5-Ц индоп-2- Найдено,%: С 52,20; Н 4,31;И 8,64;
-уксусной кислоты и 16,2 r (0,30 моди) S9,86 метилата натрия в 350 мп сухого топу- С Н )Ч 0 3 (моп. вес. 322,35) опа добавляют 40 мп сухого трет-бута- >< Вычислено, o: С 52,16; Н 4,38; нона, при этом температура реакции по- М 8,69; 9,95 вышаетсядо35-40 Си реакционнаясмесь П Р и м е Р 2. 2,5-йигидРо-2,5-диокрашивается в оранжевый цвет. После метил-4-окси- 4 -(4-метил-2-тиаэопип)перемешивания в течение 30 мин реакцион- -1,2-тиазино $5,6- Ь индо п-3-карбоксную смесь в течение 2 ч нагревают в на- амид-1,1-диоксид. ,гретой до 60 С масляной ванне. Затем в Получают аналогично примеру 1 из охлажденную реакционную смесь добавпя- 1,1-диоксида метипового эфира 2,5-диют 100 мп ледяной воды. Отделенную гидро-2,5-диметип-4-окси-1, 2-тиазино водную фазу подкиспяют соляной кисло- )5,6-Ь) индоп-3-карбоновой кислоты и той до значения рН 3-4 и осадок отфипьт- 2-амино-4-метил»тиаэопа с выходом 88% ровывают, промывают йедянойводой,хо- от теоретического; т. пп. 270 С (раэп.) подным метанолом и простым эфиром и Найдено,%: С 50,50; Н 3,99; К 14,00; высушивают в вакууме. Получают 23,4 г S 16,05 (76% от теоретического) 1,1-диоксида ме- С Н Х„04Д (моп. вес. 404,47) типового. эфира 2,5-дигидро-4-окси-5-, Вычислено %: С 50 48; Н 3,99
-метил-1,2-тиазино(5,6-Циндоп-3-карбо- К 13,85; В 15,86 новой,кислоты; т.. пп. 213-215 С (из Пример 3. 2,5-Бигидро-2,5-дицеуксусного эфира). тип-4-окси- М -(5-метил-2-тиазопип)-1,2Найдено,%: .С 50,40; Н 4,00; Й 9,00; -тиазино (5,6» b) индоп-3-карбоксамидВ 10,66 -1, 1-диоксиа.
С H Мф 3 (моп. вес. 308,32) Получают аналогично примеру 1 из
Вйчиспено,%: С 50,64; Н 3,92;
1,1-диоксида метипового эфира 2,5-дигидК 9,09; S 10,40 ро-2, 5-диме тип-4-окси- 1, 2-тиазино (5, 6-Ь)
1,1-Диоксид метипового эфира 2,5- индоп-3-карбоновой кислоты и 2-. амино-535 .
-дигидро-2,5-диметип-4-окси-1,2-тиази- метиптиазопа с выходом 90% от теорети» но(5,6-Ь)индоп-З-карбоновой кислоты. ческого; т. пп. 250 С (разп.)
К 40,0 г (0,13 мола) 1,1-диоксида Найдено,%: С 50,40> Н 3,91> М 13,71 метипового эфира 2,5-дигидро-4«окси-5- S 15,08
-метил-1,2»тиазино(5,6-Ь)индоп-3-карбо- С, Н Ч, О Б (моп. вес. 404,47) новой кислоты и 56,8 r (0,40 моля)
40 Вйчйсйейо,%: С 50,48; Н 3,99; метипнодида, суспендированных в 400 мп g 13,85; 3 16,86 метанода, добавляют 130 мп 1 н. раство- П р- и м е р 4. 2,5-0игидро-2,5-дира едкого натра и перемешивают в тече- метил- g -(4,5-диметип-2-тиазопип)-4ние 24 ч при комнатной температуре. -окси-1, 2-тиаэино 5, 6-Ь) ин доп-3-карбоксо
4$
После охлаждения до 0 С отфильтровывают амид-1,1-диоксид. осадок, промывают педяной водой и хопод- Получают аналогично примеру 1 иэ 1,1-
BbfM метанолом и высушивают в вауууме. «диоксида метипового эфира 2,5-дигидроПопучают 24,8 r целевого продукта. Ма- -2,5-диметил-4-окси-1,2-тиаэино(5,6-Ь точный раствор сгущают.в вакууме до индоп-3-карбоновой кислоты и 2-амиМ
or
200 мп, с помощью соляной киспоты ус- но-4,5-диметиптиазопа с выходом 87 о от танавпивают значение рН до 5 и добавпя- теоретического, т. пп. 265 С (разп.). ют 100 мп воды. После отфипьтровыва- Найдено,%: С 51,50; Н 4,42; И 13,72; ния промывания и сушки осадка получают
8 15,17 . еще 9,5 г целевого продукта. Обе фрак- (йН Я 3 (моп. вес. 418,51) ции перекристаппизовывают из метанола/ Вычйспено,%: С 51,66; Н 4,34; этипенхпорида и получают 31,0.г (74% Я 13,39; 8 15,32 от теоретического) 1, 1-диоксида метипо Пример 5. Аналогично примеру l
soro эбинга 2.5-д гидро-2,5-диметип-4- из 1,1-диоксида метипового эфира 2,5654173
Найдено,%: С 55,90; Н 4,28;
Я 14,46, Я 8,29
Q H И О Я (моп. вес 384,42)
Бычиснено,%: С 56,24; Н 4, 19;
4 1544
К 14,58; Ь 8,34
Пример 7. 2,5-дигидро-2,5-диметил-4-окси- Я -(4-метил-2-пиридип)-1,2-тиазино 5,6- 4$ индоп-3-карбоксамид-1, 1-диоксид.
Попучают аналогично примеру 6 из
1, 1-диоксида метинового эфира 2,5-диги дро-2, 5-ди ме тип-4-окси-1, 2-ти азино
1 °
5,6- bj индоп-3-карбоновой киспоты и
2- мино-4-метинпиридина с выходом 91%
Ю 5 от теоретического; т. пп. 250-251 С (раз п.).
Пример 8. 2,5-0игидро-2,5-диметил 4-окси- Я -(6-метин-2-пиридип)-1,2-тиазино P,6«Ü)индоп-З-карбоксамид20
-1, l-диоксид.
Получают анапогично примеру 6 из
1, 1-диоксида метипового эфира 2,5-дигидрс-2,5-диметип 4-окси-1,2-тиазино
Р,6-линдон-З-карбоновой кислоты и 225
-амино-6-метиппиридина с выходом 89% а от теоретического т. пн. 229 С (разп).
Пример 9. 2,5-,Нигидро-2,5-диметин-4-окси- И -авенид-1,2-тиазино(5,6-$ индоп-3-карбоксамид-1,1-диоксид.
ЗО
2,7 г (8,1 ммопя) l, l-диоксида метипового эфира 2,5-дигидрс 2,5-диметип-4-окси-1,2-тиазино!5,6- Ь) индол-3карбоновой кислоты и 0,9 г (9,6 ммоля) анинина в 140 мп ксипона в течение 4ч
35 нагревают с обратным холодильником.
Образовавшийся метаноп удапяют с помощью молекулярного сита 4 А размещен-ного в аппарате Сокснета.
Поспе охпаждения и отстаивания в течение ночи отфильтровывают образовавшиеся кристаппы и промывают простым эфиром. Получают 2,8 г (90% от теоретическогоо) 2, 5-диги дро-2, 5-диме тип-445
-окси- Я -фенин-l,2-тиазино 5,6- b j индоп-3-карбоксамид-1, 1-диоксида;
269-270 С /разп)/разп.).
Найдено,%: С 59,60; Н 4,62; И 10,98;
4 8,40
С Н М 0 6 (моп. вес 383,43)
Вычислено,%. С 59,52> Н 4,47;
Я 10,96; 68,36
-ди ги дро-2, 5- диме тип-4-окси- l, 2-ти азино (5,6-Ь индон-3-карбоновой кислоты, 2-амино-4-этиптиазона, 2-амино-5-этин-тиазона, 2-амино-4-этин-5-метинтиазона, 2-амино-5-этин 4-метинтиазола, 2-амино-5,6-дигидро-4Н-цикпопентатиазопа ипи 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазопа получают спедующие соединения:
Я - (4-эти и-2-тиазо пи и) -2, 5-диги др о-2,5-диметип-4.-окси-1,2-тиазино 5,6-bj индон-З-карбоксамид-l, 1-диоксид; выход
83% от теоретического, g -(5-этил-2-тиазолил ) -2, 5-дигидро-2,5-диметил-4-окси-1,2-тиазино (5,6-5) гондол-З-карбоксамид-1,1-диоксид; выход 95% от теоретического .т. пн. 238С (разп.);
Я -(4-этин-5-метил-2-тиазопип)-2, 5-дигидр о-2, 5-диме тип-4-.окси-1, 2-тиазино j5, 6- Ь) HHaon-3-карбоксамид- 1, 1-диоксид; выход 88% от теоретического т. пп. 236-237 С (разл.);
Я -(5-этип-4-метин-2-тиазопип)-2,5-дигидро-2,5-диметип 4-окси-1,2-тиазино (5,6- b j индоп-З-карбоксамид-l, 1-диоксид; выход 9 1% от теоретического;
2,5-дигидро- М -(5,6-дигидро-4Н-цикпопентатиазон-2-ин)-2,5-диметип-4-окси-1,2-тиазино (5,6- Я индол-3-карбоксамид-l, l-диоксид; выход 87% от теоретического",т. пн. 265 С (разп)
2, 5-дигидро-2, 5-диметип-4-окси- Я,—
-(4,5,6,7-тетраги про-2-бензотиазопин)-1,2-тиазино(5,6-линдон-3-карбоксамид-1, 1-диоксид; в качестве растворителя спужит диметипапетамид; выход 94% от а теорегического т. пн. 254 С (разн).
Пример 6. 2,5-Бигидро-2,5-диметин-4-окси- М -(2-пиридин)-1,2-тиази40 но (5,6» Q) индол-З-карбоксам ид-1, 1-ди оксид.
3,2 г (10 ммопей) 1,1-диоксида метипового эфира 2,5-дигидро-2,5-диметип-4-окси-1,2-тиазино 5,6 -bl индон-3«карбоновой кислоты и 1,1 r (12ммолей)
2-аминопиридина в 200 мл ксиаопа в те чение 5 ч нагревают с обратным хоподиньником. Образовавшийся при этом меа таноп удапяют с помощью 4 Л молекулярного сита. После охнажденияи отстаивания в течение ночи образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и промывают простым эфиром. Получают 3,4 г {89% от теоретического) 2,5-дигидро-2,5-диметип-4-окси- М - (2- пиридип)-1,2-тиазино t5,6 (>) индоп-3-карбоксамид-1,1-диоксида; т. пн. 232-233 С/разн).
Пример 10. Анапогично примеру
9 из l, l-диоксида метипового эфира 2,5«ди гидр о-2, 5-ди метил-4-окс и-1,2-тиачино(5,6- ) индол-3-карбоновой кислоты и 4-фторанилина, Ç-хлораннлина, 4-бромани.лина, м-толуидина, С голуитина, Зэтил6541 анилина, 3 грифторметиланилина, или о-анизидина получают следующие соединения, 2,5-дигидро- 2,5-диметил- Я -(4-фторфенил)-4-окси-1,2-тиазино (5 6- Ц индол-З-карбоксамид-1,1-диоксид; в качест- s ве растворителя служит хлорбензол; выход
72% от теоретического; т. пл. 271272 С (разп );
Я -(З-хлорфенил)-2, 5-дигидро-2,5-диметил-4-окси-1,2 гиазино 5,6- Ь) 10 индол-Ç-карбоксамид-1, 1-диоксид; выход 87% от теоретического; т. пл. 275 С (разл,);
N -(4-6ромфенил)-2,5-дигидро-2,5-диметий-4-окси-1,2 гиазино(5,6- b$ индол- 15
-З-карбоксамид-1, 1-диоксид; выход 93% о от теоретического; т. пл. 272 С (разл);
2, 5-дигидро-2,5-ди метил-4-окси-g (3- топил)-1,2гиазино(5, 6- Ь)индол-3-карбоксамид-1,1-диоксид; выход 97% И от теоретического т. пл. 250оС (разп);
2, 5-дигид ро-2, 5-диметил-4-окси- Я
-(4-топил)-1,2-гиазино (5,6- Ц индол-З-.
-карбоксамид-1,1-диоксид; в качестве растворителя служит о-дихлорбенэол; выход 73% от теоретического; т.пл. 267С (разл); — М -(3-этилфенип) -2, 5-дигидро-2, 5-
-диметил-4-окси-1,2 тиазино (5,6- g) индол-Ç-карбоксамид-1,1-диоксид; выход ©
81% от теоретического;
2,5-дигидро-2,5-диметил 4 окси- Я -(Згрифторметилфенил)-1,2-тиазино (5, 6-Ъ ин дол-3-карбоксид- 1, 1-тиокси д, при этом в качестве растворителя служит диэтипенгпикопьдиметиповый эфир; выход б
70% от теоретического т. пп. 233 С (раз п);
2,5-дигидро-2,5-диметил-4-окси- Я
-(2-метоксифенил)-1,2гйазино (5,6- Ь) ин- о дол-З-карбоксамнд-1,1-диоксид; выход о
98% от теоретического; т. пп. 230 С (раэл).
Пример 11. Й (2-бензотиазопил)45
-2,5-дигидро-2,5-диметип-4-окси-1,2-iaaaaHoj5,6- b) индоп-3-карбоксамид-1, 1-диоксид.
1,0 r (3,1 ммоля) 1,1-диоксида метипового эфира 2,5-дигидро-2,5-диметип50
4-окси-l, 2-тиазино (5,6- Ь) индол-3-кар-боновой киспоты и 0,47 г (3,1 ммопя)
2-аминобензотиазопа в 50 мп ксипопа в течение 5 ч нагревают с обратным хопоЯ . дипьником. Иэ горячей реакционной смеси выкристаппизовывается 1,1 r (81% от теоретического) g -(2-бензотиазолил)-2, 5-дигидро-2, 5-диме тип-4-окси- 1, 273 12
-тиазино (5,6b) индоп-Ç-карбоксамид-1, 1-диоксида; т. пп. 258 С (разпожение).
Пример 12. 2,5-дигидро-4-окси-5-метил- М -(2-тиазопип)-1,2-тиазино (5,6-Ь ин дол-Ç-карбоксами д-1, 1-диокси д.
3,0 г (9,7 ммопя) 1,1-диоксида метипового эфира 2,5-дигидро-4-окси-5-метил-1,2-тиазино (5,6- Ь) индоп-3-карбоновой кислоты, 1,0 r (10 ммоля) 2-аминотиазопа и 150 мп киспопа в течение 3 ч 30 мин нагрев%от в снабженном молекупярным ситом 4 А аппарата Сокспета с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют и попучают 2,2г (63% от теоретического кристалпического 2,5-дигидро-4-окси-5-метил- И -(2-тиазолип)-1, 2-тиазино (5, 6- 5)индол-3-карбоксамид — 1, 1-диоксида; т. пп. 260оС (разл.).
Пример 13. 2,5-дигидро-4-окси-5-метил - И - фенип-1,2-тиазино jS 6-Ь) индоп-Ç-карбоксамид-1,1-диоксид.
Попучают аналогично примеру 12 из 1,1-диоксида метипового эфира 2,5-дигидро-4-окси-5-метип-1,2-тиазино (5,6- )индоп-3-карбоновой киспоты и анипина с выходом 86% от теоретическогот. пп. 252 С (раэп.).
Пример 14. 2-Этип-2,5-дигидро-4-окси-5-метил- М -(2-тиаэопил)-1,2-тиазино (5,6 -Ь)индов.-З-карбоксамид-1, 1-диоксид.
1,7 г (5 ммопя) 1,1-диоксида метилового эфира 2-этип-2,5-дигидро-4-окси- 5-метил-1,2-тиазино(5,6-Ь) индоп»З-карбоновой киспочы и 0,5 r {5 ммопя) 2 -аминотиазопа в 100 мп ксилола, нагревают в течение 6 ч с обратным хоподипьником. Затем реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии. Иэфипьтрата во время охлаждения кристаппизуются 1,2 г (59% от теоретического) 2- .
-этип-2,5-дигидро-4-окси-5-метил- М-(2-тиазолил)-1,2-тиазино 5,6-b) индол-З-карбоксамид-1, 1«диоксида; т. пл. 224225 С (разп. ) .
Исходное соединение получают спедуютим образом, 1,1-Диоксид метипового эфира 2-этил-2, 5-дигидро-4-окси-5-метил- 1, 2-тиазино f5,6«Ь)индоп-З«карбоновой киспоты.
К охпажденной суспензии из 6,2 r (20 ммопей) l, 1-диоксида метипового эфира 2,5-дигидро-4-окси-5-метип-1,2-maaHHot5,6-bg индоц-3-карбоновой кислоты в 75 мп триамида гексаметипфосфорной киспоты порциями добавшпот 0,87г
55%-ной дисперсии гидрида натрия в мас13 пе (20 ммопей}. После перемешивания в течение 1 ч 30 мин при охлаждении (при комнатной температуре ) в реакцион- ную смесь прикапывают 10 мп (0,124 моля) этилйодида. После перемешивания 8 еще в течение 18 ч при комнатной температуре добавляют 200 мп ледяной воllbf. Несколько раз экстрагируют простым эфиром путем встряхивания и соединенные эфирные фазы промывают.,несколько te раз водой, сушат и сгущают. (Твердый остаток смешивают с небольшим количеством холодного метанола, отфильтровывают и промывают метанолом. После перекристалпизации из метанола/этипенхпори- И да получают 1,9 г (28% от теоретического 1,1-диоксида метипового эфира 2-эти п-2, 5-диги дро-4-окси-5-метил-1, 2-тиазино (5,6- Ь) индоп-3-карбоновой кис-. лоты; т. пп. 184 С. Ю
Пример 15. 5-Этип-2,5-дигидро-4-окси-2-метил-Я -(2-тиазопил)-1,2-тиазино 15,6- Ь1 индоп-3-карбоксамид-1, 1диоксид.
1,5 г (45 ммопей) 1,1-диоксида метипового эфира 5-этил-2,5-дигидро-4-окси-2-метил-1,2-тиазино 5,6- Ь) индоп-3-карбоновой-кислоты, 0,5 г (5 ммолей)
2-аминотиазола и 0,1 мг три-н-бутилс - вого эфира борной кислоты в 120 мл кси- ЗО лола в течение 6 ч нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии, из фипьтрата кристаппизуются 0,9 г сырого продукта. Из маточного раствора после сгущения поцучают еще 0,5 г сырого продукта. После перекристапцизации из зтипенхлорида получают 1,3 г (71% от теорети: ческого} 5-зтип-2,5-дигидро-4-окси-2-метил- Я -(2-тиазопип)-1,2-тиазино
46 5,6- Яиндоп-3-карбоксаь: лд-1, 1-диоксида; т. пп. 230 С (разл).
Найдено,%: С 50,20; Н 4,13;
К 13,50; S 15,90
Сп Н,ьИ О В (мол. вес.404,48)
Вычислено,%: С 50 48> Н 3,99;
М 13,85; 815,86
V Исходные соединения получают посредстг вом следующих промежуточных ступеней:
А. Этиловый эфир 1-этил-индоп-256
-карбоновой кислоты.
К раствору из 25 r (О, 13 моля) этилового эфира индоп-2-карбоновой киспоты в 100 мп триамида гексаметипфосфорнай кислоты в течение 2 ч при О С, тщатепьЮ ноперемешивая, » добавляют 6,2 г (0,14 моля) 55%-ной дисперсии гидрида натрия в масле.Затем размешивают еще
4173 l4 в течение 3 ч при комнатной температуре.
В охлажденную до CP C реакционную смесь каплями добавляют 20,6 г (0,13 моля) этипйодида, чтобы температура реакции не превышала 25 С. После размешивания в течение 10 ч в реакционную смесь, охлаждая и интенсивно перемешивая, добавляют 500 мп ледяной воды и пять раз экстрагируют простым эфиром путем встряхивания. Соединенные. эфирные экстракты промывают водой, обрабатывают активным углем, сушат над супь фатом магния и сгущают. Подученный сы рой продукт (26 г) отгоняют в среднем: вакууме (0,015 мм). При перегонке при
77-78 С получают в виде масла этиловый эфир 1-этилиндоп-2- карбоновой кислоты; выход.25,5 г (90% от теоретического}.
Б. Этиловый эфир 1-этил-3-аминосупьфинипиндоп-2-карбоновой кислоты.
В круглодонной колбе емкостью 500мп с газ оотводной трубой к 2 5 г (О, 1 1 5 моля ) этилового эфира 1-зтил«индол-2†. карбоновой кислоты, интенсивно перемешивая, добавляют 60 мп тионилхпорида.
По окончании сильного газообразования реакционную смесь сгущают в вакууме при
3ООС. Остаток взмучивают небольшим количеством сухого простого эфира, отсасывают и немедленно порциями подают а в охлажденный до -60 С раствор из 200 мп конденсированного аммиака и 500 мл сухого, простого эфира. При этом температура повышается до -40 С. Затем в течение 6 ч реакционную смесь доводят до комнатной температуры и размешивают„ еще в течение 12 ч. Затем добавляют воду и простой эфир. Эфирную фазу промывают водой, сушат и сгущают в вакууме. Полученный сырой продукт перекристаппизовывают из петропейного эфира (60-
80 C). Получают 28,6 r (89% от теоретического) этилового эфира 1-этип-3-аминосульфинипиндоп-2-карбоновой киоиоты, т. пл. 78-80 С.
В; Этиловый эфир 1-этип-3-супьфамоипиндоп-2-карбоновой кислоты и 4-этип-2Н-изотиазопо (4,5-Ь) индоп-3-(4H) -он-1, 1-диокси g.
К раствору из 28 г. (0,10 мопя) зти» нового эфира 1 -зтип-3-аминосупьфинилиндол-2-карбоновой кислоты в 1 и ацетона; при внешнем охлаждении каплями добавляют раствор из 15,8 r (0,10 моля) перманганата калия в 400 мп воды до установления температуры реакции 2023 С. Затем размешивают в течение 20ч б
15 654173 16 при комнатной температуре. Образовавшийся перопюзит отфильтровывают и промы- типового эфира 4-этип-3,4-дигидро-3вают водой и ацетоном и соединенные -оксо-2Н-изотиаэоло 4,5-Ь1 индол-2-уко фильтраты при 30 С сгущают а вакууме сусной кислоты и 9,7 г (180 ммопей) до примерно 250 мп. Осадок отфипьтро- 5 метипата натрия, суспендированных в вывают, тщатепьно промывают водой и 150 мп топуопа, тшатепьно перемешивая, сушат в вакууме. Получают 20,7 г (70% смешивают с 30 мп сухого трет-бутаноот теоретического) этилового эфира 1- па и перемешивают в течение 30 мин
-этип-3-супьфамоипиндоп-2-карбоновой при комнатной температуре и в течение киспоты с т. пп. 148-149 С. От фильт- 10 90 мин при 60 С. Затем реакционную рата после подкисления 5 н. соляной кис- смесь охлаждают в педяной ванне и долотой отдепяют осадок, промывают,и вы- бавпяют 120 мп ледяной воды. Органисушивают. Попучают 6,0г (24%от тес- - ческую фазу экстрагируют водой и водную ретического) 4-этип-2Н-изотиазопо (4,5-Ь) фазу экстрагируют простым эфиром путем индол-3-(4Н)-он-1,1-диоксида. 15 встряхивания. Соединенные водные фазы
Г. 1,1-йиоксид метилового эфира 4- подкиспяют соляной кислотой до рН 3.
-этип-3,4-дигидро-3-оксо-2Н-изотиазопо Осадок промывают водой, метанолом и (4,5-Ь)индоп-2-уксусной кислоты из эти- простым эфиром и после перекристаппизапового эфира 1-этип-3-супьфамоипиндоп- ции из этипенхпорида попучают 8,3 г
-2-карбоновой киспоты. (43% от теоретического) 1, 1-диоксида
К метаноповому раствору метипата метипового эфира 5-этип-2,5-дигидро-4натрия (2,3 r натрия; 0,1 г атом) в -окси-l, 2-тиазино (5,6- Ц индоп-3-карбо150 мп метанола добавцяют 29,6 r новой киспоты; т. цл. 216 С (разл). (О, 1 мопя) этипового эфира 1-этип-3- Е. l, l- Диоксид метипового эфира 5-супьфамоипиндоп-2-карбоновой киспоты. 35 -этип-2,5-дигидро-4-окси-2-метил-1,2Затем в течение 1 ч нагревают с обрат- -тиазино15,6- Ь)индоп-3-карбоновой кисным хоподипьником, сгущают досуха, взму- ноты. чивают в 250 мл простого эфира, осадок 8,1 r (25 ммопей) l,l-диоксида отсасывают, сушат, суспендируют в 40 мп - метилового эфира 5-этип-2,5-дигидродиметилсупьфоксида и добавляют 10,5 мп 3О 4-окси-l, 2-тиазино15,6-5) индол-3-кар(0,12 моля) метипового эфира хпоруксус- боновой киспоты и 10,7 r (75 ммопей) ной кислоты. Реакционную смесь в тече- метилиодида суспендируют в 150 мп мение 1 ч нагревают до 130 С и после ох- таноца и добавпяют раствор из 1 r паждения добавляют раствор из 10 r аце- (25 ммопей} гидроокиси натрия в 30мп тата натрия в 150 мл воды. Остаток
35 воды. После перемешивания в течение отфипьтровывают и перекристаппизовывают 24 ч при комнатной температуре отфипьтиз тетрахпорметана/этипенхпорида. Полу- ровывают образовавшийся осадок, промычают 19,5 г (60,5% от теоретического) вают и сушат. Получают 4,9 г (58% от
1, 1-диоксида метилового эфира 4-этип 3,4 теоретического) 1, 1-диоксида метипового
-дигидро-3-оксо 2Н-изотиазоло (4,5- fg эфира 5-этип-2,5-дигидро-4-окси-2-меd 40 .индол-2-уксусной кислоты; т. пл. 176 С. тип-1,2-тиазино $5,6- bj индоп-3-карбоно1,1-QaoKcmn метипового эфира 4-этиа- вой кислоты с т. пп. 154 С.
3,4-дигидро-3 оксо-2Н-изотиазопо14,5-Ц Пример 16. 5-Этип-2,5-дигидроиндоп-2-уксусной киспоты из 4-этил- -4-окси-2-метил- Н -(2-пиридип)-1,2-2Н-изотиазоло 4,5-Ц инцоп-3-(4Н)-îí- -TnaaHHo P,6-b) индоп-3-карбоксамид45
- 1, l-диоксида. 1 1 диоксид.
Аналогично 5,0 г (20 ммопей) 4-этип- Получают аналогично примеру 15 из
-2Н-изотиазопо(4,5-Ь)индоп-3-{4H) l, l»диоксида метипового эфира 5-этип-он-l, 1-диоксида подвергают взаимодейст -2,5-дигидро-4-окси-2-метил-1,2-тиазивию с метилатом натрия и метипо-. но 5,6- Ь) индол-3-карбоновой кислоты и 2вым эфиром хлоруксусной киспоты и попу- -аминопиридина с выходом 72% от теоречают 4,0 r (62% от теоретического),,тического; т. пп.232 С (разл.;из ксилола); ):
1,1-диоксидаметиловогоэфира4-етил-3,4 Пример 17. 5-этил-2,5-дигидро-дигидро-3-оксо-2Н-изотиазопо (4,5- Ь1 -4-окси-2-метил- Я -фенин-1,2-тиазинс-о 55 4 инцол-2-уксусной кислоты; т. пл. 176 С. f5,6-Ц индоп-3-карбоксамид-l, l-диоксид.
3.. 1,1-диоксид метипового эфира 5- Получают аналогично примеру 15 из
-этип-2 5-дигидрс .4-окси- l, 2-тиазино 1, 1-диоксида метилового эфира 5-этип1
Ф (5,6-Ь)индоп-3-карбоновой кислоты. -2, 5-диги дро-4-окси-2-метип- l, 2-тиази18
654173
l7 но(5,6-Ь)индол-З-карбоновой кислоты и акилина с выходом 56%, т. пп. 268 С
{с разл.;из ксилола), Пример 18. 8-Хлор-2,5-дигид- 5 ро-2,5-диметип-4-окси- М -(2-тиазолип)1
-1,2-тиазино(5,6-Ь)индол-З-карбоксамид— 1, 1-диоксид.
3,0 г (8,4 ммоля) 1,1-диоксида метипового эфира 8-хлор-2,5-дигидро-2,5- т0
-димети п-4-окси-1,2-тиазино (5,6- Ь) индол-3-карбоновой кислоты, 0,9 г (9 ммолей)
2-аминотиазопа и 50 мг три-н-бутипового эфира борной кислоты в 300 мп сухоro ксипопа в течение 6 ч нагревают с обратным холодильником. Полученный метанол удаляют с помощью находящегося в аппарате Сокспета молекулярного сита
4 А. Из охлажденной реакционной смеси отделяют посредством фильтрации 3,1 г кристаллов, затем вываривают со смесью из 100 мп ацетонитрипа и 1 мп ледяной уксусной кислоты. После фильтрации и сушки получают 2,45 г (68% от теоретического) 8-хнор-2,5-дигидро-2,5-диметип-4-окси-Я -(2-тиазопип)-1,2-тиазино(5,6-Ь)индоп-3-карбоксамид-1,1б
-диоксида с т. пп. 282 С (разп.).
Найдено,%: С 45,30; Н 3,03;Cf 8,44, 0 12,97; 8 14,93
С дН С2 М 048> (мол. вес. 424,89)
Вычислено,%; С 45,23; Н 3,08;
С0 8,35; К 13, 19; S 15,09
Исходное соединение получают посредством следующих промежуточных ступеней:
А. Этиловый эфир 5-хлор-1-метипиндоп-2 карбоновой кислоты.
К раствору из 40,0 г {0,18 моля) этилового эфира 5-хлор-индоп-2-карбоновой кислоты в 150 мл триамида гексаме-.
40 типфосфорной кислоты при 0 С и под ат мосферой азота добавляют 8,7 г (0,2 моля)
55% ной масляной дисперсии гидрида нат- рия в течение 15 мин. После перемешивания в течение 2 ч 30 мин при комнат45 ной температуре и охлаждении в реакционную смесь каплями добавляют 35,5 г (0,25 моля) метипиодида, затем после размешивания в течение ночи при внешнем
56 охлаждении в ледяной ванне смешивают с
1200 мл ледяной воды, пять раз (каждый раз с 150 мп простого эфира) зкстрагируют. Эфирные экстракты пять раз промывают водой, сушат над сульфатом
55 натрия и сгущают в вакууме. Сырой продукт перекристаппизовывают из петропейного эфира и получают 35,8 г (85% от теоретического) этилового эфира 5-хпор-1-метил-индол«2-карбоновой кислоты, т пл 815 82 С
Б. Этиловый эфир 3-аминосупьфинип-5-õnoð-1-метипиндоп-2-карбоновой кислоты.
35,7 г (0,15 моля) этилового эфира
5-хлор-1-метипиндоп-2-карбоновой кислоты, интенсивно перемешивая, смешивают с 75 мл тионилхпорида. После пере-. мешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляют GO мл простого эфира. Осадок (этиловый эфир
5-хлор-3-хпорсупьфинид-1-метипиндоп-2-карбоновой кислоты) отфильтровывают, промывают простым эфиром и порциями добавляют его к охлажденному до -60 С раствору из 200 мп конденсированного аммиака в 500 мп простого эфира. Постте перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч при -60 С температуру постепенно повышают до +20 С и размешивают в течение ночи. После добавления 150мп воды осадок отфильтровывают, промывают водой и цростым эфиром и высушивают.
Получают 39 г (86% от теоретического) этилового эфира 3-аминосупьфинип-5-хлор- l-метипиндол-2-карбоновой киспотьтэ T -nn. 144 С (разл.).
Ф
В. Этиловый эфир 5-хпор-1-метил-3-супьфамоипиндол-2-карбоновой кислоты и 7-хлор-4-метил-2Н-изотиазопо (4,5-b) индоп-3-(4Н)-он- 1, 1-диоксид.
К раствору из 37,6 г (0,125 моля) этилового эфира 3-аминосупьфинип-5-хлор-1-.мети линдон-2-карбоновой киспоты в 2500 Мп ацетона при 20 С вкацыо вают раствор из 15,8 г {0,1 моля) перманганата калия в 300 мл воды в течение 2 ч 30 мин. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре осадок отфильтровывают и промывают теплой водой и ацетоном. Фипьтрат при
25-30 С сгущают в вакууме до примеро но 350 мп. Выкристаппизованный продукт — этиловый эфир 5-хлор-1-метил-З-супьфамоип-индоп-2-, карбоновой кис лоты отфипьтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 30,5 г (77% от.теоретического) т. пп. 207-208 С.
Из фипьтрата после подкиспения до рН
3 отфильтровывают второй продукт - 7—
-хлор-4»метил-2Н-изотиазопо t4,5-6}ин доп-З-(4Н)-он-1, 1-диокси д, промывают водой и высушивают. Получают 3,9 г (12% от теоретического) ; т. пл. 288 С
{разп.) .
Г. 1,1-Дйоксид метилового эфира 7-хлор-3, 4-диги дро-4-мети л- З-or.co-2H19
654173
К тщатепьно размешанной суспензии, из 26 г (76 моля) l,l-диоксида метипового эфира 7-хлор-3,4-дигидро-4-метил-З-оксо-.2Н-изотиаэопо14,5-Ь) индоп-2-карбоновой кислоты и 12,3г (228ммопей) метипата натрия в 200 мц безводного топуола добавпяют 25 мп безводного трет-бутанопа. При этом температура повышается примерно на 15 С, и реакционная смесь окрашивается в оранжевый пвет. После перемешивания в течение
45 мин при комнатной температуре нагревают в масляной ванне в течение 1 ч
30 мин до 60 С. Затем в охлажденную реакционную смесь прибавляют 100 мп ледяной воды. Отдепенную водную фазу подкиспяют соляной кислотой до рН 3-4.
Осадок отфильтровывают, промывают педяной водой, холодным метанолом и простым эфиром. Попучают 14,1 г (54% от теоретического) 1, 1-диоксида метипового эфира 8-хлор-2,5-дигидро-4-окси-5-метип-1,2-тиаэино (5,6-b) индоц-3-кадбоHt)BoN кислоты1т. пп. 258 С (разп.) -изотиазопо 14,5-Ь) индоп-2-уксусной кис доты.
К раствору из 2,3 r ((00,1 г атома) натрия в 200 мп безводного этанопа .добавпяют 30,5 г (0,096 мопя) этипового эфира 5-хпор- 1-метил-3-сульфамоипиндоп-2 карбоновой киспоты. Реакционную смесь нагревают в течение 1 ч с обратным хоподипьником и затем охпаждают в ледяной ванне. Осадок - натриевую соль 7-хлор-4-метил-2Н-изотиаэопо
j4,5-Ь)индоп-3-(4Н)-он-1, 1-диоксида отфипьтровывают, промывают этанопом и простым эфиром, высушивают и затем растворяют в.60 мп сухого диметипсупьфоксида и смешивают с 13 r (0,12 мопя) метилового эфира хлоруксусной киспоты.
Раствор в течение 1 ч нагревают в маспяной ванне до 125 С, затем охлаждают в ледяной ванне и смешивают с раствором из 50 r ацетата натрия в 250 мп воды. Осадок, отфипьтровывают, промывают педяной водой, хоподным метанолом и простым эфиром и высушивают. Получают
26,1 г (79% от теоретического) 1,1-диоксида метипового эфира 7-хлор-3,4-дигидро-4-метил-3-оксо-2Н-изотиазопо (4,5- Ь индоп-2-уксусной кислоты; т. тп, 271-272 С.
ll. 1,1-йиоксид метилового эфира 8-хлор-2,5-дигидро-4-окси-5-метин-l, 2-тиазино 5,6-Ь) индоп-3- карбоновой кислоты.
Е. 1,1-,Ниоксид метилового эфира 8-хлор-2,5-дигидро-2,5-диметип-4-окси-1,2 тиазино(5,6- Ь) индоп-3-карбонощзй кислоты.
5 К суспензии из 13,8 г (40 ммопей)
l, l-диоксида метипового эфира 8-хпор-2, 5-диги дро-4-окси-5-метил» 1, 2-тиазино(5,6-Ь)индоп-3-карбоновой кислоты и
17 r (0,12 моля) метипиодида в 150 мп
14 метанопа вкапывают раствор из 1,7 г (42 ммопей) гидроокиси натрия в 50 мп воды. После перемешивания в течение 24ч при комнатной температуре реакционную смесь охлаждают. Осадок отфильтровывают, 15 .промывают водой, очень хоподным метанопом и простым эфиром. Попучают 10,2 г (7 1,5% от теоретического) l,l-диоксида метипового эфира 8-хпор-2,5дигидро-2,5-диметип 4-окси-1,2-тиаэино15,6-Яиндоп+ -3-карбоновой кислоты; т. пп. 184 С (разп. )
Пример 19. 8-хлор-2,5-дигидро-2,5-диметип-4-окси- 1Ч -(4-метип-2
»тиаэопил)-1,2-тиазино (5,6-Ь) индоп-3Я
-карбоксамид-l, l-диоксин.
Получают аналогично примеру 18 из
l,l-диоксида метипового эфира 8-хнор-2, 5-дигидро-2,5-диметил 4-окси- 1, 2-maaaHo t5,6- Ь1 индол-3-карбоновой кислоты и 2-амино-4-метиптиазола с выходом
81% от теоретического.
Найдено,% . С 46,40; Н 3,58; С18,01
К 12,90; Ь 14,55
С, Н СЯ 040 8 (мол. вес 438 92)
Вычислено, Ь: С 46,52; Н 3,44;
СЙ 8,08; N 12,77; . В 14,61
Пример 20. 8-хпор-2,5-дигидро-2,5-диметип-4-окси- К -(2-пиридип)-1,2-тиазино (5,6-Ь) индоп-3-карбоксамид-1,1-диоксид.
Получают аналогично примеру 18 из
l,1-диоксида метилового эфира 8-хлор-2,5-дигидро-2,5-днметип 4-окси-1,2-тиазино 5,6- Ь1 индол-3-карбоновой кис45---лоты и 2-аминопиридина с выходом 72% от теоретического,т. пп. 245 С (раэп.)
Пример 21. 8-Хпор-2,5-дигидро-2,5-диметип-4»окси- N -фенип-1,2-тиа-зино (5,6- Ь) индоп-3-:карбоксамид-1, 1-диоксид.
Получают аналогично примеру 18 иэ
l,l-диоксида метипового эфира 8»»хпор-2,5-дигидро-2,5»диметип«4-окси-1,2-тиаэино 15,6- Ь) индоп-3-карбоновой кис55 поты и анипина с выходом 77% от теоретического; т. пл. 285 С (раэп.)
Пример 22. Анапогично примеру
18 из l, l-диоксида метипового эфира
654173
21
2, 5-диги дро-2, 5-диметил-8-фтор 4-окси- 1, 2-тиазино (5, 6- Ь)ин дол-3-карбоновой киспоты, 1, 1-диоксида метипового эфира 8-бром-2,5-дигидро-2,5-диметил-4-окси- 1, 2-тиазино t5,6- 5) индоп-3-карбоновой кислоты, 1, 1-диоксида метипового эфира 2,5-дигидро-2,5-диметип-6-.фтор-4-окси-1, 2-тиазино 5,6- bJnvgon-3-карбоновой KHcnoTbI» l, l-диоксида метило вого эфира 7-хпор-2,5-дигидро-2,5-ди- 1Î метип 4-окси-1,2-тиазино Р,6-Ц индоп-3-карбоновой кисноты или l,l-диоксида метипового эфира 9-хлор-2,5-дигидро-2,5-диметип-4-окси-l, 2-тиазино)5,6- b) индоп-3-карбоновой кисдоты и 2-аминотиазо-:ts па получают следующие соединения:
2, 5-дигидро-2, 5-димети и-8-фтор-4-окси- И - (2-тиазопил}-1,2-тиазино (5,6-4) индол-З-карбоксамид-l, 1-диоксид; выход 81% от теоретического; 20
8-бром-2, 5-дигидро-2, 5-димети л-4-окси- Я -(2-тиазопип)-1,2-тиазино(5,6-Я индоп-З-карбоксамид-l,l-диоксид; выход
76% от теоретического;
2,5-дигидро-2, 5-диметип-6-фтор-4-окси- И -(2-тиазопип)-1,2-тиазино
5,6-Ь) индоп-З-карбоксамид-1,1-диоксид; выход 87% от теоретического;
"7-х пор-2; 5-диги дро-2, 5- димети и- 4-окси-Я -(2-тиазопип)-1,2-тиазино © (5,6-Ъ) индоп-3-карбоксамид- l, l«диоксид; выход 68% от теоретического;
9-хлор-2, 5-диги дро-2, й-ди мети п-4-окси- К -(2-тиазопип)-1,2-тиазино ф,6-Ь1 индол-Ç-карбоксамид-l,l-диоксид; вйход 83% от теоретического.
Соответствующие исходные соединения попучают из метипового эфира 5-фтор-индод-2-карбоновой киспоты, соответствующего этипового эфира 5-бром-индоп-2
-карбоновой кислоты, соответствующего этилового эфира 7-фтор-индоп-2-карбоновой киспоты, соответствующего этилового эфира 6-хпор-индоп-2-карбоновой киспоты, соответствующего этилового эфира
4-хпор-индоп-2-карбоновой кислоты посредством последующих взаимодействий с метипиодидом анапогично примеру 18 А, с тионилхпоридом и аммиаком анапогично .примеру 18 Б, с перманганатом капия ана- погично примеру 18 В, с метилатом натрия и метиповым эфиром хпоруксусной киспоты анапогично примеру 18 Г и путем обработки метипатом натрия аналогично примеру 18 Д и метилиодидом аналогично примеру 18 Е.
Пример 23. 2,5-йигидро-2,5-диметип-4.-окси-8-метокси- 8 -(2-тиа22 зопил) - 1,2-ти азин о (5, 6- Ь) BH non»2-карбоксамид-l, 1-пиокснд.
5,3 г (0,015 мопя) метилового эфира
2, 5-дигидро-2, 5-диметип-4-окси-8-метокси-1,2-тиазино(5,6-Ь индоп-3-карбоновой киспоты, 1, 6 г (0,0 16 моля) 2-аминотиазопа и 50 мг три-н-бутипового эфира борной кислоты в 500 мп сухого ксилола в течение 5 ч 30 мин нагревают с обратным холодипьником. Образовавшийся метаноп удапяют с помощью находящего на аппарате Сокспета мопекупярного сита
4 А. Путем фильтрапии из горячей реакционной смеси .получают 2,4 г пепевого продукта.и из фильтрата путем охлаждения, отстаивания в течение ночи и отфипьтровывания попучают еще 2,2 г 2,5-дигидро-2,5-диметип-4-окси-8-метокси- И-(2-тиазолил)-1,2-тиазино(5,6-Ь) индоп-З-карбоксамид-1, 1-диоксида с общим выходом 73% от теоретического т. пл. 249 С (разл.)
Исходные соединения попучают посредством спедуихпих промежуточных стадий:
A. Метиповый эфир 5-метокси-1-метипиндоп-2-карбоновой кислоты.
50 г (0,24 мопя) .метипового эфира
5-метоксииндоп-2-карбоновой кислоты подвергаютвзаимодействиюс 11 г(0,25 моля} 55%-ной маслиной дисперсии гидрида натрия и 42,6 г (0,3 мопя) метил- иодида аналогично примеру 18 А и перекристаппизовывают из метанода, при этом по 47,7 г (90% от теорети ческого) метипового эфира 5-метокси-1-метипиндол-2-каобоновой киспотьц т. пп. 129,5-130 С.
Б. Метиповый эфир 3-аминосупьфинип-5-метокси-1-метипиндоп-2-карбоновой киспоты
К 30 r (0,137 мопя) метилового эфира 5-метокси-1-метипиндоп-2-карбоновой киспоты в колбе емкостью 500мп с газоотводом, размешивая, добавпяют
70 мл тноннлхлорида. Начинается немед- ленное бурное газообразование. После перемешивания в течение 5 мин при комнатной:температуре добавляют 50 мл простого эфира,по истечении 30 мин отфильтровывают осадок и промывают простым эфиром. Попучают 36 r метилового эфира 3-хлбрсупьфинил-5-метокси-1.-метилиндоп-2-карбоновой кислоты (точка ппавления при разложении 90 С). Изфипьтрата путем сгущения досуха, взмучивания в небольшом количестве простого эфира и фильтрования попучают 4-,8 г цепевого продукта. Полученное хлорсульфиниповое
6541 соединение немедленно подают в раствор из 100 мп конденсированного аммиака в 400 мн сухого простого эфира при
-60 С. Дальнейшее взаимодействие и переработку осуществляют аналогично при- . меру 18 Б. Получают 30,5 r (79% от теоретического) метипового эфира 3-аминосу пьфи ни и-5-метокси-1-метин-ин дол-2 о
-карбоновой кисноты; т. пп. 149-150 С.
В. Метиповый эфир 5-метокси-1-ме- 10 тип-3-сульфамоининдоп-2-карбоновой киспоты и 7-метокси»4-метил-2Н-изотиазоп
Q,5- Ь) индоп-3-(4Н)-он-1, 1-диоксид.
Суспензию из 40,8 г (0,145 моня) метилового эфира 3-аминосульфинин-5- 15
-метокси-1-метилиндоп-2- карбоновой киспоты в 3 л ацетона аналогично примеру
18. В подвергают взаимодействию с 17,4 r (0,11 моля) перманганата калии в350мп воды и подвергают переработке. Получают 20
33,7 г (78% от теоретического) метилового эфира 5-метокси-1-метил-3-сульфамоипиндон-2-карбоновой кислоты с т. пл. 190 С и 7,4 г (19% от теоре«ма тического) 7-метокси-4-метин-2Н-изотиа-- золо (4,5- Ь) индол-3-(4Н)-он-1,1-диок- . сида с т. пл. свыше 290 С (разп.)
Г. 1,1-0иоксид метипового эфира 3,4-дигидро-7-метокси-4-метил-3-оксо-2Н30
-изотиазоло 4,5- b) индон-2-уксусной кисноты.
33,4 г (0,112 моля) метипового эфира 5-метокси-1-метил-3-супьфамоипиндоп-2-карбоновой киспоты анапогично при35 меру 18 Г с этипатом натрия в этанопе превращают в натриевую соль 7-метокси-4.-метин-2Н»изотиазопо 4,5- Ь) индол-3-(4Н)-он-1,1-диоксида и затем в 1, 1-диоксид метипового эфира 3,4»дигидро4Q
-7-метокси 4-метин-3-оксо-2Н-изотиазоно14,5- Ь1 индол-2-уксусной кисноты! выход 34,5 r (81% от теоретического) т. пп. 205 С.
lI. 1 1-Диоксид метилового эфира 2,51
-дигидро-4-окси-8-метокси-5-метин-1,2-тиазино(5,6- И 1 индоп-3-карбоновой кислоты.
35,1 г (0,104 монн) 1,1-диоксида метипового эфира 3,4-дигидро-7-метокси-4-метил-3-оксо-2Н-изотиазоло P4,5 - Ц индоп 2 уксусной кислоты аналогично примеру 18 lI подвергают взаимодействию с метипатом натрия в тонуоне (трет-бутаноле и при этом понучают 20,6 г (59% у от теоретического) 1, 1-диоксйда метипового эфира 2,5-диги дро-4-окси-8»метокси-
-5-метин-1, 2-ти азино (5, 6-Ь) индрп-3-карбоновой кислоты, т. пн. 225-226 С.
73 24
Е. 1,1-11HQKGHll метинового эфира 2,5-дигидро-2,5-диметип 4-окси-8-метокси-1,2-тиазино 5,6- Ь) индоп-3-карбоновой кислоты.
20,4 г (60, ммоней) 1, 1-диоксида метипового эфира 2,5-дигидро-4-окси-8-метокси-5-метил-1,2-тиазино (5,6- bl индол-3-карбоновой киспоты аналогично примеру 18 E с помощью раствора едкого натра и метипиодида превращают в метаноп и попучают 17,9 r (85% от теоретического) 1, 1-диоксида метилового эфира
Й,5-дигидро-2,5-диметил-4-окси-8-метокси-1,2-тиазино (5,6-b) индоп-3-карбоновой кислоты; т. пл. 200-201 С.
Пример 24. 2,5-йигидро-2,5«диметип 4-окси-8-метокси- К -(2-пиридин)-1,2-тиазино (5,6- Ь) индол-3-карбоксамид-1, 1-диоксид.
2,1 r (6 ммолей) 1,1-диоксида метилового эфира 2,5-дигидро-2,5-диметил-4»
-окси-8-метокси- 1, 2-тиазино 5, 6- bj индоп-3-карбоновой кислоты и 0,66 г (7 ммоней) 2-е vfHHoIIHpHAHHa в 250 мл ксипопавтечениебч30 мин нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и отфиньтровывают от кристалпизата. Получают 1, 9 г (77% от теоретического) 2, S-диги дро-2, 5-диметин-4-окси-8-метокси М - (2-пиридил)-1,2-тиазино 15,6«Ь1 индол-3-карбоксамид-1,1-диоксида; т. пл. 252 С (разп.)
Ю
Пример 25. 2,5- 1игидро-2,5-диметип-4-окси-8-метокси- К -фенин-1,2- .
-ти азин о (5,6-Ь) ин дол-3-карбоксами д-1, 1 диоксид.
Получают аналогично примеру 23 из
1,1-диоксида метилового эфира 2,5-дигидро-2, 5-диметил-4-окси-8-метокси-1,2-тиазино 15,6» b) индол-3-карбоновой KHGJIQ ты и анилина с выходом 78% от теоретического;т. пн. 246-247оС (разл.)
П. р и м е р- 26. 2,5-Л.игидро-.4-окси- М-(2-тиазолип)-2,5,8-триметин-1,2-тиазино f5 6- Ь) индон-З-карбоксамид-1,1«диокси д.
1,5 г (4,5 ммопя) 1,1-диоксида метипового эфира 2,5-дигидро-4 окси 2,5,8-триметил-1,2-тиазино 5,6-Ь) индол-3-карбоновой KHcHo I 0,5 г (5 ммоней) 2-аминотиазола и 0,1 r три-н-бутипового эфира борной кислоты в 180 мл ксипопа в течение 6 ч нагревают с обратным хоподипьником. После охлаждения отфипьт» ровывают образовавшиеся кристанлы и перекристалнизовывают из этипенхпорида/ ýwòàíoëà. Понучают 0,7 г (38% от теоретического 2,5-дигидро-4-окси- Я -(225 654
-ти аз о пи n) -2, 5, 8-три мети л- 1, 2-ти азино (5,6-Ь) индоп-3-карбоксамид-l, 1-диоксида; т. пл. 265 С (разп.)
Найдено,%; С 50,30; Н 3,96; И 13,84; S 15,75
С Н И 04$ (моп. вес 404,48)
Вычислено,%: С 50,48; Н 3,99;
К 13,85; 5 15,86
Исходные соединения получают с помощью спедующих промежуточных ступе- щ ней:
А. Этиповый эфир 1,5-диметипиндол-2-карбоновой кислоты .
6,6 г (33 ммопя) этчпового эфира
5-метипиндоп-2-карбоновой кислоты аналогично примеру 18 А с 1,6 r 55%-ной масляной дисперсии гидрида натрия (36 ммопей) и 4,7 г (33 ммопей) метипйоаида превращают в триамид гексаметипфосфорной киспоты и после перекрис- о о таппизации из этанопа получают 4,0 г (56% от теоретического) этилового эфира
1,5-диметил-индол-2-карбоновой кислоты; т. пп. 50-52 С.
Б. Этиловый эфир 3-аминосуньфинип-1,5-диметипиндоп-2-карбоновой кислоты.
l0,0 r (51 ммопей) этилового эфира
1,5-диметилиндоп-2-карбоновой кислоты аналогично примеру 18 Б подвергают взаимодействию с 28 мп тионипхпорида и полученный жептый кристаппизат (этиповый эфир З-хнорсупьфинип-l,5-диметипиндоп-2-карбоновой кислоты) с раствором аммиака в простом эфире при -70 С превращают в 8,8 г (614 от теоретичесо
39 кого) этилового эфира 3-аминосульфинип. » 1, 5-ди мети пиндоп-2-карбоновой кис ноты; т. пп. 118 С.
В, Этиповый эфир 1,5-диметип-Ç-супь-
В фамоипиндоп-2-карбоновой кислоты и 4,7-диметип-2Н-иэотиазопо (4,5- Ь) индоп-3-(4Н)-он-l, l-диоксид.
8,0 г (29 ммоля) этилового эфира 3-аминосупьфинил-1,5-диметип индоп-245
-карбоновой кислоты аналогично примеру
18 B подвергают взаимодействию с 3 Or (19 ммопей) перманганата калия и попучают 5,9 r (70% от теоретического) этипового эфира 1,5-диметип-З-супьфамоипЮ 5Î индоп-2-карбоновой кислоты с т. пл. 148 С и 2,0 r (28% от теоретического) 4, 7-диметил-2Н-изотиазоло 4,5-Ъ) индол-З-(2Н)-он-l,l-диоксида с т. пл. 295 С (разл.) Путем нагревания эквио валентом этнлата натрия в этаноле и последующего подкисленця этиловый эфир 1,5-днметип-3-супьфамоипиндол-2-карбоновой кислоты может быть переl. 73 26 веден в 4, 7-диметип-2Н-иэотиаэопо 4,5-Я и ндол-3» »(2H )-он-1, 1-диоксид.
Г. 1,1-,Ниоксид метипового эфира 3,4-ди гидро-4, 7-диме тип-3-оксо-2Н-иэотыаэоло (4,5-Ь) индоп-2-уксусной киспотыу
К раствору из 1,35 г (25 ммопей) метипата натрия и 6,9 г (23 ммолей)
4, 7»диметип-2Н-иэотиазопо 34,5=Я индоп-3-(2Н)-он-l, l-диоксида в 15 мл безводного диметипсупьфоксида добавпяют
3 r (27,5 ммопя) метипового эфира хпоруксусной кисло ъ . Реакпнонную смесь в те-. чение 1 ч нагревают до 130С и поспеохлаж дения придивают в раствор нэ 2,5 г апетата натрияв 40мпводы. Полученный осадок промывают педяной водой, сушат и перекристаллизовывают, получают 3,6 г (48% от теоретического) l,l-диоксида метипового эфира 3,4-дигидро-4,7-диметип-З-оксо-2Н-изотиазопо (4,5-Ь) индоп-2-ук« сусной KHcBDTbT) т. пп. 248 С.
O. 1, 1-Йиоксид метипового эфира 2,5-пи гидро-5, 8-димети п-4-окси-1,2-тнаэнно(5,6-Ь) индол-3-карбоновой кнспоты.
4,0 г l,l-диоксида метилового эфира 3,4-дигидро-4, 7-диметип-3-оксо-2Н-изотиаэопо 4,5-Ь) индоп-2-уксусной кно.поты аналогично примеру 18 ll, подвергают взаимодействию с 2,0 г метипата натрия в толуопе/трет-бутанопе и после переработки и перекрнстаппнзапнн иэ этвпенхпорида/метанола получают 2 г (50% от теоретического) 1, 1-диоксида метидового эфира 2, 5-дигидро-5,8-диметип-4-окси- 1, 2-тиазино (5, 6-Ь) ин дон-3-карбоновой кисноты; т. пп. 260 С (разп.)
Е. 1, 1-Оиоксид метипового эфира 2,5-диги дро-4-окси-2, 5,8-триметнп-1, 2-тиазино 5,6-b) индоп-3-карбоновой кислоты.
1,7 г l, l-диоксида метилового эфира
2,5-дигидро-5, 8-диметил-4-окси-1,2-тиазино(5,6-Ь) индоп-3-карбоновой киопоты аналогично примеру 18 Е подвергают взаимодействию с 5,3 мп 1 н. рартвора едкогонатра и 2,6 г метипйодида в 20 мл метанопа и попучают 1,5 r (84% от теоретического) 1, 1-диоксида метнпового эфира 2,5-дигидро-4-окси-2,5,8-триметип-1,2-тиаэино(5,6-Ь)индоп-3-карбоновой киспоты; т. пп. 144-145 С.
Исходное соединение — 1, 1-дноксид н-бутипового эфира 2,5-дигидро-2,5-диметип-4-окси-l,2-тназино(5,6-Ь) индон-3-карбоновой кислоты с т. пп. 143145@С (из ксилопа) получают из 1, 1-диоксида метипового эфира 2,5-дигндро-2,5-диметип-4-окси-1 „2-травино t 5,6-b) 27
654173 индоп-3-карбоновой кислоты и и-бутанола в ксилопе; выход 73% от теоретического.
Найдено,%. С 55,90; Н 5,53;
М769;Я 900 5
С Н,bl>O>S (мол. вес 364,43)
Бычиспено,%: С 56,02; Н 5,53;
N 7,69; $8,80
Г! р и м е р 27. 2,5-Бигидро-2,5-диметил-4-окси- К -фени п-1,2-тиазино 10 (5,6-Ь) индоп-3-карбоксамид-1, 1-диоксид.
Получают аналогично примеру 9 из 1, 1-диоксида метилового эфира 2,5-дигидро-2,5-nvметип-4-окси-1,2-тиазино (5,6-Ь) индоп-3-карбоновой кислоты и BHHHHHQ t5 в топуопе; т. пп. 269-.270 С (разй), выход 7 1% от теоретического.
Найдено,%.. С 59,50; Н 44,56;
N 10,71; S8,37
С! Н ЙР S (моп. вес 383,43) 20
Вйчис пейо,%: С 59, 5 2; Н 44,47;
N 10,96; S 8,36
Пример 28. 2,5-йигидро-2,5-диметип- N -(4-фторфенип)-4-окси-1,2-тиазино 5,6-bj индоп-3-карбоксамид-1, 1- 5
-ди окси д.
Получают аналогично примеру 9 из
1, 1-диоксида н-бутипового эфира 2,5-дигидро-2,5-диметип 4-окси- 1 2-тиазино(5,6-Ь) индоп-3-карбоновой кислоты и 4-фторанипина в ксилоле, т. пп. 271272 С (разп.); выход 68% от теоретического.
Найдено,%: С 56,90; Н 3,97;
К 10,78; 3 8,31
С1 Н N 08 (моп. вес 401,42)
Вычислено,%: С 56,86; Н 4,02;
"N 10,47; $7,99
Пример 29. 2,5-Г1игидро-4-окси-.
- N-(4-метил-2-тиазопип)-2,5,8-три40 метин-1, 2-тиазино (5,6-Ь) индоп-3-карбоксамид-1, 1-диоксид.
Из прореагировавших 1,1-диоксида мети лового эфира 2,5-дигидро-4-окси-2,5, 8-триметип-1,2-тиазино (5,6-Ь)индоп-345
-карбоновой киспоты и 2-амино-4-метилтиазопо аналогично примеру 26 получают
2, 5-дигидро-4-окси- N -(4-метин-2-тиазопип)-2,5,8-триметип-1,2-тиазино (5,6-Ь)индоп-3-карбоксамид-1, 1-диоксид; выход 52% от теоретического.
Пример 30. Аналогично примеру
26 из 1,1-диоксида метиповог0 эфира 8-этип-2,5-дигидро-2,5-диметил 4-окси-1,2-тиазино (5,6-Ь) индо -3-карбоновой
55 киспоты, 1, 1-диоксида метипового эфира, 2,5-диги дро-2, 5-диметип-4-окси -7-трифторметип-1,2-тиазино (5,6- b) индоп-3-карбоновой кислоты, соответствующего
1, 1-диоксида метипового эфира 2,5-дигидро-4-окси-2,5, 7-триметип- 1, 2-тиазино !5,6-b) индоп-3-карбоновой кислоты и 2-аминотиазопа получают следук>щие сое динения:
8-этип-2, 5-дигидро-2,5-ди мети п-4-окси- Я -(2-тиазопип)-1,2-тиазино (5,6-Ь) индоп-3-карбоксамид- 1,1-диоксид; выход 6 1% от теоретического;
2,5-дигидро-2,5-диметип 4-окси- Я
-(2-тиазопип)-7-трифторметил-1,2-тиазино(5,6-Ь) индоп-3-карбоксамид-1,1-диоксид; выход 47% от теоретического.
2,5-дигидро-4-окси- N -(2-тиазопип)-2,5,7-триметип-1,2-тиазино (5,6- Ь) индо л-3-карбоксамид-1, 1-диоксид; выход 58% от теоретического.
Соответствующие исходные соединения получают из этипового эфира 5-этипиндоп-2-карбоновой кис ноты, соответствующего этилового эфира 6-три-фторметипиндоп-2-карбоновой кислоты, соответствующего эти пового эфира 6-метининдоп-2-карбоно- . вой кислоты посредством поспедоватепьного взаимодействия с метипнодидом аналогично примеру 26 А, с тионипхпоридом и аммиаком аналогично примеру 26 Б, с перманганатом капия анапогично примеру
26 В, с метнпатом натрия и метиловым эфиром хпоруксусной киспоты анапогично примеру 26 Г и путем обработки метилатом натрия аналогично примеру 26 Д и метипиодидом аналогично примеру 26 Е.
Пример 31. 2,5-Дигидро-2,5-диметил-4-окси- Х -(4-метил-2-тиазопип)-1,2-тиазино !5,6-Ь)индоп-3-карбоксамид-1, 1-диокси д.
Попучают аналогично примеру 2 из 1,1-диоксида бензинового эфира 2,5-дигидро-2, 5-диметип-4-окси» 1, 2-тиазино (5, 6- Ь) индоп-3-карбоновой кислоты и 2-аминот -т
-4-метиптиазопа в ксилопе; т. пп. 27OC (разп.); выход 67% от теоретического.
Найдено,%: С 50,50; Н 3,81; М 13,88;
8. 15,61
g> $ Вйчйсйено, : С 50,48; Н 3,99; N 13,85; Ь 15, 86 Исходное соединение — 1, 1-диоксид бензинового эфира 2,5-дигидро-2,5-диметип-4-окси-. 1, 2-тиазино (5, 6-b) индо п-3-карбоновой кислоты с т. пп. 208-20ФС получают из 1,1-диоксида метипового эфира 2,5-дигидро-2,5-диметип 4-окси-1,2-тиазино (5,6-Ь)индоп-З-карбоновой кисло ты и бензилового спирта в ксилопе; выход 84% от теоретического. 29 654173 Найдено,%: С 60,10; Н 4,58; г1 6,93; 3 7,94 С>0Н<Р>О>5 (мол. вес 398,45) Вычиспено,%. С 60,29; 11 4,55: 87,03; 8 8,05 5 Пример 32. 2,5-Бигидро-2,5-дпметип-4-окси- Я -(2-тиазопил)-1,2-тиазино (5,6-bj индол-З-карбоксамид-l, 1-диокси д. 0,32 r (1,0 моля) l, l-диоксида фенипового эфира 2,5-дигидро-2,5-диметип-4-окси-1,2-тиазино(5,6-b) индоп-3-карбоновой киспоты и О, 12 г (1,2 ммоля) 2-аминотиазола в 30 мц ксипопа в течеАие 1 ч нагревают с обратным хсподиль Я ником. После охлаждения и отстаивания в течение ночи образовавшиеся кристаппы отфильтровывают на нутче и промывают простым эфиром. Получают 0,35 г цепе2О вого продукта (90% от теоретического) с т. пл. 260-261 С (рази.) Найдено,%: С 49,30; Н 3,51; М 14,57; 8 16,31 С1 Н1 NO S (моп. вес 390,44) Вйчиспено,%: С 49,22; Н 3,55; И 14,42;: 16,43 Исходное соединение — 1, 1-диоксид .фенилового эфира 2,5-дигидро-2,5-диме ти п-4-окси- 1, 2-ти азино (5, 6-Ь) индо п-3- карбоновой киспоты с т. пл. 262в 264 С (разп.) нопучают из l, l-диоксида метипового эфира 2,5-дигидро-2,5-диметил-4-окси 1,2-тиазино j5,6- Ц индсп.-3-карбоновой кислоты и избыточного 35 фенола в ксилопе; выход 51% от теоретического. Найдено,%: С 59,30; Н 4,15; N 7,23; Ь 8,45 С Н М О $ {моп. вес 384,42) Вычиспено,%: С 59,36; Н 4,20; М 7,29; Ь 8,34 Пример 33. Натриевая соль 2,5-дигидро-2,5-диметип-4-окси- Я -(2-тиазопип)-1,2-тиазино 5,6- Ц индол-3-карбоксамид-1,1-диоксида. К суспензии из 0,39 r (1 ммоля) 2,5-дигидро-2,5-диметил-4-окси- N -(2-тиазопип)-1,2-тиазино (5,6-5) индоп-3-карбоксамид-l, l-диоксида в 50 мп метанола добавпяют 0,064 мг (1 ммопя) метипата натрия. Реакционную смесь в течение 24 ч перемешивают при комнатной температуре и затем в значительной степени сгущают и обрабатывают изопропанс=- пом {простым эфирсм1, Кристаплы отфильтровывают и попучают 0,31 г (Р5" от теоретического) натриевой сопи; т.-пп. 265"С (разп.). Пример 34. Соль иикпогексипамина 2,5-дигидрс-,5-дпметил-1-окси- N -(4-метил-2-тиазолип)-1,2-тиазино 15,6-Ц индсл-3-карбоксами д- l, l-диоксида, К суспензии из 0,4 г (1 ммопя) 2,5-дигидро-2,5-диметип -4-окси- Й-(4-метин-2-тиазолип)-1,2-тиазинс (5,6- и 1 нндоп-Ç-карбоксамид-1, 1-диоксида в 50 ми метанопа добавляют О, 1 г (1 ммопя) цикпогексипамина. Раствор размешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и затем сгущают в значительной степени в вакууме. Остаток обрабатывают ацетоном/простым эфиром, отсасывают и промывают tIpocTbpi«эфиром; получают 0,36 г (72% от теоретического) соли о цикпсгексиламина; т. пп..1.78 С (рази.) Найдено,%.. С 54,60; Н 6,02; Х 13,82; Я 12,91 С Н И О 5> (мол. вес 503,66) Вычислено,%: С 54,85; Н 5,80; 13 91; 9. 12,73 Пример 35. 2,5-йигидро-2,5-диметип-4-скси- И -(З-изотиазопип)-1,2-ти азин с (5, 6-Ь) индсл-3-к арб окс амид-1, l-диоксид. 1,0 г (3, 1 ммспл) 1, 1-диоксида метипового эфира 2,5-дигидро-2,5-диметил-4-wcv.-1,2-тиазинс (5,6- b) индол-3-карбоновой киспсты и О, 33 г (3, 3 ммспя) 3-аминоизстпазопа в 1 00 мл ксилода в течение 6 ч нагревают с обратным хоподипь- ником. Реакционную смесь сгущают примерно до 10 мп и полученные кристапны отфипьтровывают. Получают 0,9 r (74% от теоретического) 2,5-дигидрс-2,5-диметил-4-окси- Я -(З-изотиазолип)-1,2:тиазинс 5,6- Ь) индсл-3-карбоксамид-1, l-диоксида. Найдено,,o .С 49,30; Н 3,7 1; М 14, 30; S 16,18 С Н Ê Î Я2 (моп. вес 390,44) Вычиспено,%. С 49 221 Н 3,551 М 14,42„S 16,43 Пример 36. 2,5-11игидрс-2,5диметип-4-окси- И -(5-метил-.З-изотиазопип)-1,2-тиазино j5,6- b) иидол-3-карбоксамид-l, l-дисксид. Попучают анапогично примеру 35 из 1, 1-диоксида метипового эфира 2,5-дигидрс-2,5-диметил-4-окси-1, 2-ти азино j5,6-Ь)индсп-3-карбсновой киспоты и 2° -амино-5-метипизотиазопа с выходом 829 от теоретического. П р и м е p 37. 2,5-,йигидрс-2,5-пиметип-4-окси- Я -(3-скси-2-пирипил)-1, 2-тиазино (5, 6- Ь) индоп-3-карбсксам ид-1, l-диоксид. 654 173 32 1,0 r (3,1 ммоля) 1,1-диоксида метилового эфира 2,5-дигидро-2,5-.: -диметил-4 — окси — 1,2 — тиазино}5,6- b) индол-3 -карбоновой кислоты и 0,36 r (3,3 ммоля) 2-амино-3-оксипиридина в 150 мп ксипопа в течение 6 ч 30 мин нагревают с обратным хоподипьником, Горячую реакционную смесь фильтруют и кристаллизат промывают и высущивают. Получают 1,2 r (97% от 10 теоретического) 2, 5-диги дро-2, 5-диме ти п-4-окси-И -(З-окси-2-пиридип)-1,2-тиаэино}5,6- Ь) индол-З-карбоксамид-1, 1-дйоксида; т. пп. 255 С (раэп.). Найдено,%: С 53,86; Н 4,92;Я 13,86; 1> S 7.90 С Н }К 0 Я (мол. вес 400,42) Вычислено,%: С 53,99; Н 4,03; М 13t993, ñ 8r0 1 Пример 38. 2,5-йигидро-2,5-ди- 10 метил-4-окси- Я -(4-пнримидинил)-1,2гиазино (5,6- Ц индол-3-карбоксамид1, 1-диоксид. 0,7 г (2,1 ммоля) 1,1-диоксида метилового эфира 2,5-дигидро-2,5-диметил25 4-окси-1,2-тиазино )5,6- Ь) индоп-3-карбоновой кислоты и 0,24 r (2,5ммоля) 4-аминопиримидина подвергают взаимодействию аналогично примеру 37. Получают 0,7 r (8,6% от теоретического) 2,5-дигидро-2,5-диметил-4-окси-М— -(psMm@mHsa) 1,2-TèàçèHî (5,6- Ь1 индол-З-карбоксамид-1, 1-диоксида; т. пл. 255 С (разл.) Пример 39. Аналогично примеру 37 иэ 1,1-диоксида метипового эфира 2,5-дигидро-2,5-диметип-4«окси-1,2-гназино (5,6- Ь)индол-3-карбоновой кислоты и 3 аминопиридина, 4-аминопиридина, соответствующего аминопиразина получают следуккцие соединения: 2,5-дигидро-2,5-диметип-4-окси- N -3-пиридил)-1,2-тиазино (5,6- Ъ) индол-З-карбоксамид-1, 1-диоксид; выход 76% 45 от теоретического; 2,5-дигидро-2,5-диметип-4-окси- N-(4-пиридип)-1,2-тиаэино }5,6- g) индоп-З-карбоксамид-1,1-диоксид; выход 83% от теоретического; 2,5-дигидро-2,5-диметип-4»окси-N— -пираэинил-1,2-гиазино(5,6-Ь) индол-3-карбоксамид-1, 1-диоксид; выход 9 1% от теоретического; т. пп. 252 С (разп.) о. Пример 40. 2,5-}}игидро-2,5-диЫ метил-4-окси- Я -(4-метил-2-рксазопип)-1,2-ч иазино )5,6- 4) индол-3-к арбоксамид-1, 1-ди оксид. 3,0 г (9, l ммопя) l, l-диоксида метипового эфира 2,5-дигилро-2,5-циметип-4-окси- 1, 2-ти азино P, G-Ь) ин поп-3-карбоновой кислоты и 0,98 г (}0 ммопей) 2-амино-4-метипоксазопа в 250 мл ксипопа в течение 4 ч нагревают с обратным холодильником. При охлаждении выкристаллизовывается сырой продукт и путем перекристаппизации из этанола получают 0,7 г (20% от теоретического) 2,5-дигидро-2,5-диметил-4-окси- М -(4-метил-2-оксазопип)-1,2-тиазино(5,6-Ь)инпоп-З-карбоксо амид-1,1-диоксида; т. пп. 128 С. Найдено,%: С 52,80; }-} 4,20; и 14,20; S8,45 С H) M(AS (моп. вес. 388,42) Вычислено,%: С 52,57; Н 4, 15; Я 14,43; Ь 8,26 Пример 41. Аналогично примеру 40 из 1,1-диоксида метилового эфира 2,5-дигидро-2,5-диметил-4-окси-1,2-тиазино (5,6- b) индол-З-.карбоновой кис-. лоты и 2аминооксазола, 2-амино-5-метил-. г оксазола, соответствующего 2-аминобензоксазола получают следукицие соединения: 2,5-дигидро-2,5-диметил-4-окси- Я-(2-оксазолил) -1, 2-тиазино }5, 6- Ь) индол-З-карбоксамид-1, 1-диоксид; выход 26% от теоретического; 2,5-дигидро-2,5-диметил-4-окси-Я -(5-метил-2-оксазолил)-1,2-тиазино (5,6-Ь) инд ол-3-карб окса мид-1, 1-диоксид; выход 36% от теоретического; g -(2-бензизоксазолил)-2,5-дигидро-2,5-диметил-4-окси-1,2 гиазино (5,6- О) индол-З-карбоксамид-1,1-диоксид; выход 56%от теоретического; т. пл. 246 С (разл) . Формула изобретения 1. Способ получения 2,5-дигидро-1,2-тиаэино 5,6- Ь) индоп-3- карбоксамид-1, 1-диоксидов обшей формулы ? С0-ЯН -Аг, ОН 2 где К}- атом водорода ипи метиповая, ипи этиповая группа; Ry» метиповая ипи этиповая группа; -атом водорода, фтора, хлора, или брома, метокси-, метиповая, этиловая или трифторметиповая группы; 33 65 и - тиазолиповая группа, незамещенHBB или замешенная одной ипи двумя метиловыми ипи этиловыми группами: 5,6-дигидро-4Н-цикпопентатиазоп-2-ип, 4,5, 6,7-тетрагидро-2-бензотиазопип-, ипи 2-бензотиазолиповая группа, 3-изотиазопиповая группа, незамешенная ипи замешенная метиловой группой, 2-пиридиповая группа, незамешенная ипи замешенная метиповой ипи оксигруппой, З-пиридицовая, 2-пиридиловая, 4-пиридиловая, 4-пиримидиниловая или циразиниловая группа, 2-бензимидазолиловая или 2-оксазолиловая группа, незамешенная или замешенная метиловой группой 2-бензоксазолиловая группа или фениловая группа, незамещенная или замешенная атомом фтора, хлора или брома ипи метиповой, этиповой, трифторметиповой ипи метоксигруппой или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что 1, 1-диоксид сложного эфира 2,5-дигидро-4-окси-1,2-тиазино Р,6-Ь) индоп-3-карбоновой кислоты обшей формулы 11 so
