Способ получения соединений 7- аминоцефем-3-ол-4-карбоновой кислоты или их солей в виде смеси изомеров 2-и 3-цефем или отдельных изомеров

 

ОП ИСАЙ И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1ii! 65:3I6

Союз Советских

Социалистических

Республик 1-. 4

%ф (61) Дополштельный и патенту (22) Заявлено 24.02.75 (21) 2106955, 23-04 (23) Приоритет — (32) 26.02.74 (31) 2693/74 (33) Швейцария (43) Опубликовано 30.03.79. Бюллетень ¹ 12 (45) Дата опубликования описания 30.03.79 (51) .Ч. Кл. -

С 079 501/08

C. 07D 501 60//

А 61К 31/545

Государственный комитет (53) УДК 547.86.07 (088.8) по делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Роберт Бернс Вудворд (США) и Ханс Биккель (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ

7р-АМИНОЦЕФЕМ-3-ОЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ В ВИДЕ СМЕСИ ИЗОМЕРОВ

2- И 3-ЦЕФЕМ ИЛИ ОТДЕЛЬНЫХ ИЗОМЕРОВ

S тт ок, сог., 10

Изобретение относится к области получения цефалоспориновых соединений, которые могут найти применение как полупродукты в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда. 5

Известен способ получения О-замещенных соединений 7 р-амино-3-цефем-3-ол-4карбоновой кислоты общей формулы А где R» — ацильная группа, имеющая С. a

R2 — окси, дифенилметилкарбонилоста- 15 ток;

Кз — незамещенный или замещенный фенилом Ci 4-алкил, или их солей, заключающийся в том, что

7-аминоцефалоспориновое соединение об- 20 щей формулы Б

g l нзи ок, о

25 сот .ь з где R и R; имеют вьппеуказанное значение, илп его соль подвергают ацплпрованию в срсдс органического растворителя соответствующей кислотой, илп ангидридом, илп активированным сложным эфиром соответствующей карбоновой кислоты при температуре от — 10 до +30=С, с последующим снятием загцитны«групп, и выделением продуктов в свободном виде или в виде соли (1).

Недостатками этого способа являются то, ITO процесс ацилированпя протекает при низких температура« (— 10 С), сложность получения и выделения ис«одного ампнососдинсппя в свобод.гом виде, причем стабильность его прп «ранении недостаточна.

Цель предлагаемого изобретения — упрощение процесса получения соеди ñ»IIÀ формулы А.

Указанная цель достигается тем, что процесс циклизации протекает более гладко, чем ацилирование в известном прототипе, исходные соединения более доступны и дешевы, например бензилпеницпллпн, феноксиметилпенициллпн, 6-ампнопеницпллино655316

S =1

К HN

Н м с, воок г вая кислота, а промсжуточныс продукты получают с высоким выходом.

1(ель достигается тем, что получают соединения 7Р-аминоцефем-3-ол-4-карбоновой кислоты общей формулы I

) — М,д- О з

СО)R где R, — водород, феноксиацетил, фснилацетил, а-трет-бутилокспкарбониламино-афснилацетил, а-фенилглицил, 5-бснзоиламино-5 - дифенилметоксикарбонилвалсри7, а-трет-бутилоксикарбопиламино - n-(2-тиснил)-ацетил, а-трет-бутилоксикарбониламино-а-(1,4 - циклогексадиенил) - ацетил, аамино-а - (1,4-циклогексадиенил) - ацетил, а-трет-бутилоксикарбониламино - n-(4 - оксифенил) - ацетил, а-трет-бутилоксикарбониламино - (4-изотиазолил)-ацетил;

R2 — водород, метил, 2,2,2-трихлорэтил, бензил, п-нитробензил или дифенилметил;

R3 — водород, С1 4-алкил, бензил, дифенилметил, пунктиром обозначена связь в положениях2,3или3,4, или их солей в виде смеси изомеров 2и 3-цефем или отдельных изомеров, способом, заключающимся в том, что соединение общей формулы II п где RI имеет вышеуказанное значсние, за исключением водорода; R имеет вышеуказанное значение, кроме водорода, или ОКг заменено атомом галогена; Rs имеет вышеуказанные значения, кроме водорода, или триметилсилил;

Y — n-толуолсульфонил, п-нитробензолсульфонил, о- или и-метоксибензолсульфонил, бензолсульфонил пли бснзтиазол-2-илтио, обрабатывают 1,5 — диазабицикло - (5,4,0)ундец-5-еном, триэтиламином или тетраметилгуанидином в безводном органическом растворителе при температуре от 0 до

+50 С, с последующим снятием защитных групп, если это необходимо, и выделением продуктов в свободном виде, или в виде соли, или в виде смеси изомерных 2- и 3цефем соединений, или в виде отдельных изомеров.

Соли соединений можно получить общеизвестным образом. Так, например, соли соединений с кислыми группами можно образовать путем обработки металлическими соединениями, например солями щелочных металлов подходящих карбоновых

65 кислот, например натриевой солью а-этилкапроновой кислоты, плп аммиаком, илп подходящим органическим амином, причем применяют преимущественно стехиометрическис количества или только незначительный избыток солеобразующего средства.

Внутренние соли соединений формулы I, содержащие солеобразующую ам иногруппу и свободную карбоксильную группу, можно образовать, например, путем нейтрализации солей (солей с кислотами), до изоэлсктричсской точки слабыми основаниями или путем обработки жидкими понообмснниками.

Соли можно перевести пзвсстпым образом в свободные соединения, соли металлов и аммониевые соли обработкой подходящими кислотами, а соли,с кислотами обработкой подходящ им основным средством.

Полученные смеси изомеров можно разделять известными приемами на отдельные изомеры, смеси диастереомерных изомеров, например, путем фракционированной кристаллизации, адсорбционной хроматографии (колонкой хроматографии или тонкослойной хроматографии) или других подходящих способов разделения. Полученные рацем аты можно разделять известным 00разом на антиподы, после введения подходящих солеобразующих группировок путем образования смеси диастереомерных солей с оптически активными солеобразующими средствами, разделения этой смеси на диастереомерные соли и превращения этих солей в свободные соединения, или путем фракционированной кристаллизации из оптически активных растворителей.

Пример 1. Раствор 279 мг дифенилметилового эфира 2- (4-(n-толуолсульфонилтио) -3 - феноксиацетамидо-2-оксоацетидин1 - ил)-3 - оксикротоновой кислоты (0,428 ммоль) в 4 мл хлороформа и 1 мл гексаметилдисилазана нагревают в течение

1 ч с обратным холодильником, выпаривают в вакууме, а маслянистый остаток высушивают в высоком вакууме в течение 1 ч.

Силилированный сырой продукт состоит из дифенилметилэфира 2- 4- (и-толуолсульфонилтио) -3 - феноксиацетамидо - 2-оксоацетидин-1-ил) - 3-триметилсилилоксикротоновой кислоты и соответствующего дифенилметилового эфира изокротоновой кислоты.

Полученный сырой продукт растворяют в

3 мл сухого хлороформа, охлаждают до

0 С и в атмосфере азота, при перемешивании прибавляют 0,069 мл (0,47 ммоль)

1,5-диазабицикло - (5,4,0) -ундец-5-ена. Через 1 ч продолжения реакции прибавляют к раствору 0,3 мл уксусной кислоты и разбавляют хлороформом. Хлороформный раствор промывают разбавленной серной кислотой, водой и разбавленным раствором бикарбоната натрия. Водные фазы экстрагируют хлороформом, соединенные органические фазы высушивают сульфатом нат655316

15

<о о:« о о ) D. Ч о ооЯ

= о о

o=-

==о о о» о

С1-. =

О.) I

Я с»

I o о г, «о о о о =

2«Я

««о

I о о о

С5 е

"o

o «

«o=

go=

«< о. о о о

Растворитель д =

«р

" о

М (7)в

Ацетон

1,5

-3:2

То.1уол

Этилацетат

1,5

1,5

1,3

1,3

-4:3

-4;3

-9:10

Эт илацетат

Изобутилмети lиетон

Метилхлороформ

1,2-Дичетоисиатан

-9:7

-6:5

1,3

1,3

65 рия и концентрируют в вакууме. Получают сырой дифенилметиловый эфир 7р-феноксиацетамидо - 3-метоксицеф-3-ем-4 - карбоновой кислоты.

Значение RI 0,13 (силикагель, толуол— этилацетат 3: 1).

Полученный сырой продукт растворяют в метаноле и при 0 С прибавляют избыток эфирного раствора диазометана. Через

5 мин продолжения реакции раствор полностью концентрируют, а маслянистый остаток хроматографируют на толстых силикагельных плитах (толуол — этилацетат

3: 1). Силикагель при значении RI 0,19 экстрагируют уксусным эфиром и получают сложный дифенилметиловый эфир 7Р-феноксиацетамидо-3 - метоксицеф-3-ем - 4-карбоновой кислоты; т. пл. 120 С (из эфира).

ИК-спектр (в СНСС1а): 3310, 1775, 1770, 1690, 1600- .

Пример 2. К раствору из 301 мг (0,462 ммоль) дифенилметилового эфира

2- (4- (n - толуолсульфонилтио) — 3-феноксиацетамидо-2- оксоацетидин-1-ил) — 3-оксикротоновой кислоты в 3 мл 1,2 диметоксиэтана прибавляют в атмосфере азота

0,12 мл бистриметилсилилацетамида (0,508 ммоль) и перемешивают в течение

1 ч при комнатной температуре. Раствор полностью концентрируют, а маслянистый остаток высушивают в течение 1 ч в высоком вакууме. Силилированный сырой продукт растворяют в 3 мл сухого 1,2-диметоксиэтана и после охлаждения до 0 С прибавляют 0,075 мл (0,508 ммоль) 1,5-диазабицикло - (5,4,0) -ундец-5-ена. Спустя 6 ч при 0 С в атмосфере азота прибавляют

0,3 мл уксусной кислоты и разбавляют хлористым метиленом. Хлоридный метиленовый раствор промывают разбавленной серной кислотой, водой и разбавленным раствором бикарбоната. Водные фазы экстрагируют хлористым метиленом, соединенные органические фазы высушивают сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и высушивают в высоком вакууме. Получают сырой дифенилметиловый эфир 7р-феноксиацетамидо-3-оксицеф - 3-ем-4 - карбоновой кислоты.

К раствору сырого продукта в хлороформе прибавляют при 0 С избыток эфирного раствора диазометана и выдерживают 5 минут при температуре 0 С. После этого полностью концентрируют, а остаток хроматографируют на силикагеле аналогично примеру 2.

Получают дифенилметиловый эфир 7рфенокси ацетамидо-3 - метоксицеф - 3-ем-4ка р боновой кисл оты.

Значение К 0,19 (силикагель; толуол— уксусный эфир 3: 1); т. пл. 120 С (из эфира), ИК-спектр (в СНС1а): 3310, 1775, 1710, 1690, 1600 см- .

Пример 3. Л. К раствору из 100 мг (0,15 ммоль) изомерной смеси, состоящей из дифенилметилового эфира 2-(4-(n-толуолсульфонилтио) -3 - феноксиацетамидо - 2оксоацетидин - 1-ил) -3 - метоксикротоновой кислоты и соответствующего эфира изокротоновой кислоты в 4 мл сухого 1,2-диметоксиэтана при персмешиванни в атмосфере азота прибавляют 0,045 M;I (0,3 ммоль)

1,5-диазобицикло - (5,4,0) -ундсц-5-е и«раствор перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 40 мпн, затем охлаждают льдом и прибавляют

0,1 мл уксусной кислоты. Разбавленный хлористым мстпленом раствор промывают подряд разбавленной серной кислотой, водой II разбавленным раствором бикарбоната. Водные фазы экстрагируют хлористым метиленом. Соединенные органические фазы высушивают сульфатом натрия, концентрируют и в высоком вакууме освобождают полностью от растворителя. Маслянистый остаток хроматографпруют на толстых силикагелсвых плитах (растворитель толуол — уксусный эфир 3: 1, однократное проявление). Обе зоны при значении Р

0,19 и 0,4 экстр агир1 ют вместе с уl c«cHI«IXI эфиром, и полученный раствор полностью концентрируют. Получают маслянистый продукт, состоящий из дифсиилметилОВОГО эфира 7р-феноксиацетамидо-3-метоксицеф3-ем-4-карбоновой кислоты и изомерного дифенилметилового эфира 78-феноксиацетамидо-3-метоксицеф-2 - ем-4 - карбоновой кислоты в соотношении 1: 4.

Значение RI 0,14 и 0,32 (снликагель, толуол — этилацетат 3: 1) .

ИК-спектр (в СНС!а): 3400. 3310, 1785, 1770, 1750, 1710, 1690, 1630, 1600 см- .

Б. Соотношение полученных цсф-2-ем- и цеф-3-емпроизводных зависит, например, от применяемого при циклизации растворителя, от концентрации исходного материала и 1,5-диазабицикло- (5,4,0) -ундец-5-ена, а также от продолжения рсакции.

655316

В таблице приведены пскогорыс реакции, которые осуществляли аналогично вышсописанному примеру, применял по 100 мг пзомерной смеси, состоящей из приблизительно 95О/о дифенилметилового эфйра 2(4-(n-толуолсульфонилтио) - 3 - фсноксиацетамидо-2-оксоацетиди н - 1-ил)-3-мстоксппзокротоновой кислоты н приблизитсльно 5 /О соответствующего производного кротоновой кислоты. Продолжитсльность реакции составляла по 20 мин, а переработку проводят так хке. Состав исходного и полученного вещества дан в таблице.

Пример 4. Полученный аналогично примеру 3,Б раствор нз 300 мг (0,45 ммоль) крнсталлизованный изомерной смеси, состоящий нз дифенилметилового эфира 2- (4(n-толуолсульфонилтио) - 3-фвнокацетампдо-2-оксоацетидин - 1-ил)-3- метоксикротоновой кислоты и соответствующего эфира нзокротоновой кислоты в 4 мл сухого 1,2дпмстокспэтана перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота с

0,134 мл (0,9 ммоль) 1,5-диазабицикло(5,4,0) -ундец-5-ена. Через 40 мин раствор охлаждают до 0 С и прибавляют 0,4 мл уксусной кислоты, затем 180 мг (1,36 ммоль)

85 /О -ной м-хлорпербензойной кислоты; перемешивают в атмосфере азота в течение

10 мин при 0 С; разбавляют хлороформом и промывают разбавленной серной кислотой, тиосульфатом натрия, водой и разбавленным раствором бикарбоната натрия.

Водные фазы экстрагируют хлороформом, соединенные органические фазы высушивают сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и в высоком вакууме освобождают от растворителя. Полученный сырой продукт разделяют на толстых силикагелсвых плитах (растворитель уксусный эфир) с однократным проявлснием. Силикагель зоны при значении Rq 0,51 экстрагируют уксусным эфиром, полученный раствор концентрируют, а остаток высушивают в высоком вакууме. Получают 1Р-окись дифенилметилого эфира 7(-феноксиацетамидо-3метоксицеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в виде маслянистого остатка, который кристаллизуют из хлористого метилена — пснтана; т. пл. 115 — 120 С.

Посредством экстрагирования силикагсля зоны прп значении RI 0,22 уксусным эфиром, концентрированием раствора на роторном испарителе и высушиванием маслянистого остатка получают 1сс-окись дифснилметилового эфира 7Р-ôñíîêñèàöåòамидо-3 - метоксицеф-3-емкарбоновой кислоты; т. пл. 175 — 180 С (из хлороформа).

Такие же соединения можно получить согласно нижеприведенным примерам пунктов А и Б.

А. Раствор из 24,7 мг (36 ммоль) полученной согласно примеру З,Б кристаллизованной изомврной смеси, состоящей из дифенилметилового эфира 2- (4- (n-толуол5

55 бО

65 сульфонплтио) - 3-фенокспацетамидо-2-оксоацетидин - 1-ил) - 3 - метоксикротоновой кислоты и соответствующего эфира изокротоновой кислоты в 247 мл сухого 1,2-диметоксиэтана псремешивают в атмосфере азота при комнатной температуре с 8,22 мл (54 ммоль) 1,5-диазабпцикло-5,4,0) -ундец5-ена. По истечении 40 мин раствор охлаждают до 0 С и прибавляют 3,73 мл муравьиной кислоты и 37,0 мл (108 ммоль) пермуравьиной кислоты (полученной из 33 мл

30 /о-ного пергидроля и 100 мл муравьиной кислоты). Раствор перемешивают в атмосфере азота при 0 С в течение 10 мин, разбавляют хлороформом и разбавленной серной кислотой — тиосульфатом натрия, водой и разбавленным раствором бикарбоната натрия. Водные фазы экстрагируют хлороформом, соединен|ные органические фазы высушивают сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и в высоком вакууме освобождают от растворителя. Полученный сырой продукт кристаллизуют из хлористого метилена — пентана и получают

1Р-окись дифенилметилового эфира 7Р-феноксиацетатамидо - 3-метоксицеф - 3-ем -4карбоновî"; т. пл. 115 — 120 С.

Б. Полученный согласно примеру З,Б раствор из 1,5 г (2,19 ммоль) кристаллизованной изомерной смеси, состоящей из дифенилметилового эфира 2- (4- (и- голу олсул фоннлтио) — 3 - феноксиацетамидо - 2оксоацетидин-1 - ил) -3 - метоксикротоновой кислоты и соответствующего эфира изокротоновой кислоты в 7,5 мл сухого 1,2-диметоксиэтана, перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота с 0,43 мл (2,84 ммоль) 1,5-диазабицикло- (5,4,0) -ундец-5-ена. Через 40 мин раствор охлаждают до 0 С и прибавляют 0 375 мл (6,55 ммоль) уксусной кислоты и 0,667 мл (4,8 ммоль) 7,2-н-перуксусной кислоты.

Раствор перемешивают в атмосфере азота при 0 С в течение 20 мин и прибавляют

0,24 мл раствора бисульфита натрия (20 /о-ного). При интенсивном перемешивании к реакционному раствору прибавляют

22,5 мл воды. При этом выкристаллизовывается смесь из 1а- и 1р-окиси дифенилметилового эфира 7Р-феноксиацетамидо-3метоксицеф-3-ем-4 - карбоновой кислоты.

Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в высоком вакууме.

В. К суспензии из 98,8 г (144 ммоль) дифенилметилового эфира 2- (4- (и-толуолсульфонилтио) -3 - феноксиацетамидо - 2оксоацетидин - 1-ил) -3 - метоксиизокротоновой кислоты в 988 мл 1,2-диметоксиэтана прибавляют при перемешивании в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 мин 32,9 мл (216 ммоль) 1,5-диазабицикло- (5,4,0) — ундец-5-ена. Полученный прозрачный раствор продолжают перемешивать 25 мин при комнатной температуре, затем охлаждают до 0 С, одновремен655316

5

20 но прибавляя 14,9 мл (395 м;,|оль) му|рав1.инОЙ кllслоты и после Oó, I аждения до — 20 С прибавляют по ка .:Им 149 мл смеси из бб мл пергидрола, 30",!I-ного) и

134 мл муравьиной кислоты (432 ммоль

Н 02). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при 0 С и прибавляют 37 г тиссульфата натрия, растворенного в 500 мл воды. В течение 1 ч при 5 С прибавляют приблизительно 300 мл воды. После перемсшивания в течение 2 — 3 «5 С образовавшийся кристаллически". осадок, состоящий из 1р-окиси дифснил.,|сти IQBO!0 эф:Iра 7Р-фсноксиацетамидо-3-мстокси — цеф-3ем-4-карбоновой кислоты, о-, фильтровывают, промыва|от холодно"; водой (3 С) и диэтиловым эфи130м и ВысушиВаlот В ВысОком вакууме хлористым кальцием.

К фильтрату при интенсивном перемешивании при 5 С прибавляют 7 л воды. Образовавшийся сначала маслянистый осадок, затвсрдевающий при выдери,ивании в тс lcние ночи и состоящий преимущественно из

1а-окис:I дифснилметилового эфира 7р-фс! оксиацетамидо - 3-метокс:щеф-3 - см-4-карбоновой кислоты, отфильтровывают, промывают ледяной водой и высушивают в высоком вакууме хлорис-.ым кальцием.

Г. 34,35 г (50 ммоль) дифснилметилового эфира 2- (4- (и-толуолсульфонилтпо) -3феноксиацетамидо — 2-оксоацстпдпн - 1-ил)3-метоксиизокротоновой кислоты суспсндируют гри 20 С в атмосфере азота в 340 мл тетрагидрофурана (большей частью растворяется). Прибавляют быстро 11,4 м7 (75 ммоль) 1,5-диазабицикло- (5,4,0) -ундец5-сна, раствор перемешивают 15 мип гри

20 С, затем прибавляют 1,9 мл (30,2 ммоль) ледяной кислоты и концеитриру|от в вакуумс при 30 С досуха. Коричневый вспенившийся остаток растворяют в 130 мл хлористого метилена и промывают подряд 60 мл воды, 30 мл 0,5-н. соляной кислоты, 30 мл воды, 30 мл раствором 1 М МаНСОд и 30 мл воды. Водные фазы экстра|ч|руют два раза го 10 мл хлористого метилена.

Соединенные, невысушен;..ыс фазы х.lopHстого метилена охлаждают до — 10 С и медленно прибавляют 7,0 мл перуксусной кислоты — уксусной кислоты, содержащей

50 ммоль перуксусной к||слоты, п|ри этом температура повышается до —, 10 С.

После 15 мин перемешивания при 0 — 5 С избыточную перкислоту удаляют водным тиосульфатом натрия. Водную фазу отделяют и промывают небольшим ко ll!÷åñòвом хлористого метилена. После высушивания раствора сульфатом магния концентрируют его в вакууме. Светло-желтый остаток, состоящий из смеси из 1-оксидифенилметилового эфира 713-фсноксиацета;IIНIдо-3-метоксицеф - 3-ем-4-карбоновой кислоты и 1-окиси дифенилметилового эфира

7Р-феноксиацетамидо - 3-метоксицеф-2-ем4-.карбоновой кислоты в соотношении при25

ЭЭ

05 близительно ?: 1, растворяют в !20 мат моноглима прн 1 Омнатной температуре, затем гр! .бавля от 30 мл воды, причем сначала выкристаллизовывается 1р-окись дифенплмстилового эфира 7р-фенилацетамидо-3мстоксицсф-3-емкарбоновой кислоты. Густую кристаллическую смесь сначала перемешивают 0,5 ч, затем в течение приблизительно 5 ч при комнатной температуре, при персмсшивании прибавляют 150 мл воды, причем также выкристаллизовывается соответствую!цая 1а-окись. После перемешиванпя 17 ч охлаждают в течение 1 ч в ледяной Оанс, фильтруют, затем остаток промывают небольшим кол:|чсством охлажденноI 0 .,10 н о гл и 1 а — 13 03 bl 1: 1,5.

1,риста«лы высуп ивают в высоком вакууме в течение 16 ч над Р 05. Получают 1рокись дифенилметилового эфира 7й-фс|г.;сиацетамидо - 3-метокспцеф-3-ем - 4-карбоновой кислоты с примссшо cOoiвстствующей 1а-окиси.

Пример 6. К растворi. Из 0,697 r (1,0 ммоль) изомерной смеси, состоящей из дифенилметилового эфира 2- (4- (бензтиазол-2 — илдитио) - 3 - феноксиацетамидо-2оксоацетидин-1-ил) - 3 - метоксикротоновой кислоты и соответствующему дифснилэтиловому эфиру изокротоновой кислоты в 4 мл сухого тетрагидрофурана прибавляют раствор из 0,228 г (1,5 ммоль) 1,5-д||азабицикло-(5,4,0)-ундец-5-сна в 10 м,т тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение

40 мпн при комнатной температуре, разбавляют 200 мл бензола и промывают подряд разбав70IIIIOI! соляной кислотой, раствором бпкарбоната натрия и водой. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия, а растворптсль удаляют в вакууме. Полученный продукт хроматографнруют на 30 г промытого кислотой силикагеля. Элюппуют толуолом — уксусным эфиром (7: 1) сна«ала 2-меркаптобснзTèàзол, затем го7ó«àþò дифснилметпловый эфир 7(1-феноксиацетампдо-3-метоксицеф-2-ем-4-карбоново"! кислоты.

ИК-спектр (в СН,С1.): 5,60, 5.74, 5,90, 8,28 мк.

Полученный сложный эфир мо l .HO ncpOгодить в свободныс соли след ln!цим способом.

А. Смесь из 53 мг (0,1 ммоль) дифенилметилового эфира 76-феноксиацетамидо-3метоксицеф-3-ем-4 — карбоновой кислоты, 0,07 мл трифторуксусной кислоты. 0,06 м1 анизочта и 0.5 мл x,7opl!cTol мстилена перемешивают в течение 15 ч при 0 С. Смесь разбавляют 5 мл пентана — диэтилового эфира (3: 1) и интенсивно взбалтывают.

Выпавшую белую аморфную 7Р-фсноксиацетамидо-3-метоксицеф - 2-ем-4а-карбоновую кислоту отфильтровывают и промывают пентаном — диэтиловым эфиром (3: 1).

ИК-спектр (ГQ.Ñ!.) 5 60 90 8 27 мк

655316

Пр н м е р 7. Аналогично примеру 4 из

200 мг (0,307 ммоль) изомерной смеси, состоящей из 2,2,2-трнхлорэтилового эфира

2- (4- (и-толуолсульфопилтио) - 3 - феноксиацетамидо-2-оксоацетидин - 1-ил) -3-метоксикротоновой кислоты и соответствующего

2,2,2-трихлорэтплового эфира изокротоновой кислоты и 0,09 мл (0,6 ммоль) 1,5-диазабицикло- (5,4,0) -ундец - 5-ена, перемешивая в течение 30 мин при комнатной температуре в 3 мл 1,2-диметоксана, получают изомерную смесь, состоящую нз 2,2,2трихлорэтилового эфира 7Р-феноксиацетамидо — 3-метоксицеф-2-см-4 - карбоновой кислоты и 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7рфсноксиацетамидо - 3 - мстоксицеф-3 - ем-4карбоновой кислоты (в соотношении приблизительно 1: 1). Значение К» 0,36 пли

0,18 (силикагсль, толуол — этилацетат 3: 1).

П р и м с р 8. I< раствору из 100 мг (0,146 ммоль) дифенилметилового эфира

2- (4- (бснзтиазол-2-плдитио) - 3 - феноксиац ::l:индо — -оксогцстпдин-1- л)-3-оксикротоновой кислоты в 2 мл сухого хлористого метплсна прибавляют прп 0 С 0,02 мл (0,16 ммоль) триметплснхлорсилана. I(этому раствору прибавляют в атмосфере азота и при персмешивании 0,0477 мл (0,32 ммоль) 1,2-диазобицнкло- (5,4,0) -ундец-5-ена и продолжают перемешивать в течение 1 ч при 0 С. После прибавления

0,2 мл уксусной кислоты разбавляют хлористым метилсном. Органическую фазу промывают подряд разбавленной серной кислотой, водой и водным раствором бикарбоната натрия, высушивают сульфатом натрия и в вакуум концептрируloT досуха.

Полученный сырой дифенилметпловый эфир 7(3-феноксиацетамидо-3-оксицсф-3-ем4-карбоновой кислоты растворяют в метаноле и прибавляют при 0 С эфирный раствор диазометана. Через 10 мин раствор осторожно концентрируют, а остаток высушивают в высоком вакууме. Остаток хроматографически очищают на толстых силикагелевых плитах (толуол — уксусный эфир

3: 1, сили1 .агель) . После элюирова1!ия спликагеля зоны при значении Я 0,17 уксусным эфиром и концентрирования роствора на роторном испарителе получают дифеннлметиловый эфир 7Р-феноксиацетамидо-3метоксицеф-3-ем-4-карбоповой кислоты; т. пл. 120 С (из эфира).

П р и м e:р 9. Раствор из 266 мг (0,5 ммоль) сырой смеси, состоящей из хлорангидрида

2-(4-(бензтиазол - 2-илднтио)-3 - феноксиацетамидо - 2-оксоацетидин-1-ил)-3-метоксикротоновой кислоты и хлорангидрида

2-(4-(бензтиазол - 2 - илдитио)-3-феноксиацетамидо-2-оксоацетидин - 1-ил)-3-метоксиизокротоновой кислоты в 5 мл сухого хлористого метилена прибавляют по каплям при 0 С при перемешивании в течение

15 мин к раствору из 0,10 мл триэтиламина в 0,5 мл сухого трет-бутанола и 3 мл хло5

41

65 ристого метилена. Перемешивают еще

15 мин и реакционную смесь разбавляют хлористым метиленом, промывают водой, разбавленной соляной кислотой и опять водой, высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, остаток хроматографируют на 10 г промытого кислотой силикагеля толуолом — этилацетатом (4: 1) в качестве растворителя. Получают трет-оутиловый эфир 713-феноксиацетамидо-3-метоксицеф-2-ем-4-карбоновой кислоты.

ИК-спектр (в СН2С4): характерные полосы при 5,60; 5,77; 5,90; 8,29 мк.

П р и м е,р 10, Раствор пз 367 мг (0,5 ммоль) смеси, состоящей из дифенилметилового эфира 2- (4- (n-нитробснзолсульфонилтио) -3-феноксиацетамидо - 2-оксоацетндин-1-ил) -3-метоксикротоновой кислоты и соответствующего дифснилмстилового эфира изокротоновой кислоты, и 152 мг (1,0 ммоль)

1,5-диазабицикло - (5,4,0) - унд ц-5-ена в

10 мл сухого тетрагидрофурана псремешивают в течение 40 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют бензолом, промывают подряд разбавленной соляной кислотой, водой и разбавленным водным раство ром бикарбоната натрия, высушивают сульфатом натрия, а растворитель удаляют в вакууме. Остаток хроматографирлот на промытом кислотой силикагеле толуолом — этилацетатом (7: 1) в качестве растворителя, причем получают чистый дифенилметиловый эфир 7Р-феноксиацетамидо - 3-метоксицеф-2-ем - 4-карбоновой кислоты. Элюированием толуолом— этилацетатом (2: 1) получают смесь, содержащую помимо дифенилметилового эфира 7(1-феноксиацетамидо-3 - метоксицеф-2см-4-карбоновой кислоты также дифенилметпловый эфир 7Р-феноксиацетамидо-3метоксицеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

Пример 11. Аналогично примеру 10 из

351 мг (0,5 ммоль) изомерной смеси, состоящей из дифенилметилового эфира 2-(4(n-метоксибензолсульфонилтио) - 3-феноксиацетамидо-2-оксоацетидин - 1-ил) -3-метоксикротоновой кислоты и соответствующего дифенилметилового эфира изокротоновой кислоты, и 152 мг (1 ммоль) 1,5-диазабицикло- (5,4,0) -ундец-5-ена получают смесь, состоящую из дифенилметилового эфира

7(1-феноксиацетамидо - 3-метоксицеф-2-ем4-карбоновой кислоты и дифенилметилового эфира 713-феноксиацетамидо-3-метоксицеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, которую посредством хроматографии можно разделить на ооа изомера.

Пример 12. Аналогично примеру 10 из

336,3 мг (0,5 ммоль) изомерной смеси, состоящей из дифенилметилового эфира 2-(4бензолсульфаонилтио - 3 - феноксиацетамидо-2-оксоацетидин - 1-ил)-3- метоксикротоновой кислоты и соответствующего дифенилметилового эфира изокротоновой кислоты и 152 мг (1 ммоль) 1,5-диазабицикло13

655316 (5,4,0) -ундец-5-ена получают смесь, состоящую из дифенилметилового эфира 7р-фенокс,BII, .-Tà»èäo - 3 - метокси еф-2-см-4-карбоновой кислоты и дифенилметилового эфира 7р-феноксиацетамидо-3-метоксицеф3-ем-4-карбоновой кислоты, которую посредством хроматографии можно разделить на оба изомера.

Пример 13. Аналогично примеру 1 можно получить из изомерной смеси, состоящей из и-нитробензилового эфира 2-(4-(итолуолсульфонилтио) - 3 - феноксиацетамидо-2 - оксоацетидин-1-ил)-3 -метоксикротоновой кислоты и соответствующего изокротонового эфира путем перемешивания в течение 12 — 14 ч при комнатной температуре с тетрамстилгуанидином в тетрагидрофуране изомерную смесь, состоящую из п-нитробензилового эфира 7Р-феноксиацетамидо-3-метоксицеф - 3-ем-4 - карбоновой кислоты и и-нитробензилового эфира 7Рфеноксиацетамидо - 3-метокси — 2-ем-4-карбоновой кислоты.

Пример 14. Смесь из 104,5 мг (0,15 ммоль) изомерной смеси, состоящей из дифенилметилового эфира 2-(4-(бензтиазол-2-илтио) - 3-феноксиацетамидо-2-оксоацетидин-1-ил) -3-метоксикротоновой кислоты и соответствующего дифгнилметилового эфира изокротоновой кислоты, 35 мг (0,225 ммоль) п-толуолсульфоновой кислоты и 80 мг (0,252 ммоль) 1,5-диазабицикло-(5,4,0)-ундец-5-ена в 3 мл сухого тетрагирофурана перемешивают 40 мин при комнатной температуре.

Смесь разбавляют бензолом и подряд промывают разбавленной соляной кислотой, разбавленным водным раствором хлористого натрия, .0,5 н. раствором гидроокисью натрия и вновь разбавленным водным раствором хлористого натрия. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и освобождают в вакууме от растворителя. Хромотография остатка на 3,5 г промытого кислотой силикагсля толуолом— этилацетатом (7: 1) дает сначала чистый дифенилметиловый эфир 7Р-феноксиацетамидо-3 - метоксицеф-2 - см-4oс-карбоновой кислоты. Толуол — этилацетат (2: 1) элюирует затем дифенилметиловый эфир 7(1феноксиацетамидо - 3-метоксицеф — 3-см-4карбоновой кислоты.

П р им е р 15. Смесь 141 мг (0,2 ммоль) дифенилметилового эфира 2- (4- (о-метоксибензолсульфонилтио) - 3 - феноксиацетамидо-2 - оксоацетидин-1-ил) - 3-метоксикротоновой кислоты и 61 мг (0,4 ммоль) 1,4-диазабицикло-(5,4,0)-ундец-5-ена в 4 мл сухого тетрагидрофурана перемешивают

70 мин при комнатной температуре. Переработка аналогично примеру 10 дает сырую смесь, состоящую из дифенилметилового эфира 7р-феноксиацетамидо-3-метоксицеф-2-ем-4а-карбоновой кислоты и дифенилметилового эфира 7(1-феноксиацетами10

G0

65 до-3-метоксицеф-3-см-4-карбоновой кислоты (в соотношении приблизительно 4,4: 1), которую можно разделить путем хроматографии на силикагсле аналогично примеру

10 в оба изомера.

Оба соединения получают приблизительно в одинаковом соотношении, если аналогично обрабатывают 141 г (0,2 ммоль) дифенилметилового эфира 2-(4- (о-метоксибензолсульфонилтио) - 3 - фенокспацетамидо-2-оксоацетидин - 1-ил) -3-метоксиизокротоновой кислоты.

П р» е р 16. Смесь 57 мг (0,1 ммоль) сырого xëoðèäà 2-(4-(о-метоксибензолсульфонилтио) -3-феноксиацетамидо - 2-оксоацетидин-1-ил) -3-метокспизокротоновой кислоты и 43 мг (0,3 ммоль) 1,5-дназабицикло(5,4,0)-ундец-5-сна 2 мл сухого хлористого метилена перемешивают 80 мин при комнатной температуре. Смесь разбавляют хлористым метиленом, промывают разбавленной соляной кислотой и водой, высушивают сульфатом натрия н освобождают в вакууме от растворителя. Остаток растворяют в 0,5 мл хлористого метилена, прибавляют 5 мл пентана — дпэтилсвого эфира (3: 1) и встряхивают. Осадок отфильтровывают и промывают пентаном — дпэтиловым эфиром (3: 1). Он состоит пз довольно чистой 7Р-феноксиацетамндо-3-метоксицеф-2-ем-4а-карбоновой кислоты.

Пример 17. Раствор 200 мг (0,254 ммоль) дифенилметилового эфира

2-(4-(п-толуолсульфонилтио) - 2 — оксоацетидин-1-ил)-3-метоксикротоновой кислоты в

2 мл диметилформамида перемешивают в течение 30 мин при комнатной темпсратуре с 57 мл (0,38 ммоль) 1,5-диазабицикло(5,4,0) -ундец-5-ена, затем прибавляют этилацетат и промывают водой и 2 н. хлористоводородной кислотой до кислой реакции и насыщенным водным раствором хлористого натрия до нейтральной реакции. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагелевых толcT0cJI0HHbIx пластинках с толуол-этилацетатом (1: 1) в качестве растворителя.

Получают дифенплметиловый эфир 7Р(D-а-трет-бутилкарбониламино - а - феннлацетиламино) - 3-метоксицеф-2 - ем-4а-карбоновой кислоты; т. пл. 166 — 168 С (хлористый метилен — пентан); тонкослойная хроматография (силикагель; дпэтпловый эфир) значение Rf 0,51.

УФ-спектр (в этаноле): 1.„„,, 257 ммк (в 3500).

ИЕ,-спектр (в хлористом метилене): характерные полосы при 2,96, 5,63, 5,74, 5,85 (плечо), 5,92, 6,16, 6,64 н 6,72 мк; дифенилметиловый эфир 7р- (D-а-третбутилкарбониламино - а - фенилацетиламино) -3-метоксицеф - 3-ем-4-карбоновой кислоты; т. пл. 162 — 163 С (диэтиловый эфир); тонкослойная роматографпя значение R

655316

16 -0,33 (CII!!I!I:éi с,. 1ь;,113 lit IOBblil эфир) .

УФ-спектр (в этанолс) 7.„,„,, 265 ммк (е 6600); 280 ммк (плечо) (е 6200).

ИК-01сктр (в хлористом метилене): 2,92, 5,58, 5.64 (плечо), 5,82, 6,22 и 6,67 мк. 3

Полученные соединения можно перераб»вЂ”

TI.fÿÿTü следу;сщим образом.

Л. Смесь 8,8 г дифенилметилового эфира

76- (.0-а-трет-бутилокспкарбониламино - афенилацетилампно) - 3-метокси-3-цефем-4- 10 карбоповой кислоты, 8,6 мл анизола и

145 мл трифторуксусиой кислоты перемешива:от 15 мин при 0 С, затем прибавляют

400 мл предварительно охлажденного толус ia и унаризаЮт Под уМСН1.ШЕННЫМ даВЛС- 1о и;1см. Остаток вы"i,шива;от в высоком вакууме, дигидрируют диэтиловым эфиром и отфнльтровыва10т. Таким образом получаIст В И01)сшкссбразисм Впдс трифтора1(PTHT

?р- (О-o:-фспилглнциламино) — 3-метокси-3- 20 цефсм-4-к".páîнсвой кислоты, который растворяют в 20 м.л воды. Промывают два раза 25 мл этплсвсг0 эфира уксусной кислоты il 3.1;1чл и" рН .1оводят 20о/о-ным раствором триэтиламииа B метаноле до ?5 прислизитслы10 5, 11ри !см образуется бесцricT;!!-. и осадок. Перс..1сшива1от 1 ч в ледяной бане, затем прибавляют 20 мл ацетона и оставляют стоять 16 ч при 4 С.

Бесцветный осадок отфильтровывают, 3р промывают ацетоном и диэтиловым эфиром и высушивают под умсньшсниым давлен11ем. Таким образом иолуча1ст в г;идс ii;!I;рокристалличсского порошка ?P- (D-а-фенилглициламино) — 3-метокси-3-цефем-4-карбо- зо новую кислоту в виде внутренней соли в виде гидрата; т. пл. 174 — 176 С (с разложением); (а) 0 =+149 (с=1,03 в 0,1 н. соляной кислоте); тонкослойная хроматография (силикагсль, проявление с Йодом) -1О

Rl 0,36 (систем а и-бутаиол — пи ридпн— уксусная кислота — вода 40: 24: б: 30).

УФ-спектр поглощения (в 0,1 н. водном растворе бикарбонат", натрия) 7.,«,«. 267 м" (c 6200) .

ИК-спектр поглощения (в минеральном масле): характерпыс полосы, например, при 5,72; 5,94; 6,23 и 6,60 мк.

Б. Смесь 0,63 г дифснилметилового эфира ?р- (D-а-трет-бутилоксикарбониламипоа-фенилацетиламино) - 3-мстокси-2-цсфем4а-карбоновой кислоты, 0,1 мл анизола и

1,5 мл трифторуксусной кислоты оставляют стоять 15 мин при 0 С, затем упарнва1от под уменьшенным давлением. Остаток дигерируют диэтиловым эфиром, отфил fpoвывают и высушивают. Полученный таким образом бссцветный и порошкообразный трифторацетат ?р-(D-а-фенилглицилами- бр но) -3-метокси - 2-цефем-4а-карбоновой кислоты растворяют в 0,5 мл воды и значен: с рН раствора доводят путем прибавления по и:! ii. и;1 10" о -. ого 01107".:0Ра тРпэтнламина в мстаио7c . дс I ;,>è01изительио 5. Персi11-и1и- hi вают 1 ч в ледяной бане, отфильтровывают бесцветный осадок и высушивают в высоком вакууме. Таким образом получают

?р- (D-а-фенилглициламино) — 3 - метокси2-цефем-4а-карбоновую кислоту в виде внутренней соли; тонкослойная хроматография (силикагель, проявление с йодом) Кг

0,44 (система к-бутанол — пиридин— уксусная кислота — вода 40: 24: 6: 30).

УФ-спектр поглощения (в 0,1 н. водном растворе бикарбоната натрия): Хол,. о

260 мк.

В. К охлажденному до 0 С раствору

0,63г дифенилметилового эфира ?р-(D-атрет-бутилоксикарбониламино - а - фенилацетиламино)-3-метокси-2- цефем - 4а-карбоновой кислоты в 25 мл хлористого метилсна прибавляют раствор 0,20 г 3-хлорнадбепзойной кислоты в 5 мл хлористого мстилена. Смесь перемешивают в течение

30 мин при 0 С, затем прибавля1от 50 мл хлористого метилаHB и подряд промывают

25 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и насыщенного раствора хлористого натрия. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упарива1от под уменьшенным давлением. Остаток кристаллизуют из смеси хлористого метилена и диэтилового эфира. Таким образом получают 1-окись дифенилметилового эфира ?р- (D-а-трет-бутилоксикарбониламиноа-фенилацетиламино) - 3-метокси-3-цефем4-карбоновой кислоты в виде бесцветных игл; т .пл. 172 †1 С; тонкослойная хроматография (силикагель) R< 0,44 (система сложный этиловый эфир уксусной кислоты; проявление парами йода).

УФ-спектр поглощения (в этаноле):

7.1т»«, 27? ммк (в 7200).

ИК-спектр поглощения (в хлористом метилснс): характерные полосы при 2,96;

5,56; 5,71; 5,83; 5,90; 6,27 и 6,7 мк.

П р и м с р 18. Смесь 670 мг (1 ммоль) дифенилметилового эфира 2- (4- (и-толуолсульфонилтио) - 3-фенилацетамидо-2-оксоацетидин - 1-wr)-3-метоксикротоновой кислоты, 6,7 мл 1,2-димстоксиэтана и 0,22 мл

1,5-диазабицикло — (5,4,0) -ундец-5-ена перемешивают 25 мин при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляют толуолом и подряд промывают 2 н. соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме, Остаток дает после препаративной толстослойной хроматографии на силикагеле с толуолом— этилацетатом (1: 1) дифенилметиловый эфир ?Р-фенилацетамидо-3 - метоксицеф-2ем-4а-карбоновой кислоты; т. пл. 166—

169 С (из хлористого метилена — гексана).

УФ-спектр (этанол): 7.„„,« 258 IvlMK (е

4500), 655316

17

ИК-спектр (хлористый метилен): характерные полосы при 2,93, 5,62, 5,73, 5,93, 6,66 мк.

Значение К -0,54 (силикагель система толуол — этилацетат 1: 1) и аморфный дифенилмстиловый эфир 76-фенилацетамидо-3-метоксицеф - 3-ем-4-карбоновой кислоты.

УФ-спектр (этанол): Х„„„258 ммк (в 6350), 264 мм.к (в 6350), 282 ммк (в

5600) (плечо)

ИК-спектр (хлористый метилен): характерные полосы при 2,94, 5,63, 5,83, 5,94, 6,26, 6,66 мк.

Значение Rr 0,37 (силикагель; система толуол — этилацетат 1: 1) в соотношении

8: 1.

Из 1-окисей можно получить аналогично примеру 17,А путем омыления сырую 7рфенилацета мидо-3-метоксицеф - 3-ем-4-карбоновую кислоту, которую можно очищать хроматографией на силикагеле (5 воды) с хлористым метиленом, содержащим 30—

50о ацетона и последующей лиофилизацией из диоксана.

УФ-спектр (в 95 -ном этаноле): Х„,„, 265 мм (в 5800).

ИК-спектр (хлористый метилен): характерные полосы при 3,03, 5,60, 5,74, 5,92, 6,24 и 6,67 мк.

Пример 19. К раствору 6,06 г (10 ммоль) смеси 3: 1 изомерных бензиловых эфиров 2- (4- (и-толуолсульфонилтио)—

3-феноксиацетамидо — 2 - оксоацетидин-1ил)-3-метоксикротоновой и изокротоновой кислоты и 2,33 г (15 ммоль) и-толуолсульфиновой кислоты в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавляют при комнатной температуре при перемешивании

5,20 мл (35 ммоль) 1,5-диазабицикло(5,4,0) -ундец-5-ена. Смесь перемешивают еще 40 мин при комнатной температуре, прибавляют 500 мл хлористого метилена и подряд промывают 200 мл 0,5 н. соляной кислоты, 200 мл воды, 200 мл 0,5 н. бикарбоната натрия и 200 мл воды. Метиленхлоридную фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 200 г промытого кислотой силикагеля толуолом — этилацетатом (3: 1), причем получают путем прибавления диэтилового эфира к фракциям бензиловый эфир 7Р-феноксиацетамидо-3метоксицеф-2-ем-4а-карбоновой кислоты; т. пл. 148 †1 С.

ИК-спектр (хлористый метилен): характерные полосы при 5,60, 5,75, 5,90, 8,25 мк; (n) +284 + 1 (с= 1; хлороформ) .

Толуол — этилацетат (2: 1) элюирует осаждаемый также с диэтиловым эфиром бензиловый эфир 7Р-феноксиацетамидо-3метоксицеф-3-ем-4 карбоновой кислоты; т. пл. 89 — 91 С, 5

Зо

ИК-спектр (хлористый мстилен): характерные полосы при 5,60, 5,85, 5,90 мк; (cc) " =+47 +-1 (с=1; хлороформ).

Соотношение цеф-2-емсоединения с цеф3-емсоединением составляет 3: 1.

Соединения можно дальше обрабатывать нижеследующим образом.

К приготовленному при 0 С раствору

454 мг (1 ммоль) смеси (3: 1) бензилового эфира 7р-феноксиацетамидо-3-метоксицеф2-ем-4а-карбоновой кислоты и бензилового эфира 7Р-феноксиацетамидо-3-метоксицеф3-ем-4-карбоновой кислоты в 30 мл тетрагидрофурана прибавляют при перемешивании 15 мл предварительно охлажденного раствора 0,1 н. гидроокиси калия. Смесь перемешивают еще 5 мин при 0 С, затем прибавляют 100 мл ледяной воды и 100 мл предварительно охлажденного хлористого мстилена и сильно перемешивают. Прибавлением небольшого количества насыщенного водного раствора хлористого натрия разделяют на две фазы. Метиленхлоридную фазу отделяют и водную фазу промывают дополнительными 30 мл хлористого метилена. Водную фазу надслаивают 50 мл хлористого метилена, прибавляют 10 мл

2 н. соляной кислоты и встряхивают. После отделения органической фазы экстрагируюг еще два раза с 30 мл хлористого метилена. Соединенные метиленхлоридные экстракты высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме.

Полученная белая пена кристаллизуется при прибавлении хлороформа и диэтилового эфира и дает 7р-феноксиацетамидо-3метоксицеф-2-ем-4а-карбоновой кислоты; т. пл. 142"С (с разложением).

ИК-спектр (КВг): характерные полосы при 5,65, 5,75, 5,95 мк.

Пример 20. К раствору 534 мг (1 ммоль) смеси, состочщей из метилового эфира 2- (4- (n-толуолсульфонилтио) -3-феноксиацетамидо - 2-оксоацетидин - 1-ил) -3метокси-изокротоновой кислоты и метилового эфира 2- (4- (fl-толуолсульфонилтио) -3феноксиацетамидо - 2-оксоацетидин - 1-ил)3-метоксикротоновой кислоты (в соотношении 4: 1) в 20 мл тетрагидрофурана прибавляют при перемешивании 302 мг (2 ммоль) 1,5-диазабицикло-5,4,0) -ундец-5ена и перемешивают 40 мин. К смеси прибавляют 70 мл хлористого метилена и подряд промывают разбавленной соляной кислотой, водой, разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и опять водой.

Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 15 r промытого кислотой силикагеля с толуолом — этилацетатом (2: 1 и затем 1: 1), причем сначала элюируют чистый метиловый эфир 7Р-феноксиацетамидо-3-метоксицеф - 2-ем-4а-карбоновой кислоты.

655316

ИК-спектр (в хлористом метилене): характерные полосы при 5,60; 5,70; 5,90;

8,25 мк, а затем чистый метиловый эфир

7р-феноксиацетамидо - 3-метоксицеф - 3-ем4-кар боновой кислоты.

ИК-спектр (в хлористом метилене): характерные полосы при 5,60, 5,85, 5,90, 7,10 мк в виде прозрачных пен.

Полученные соединения можно дальше обрабатывать нижеследующим образом.

К охлажденному в ледяной бане раствору 382 мг метилового эфира 7Р-феноксиацстамидо - 3-метоксицеф-2-ем-4а-карбоновой кислоты в 30 мл тетрагидрофурана прибавляют при перемешивании 15 мл охлажденного 0,1 н. водного раствора гидроокиси калия.

После 5 мин прибавляют 100 мл воды и

70 мл хлористого метилена и смесь подкисляют путем прибавления 10 мл 1 н. водной соляной кислоты. Метиленхлоридную фазу отделяют и водную фазу экстрагируют 30 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме.

Остаток кристаллизуют из хлороформа— диэтилового эфира и получают 7р-феноксиацетамидо-3-метоксицеф-2 - см-4а-карбоновую кислоту; т. пл. 142 C (с разложением).

То же соединение т. пл. 142 С (с разложением) получают, если омыляют метиловый эфир 7Р-феноксиацетамидо-3-метоксицеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, как описано выше, с 0,1 н. раствором гидроокиси калия.

Пример 21. Раствор 731 г (1 ммоль) смеси (1: 1), состоящей из и-нитробензилового эфира 2- (4- (и-толуолсульфонилтио) -3феноксиацетамидо - 2-оксоацетидин — 1-Ha J3-бензилоксикротоновой кислоты и соответствующего и-нитробензилового эфира изокротоновой кислоты перемешивают ровно

35 мин при комнатной температуре в смеси

0,185 мл (1,2 ммоль) 1,5-диазабицикло(5,4,0)-ундец-5-ена в 20 мл сухого тетрагидрофурана. К смеси прибавляют 50 мл хлористого метилена, промывают разбавленной соляной кислотой, водой и промывают разбавленным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют

25 мг промытого кислотой силикагеля с толуолом — этилацетатом (3: 1).

Получают смесь, состоящую из цеф-2-еми цеф-3-емсоединения (в соотношении приблизительно 3: 1), которую путем повторной хроматографии можно разделить на чистые изомеры, причем получают и-нитробензиловый эфир 7Р-феноксиацетамидо-3бензилоксицеф-2-ем-4я-карбоновой кислоты; т. пл. 160 — 162 С (диэтиловый эфир— пентан).

ИК-спектр (хлористый метилен): характерные полосы при 5,6; 5,7; 5,9; 7,4 мк. и-Нитробензоловый эфир 7 -феноксиацетамидо-3-бензилоксицеф - 3-ем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветной пены.

ИК-спектр (хлористый метилен): характерные полосы при 5 6; 5 8 sh; 5 9; 7 9;

8,4 мк.

Полученную изомерную смесь можно дальше перерабатывать нижеследующим образом.

Смесь, состоящую из и-нитробензолового эфира 7 -феноксиацетамидо-3 - бензилоксицеф-2-ем-4к-карбоновой кислоты и и-нитробензилового эфира 7 -феноксиацетамидо-3бензилоксицеф-3-ем-4-карбоновой кислоты (в соотношении приблизительно 3: 1) растворяют в 8 мл трифторуксусной кислоты н перемешивают в течение 90 мин при комнатной температуре.

Реакционную смесь упаривают в вакууме и остатки трифторуксусной кислоты несколько раз удаляют с толуолом, Остаток хроматографируют 20 г промытого кислотой силикагеля с толуолом — этилацетатом (3: 1), причем получают и-нитробензиловый эфир 7 -феноксиацетамидо-3-оксицеф3-ем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветной пены.

ИК-спектр (хлористый метилен): характерные полосы при 2,85; 3,3; 5,6; 5,75 sh;

5,9; 5,95; 6,55; 7,45; 8,15; 8,3 мк.

Пример 22. Растворяют 405 мг (0,5 ммоль) изомерной смеси, состоящей из п-нитробензилового эфира 2- f4-(n-толуолсульфонилтио) -3 - феноксиацетамидо - 2-оксоацетидин-1-ил) - 3-дифенилметоксикротоновой кислоты и соответствующего изомерного эфира изокротоновой кислоты в 8 мл сухого тетрагидрофурана, содержащего

0,9 мл (0,6 ммоль) 1,5-диазабицикло-(5,4, О) -ундец-1-ена и перемешивают ровно

45 мин при комнатной температуре. Келтую реакционную смесь разбавляют 25 мл хлористого метилена и промывают 0,5 н. соляной кислотой водой и разбавленным водным раствором бикарбоната натрия.

Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают.

Получают изомерную смесь, состоящую из п-нитробензилового эфира 7Р-феноксиацетамидо-3-дифенилметоксицеф - 2-ем-4ккарбоновой кислоты и и-нитробензилового эфира 7Р-феноксиацетамидо — 3-дифенилметоксицеф-3-ем-4а-карбоновой кислоты.

ИК-спектр (хлористый метилен): характерные полосы при 5,60; 5,70; 5,90; 6,55;

7,40 мк.

Полученную изомерную смесь обоих соединений можно дальше обрабатывать нижеследующим образом.

Раствор 340 мг полученной изомерной смеси, состоящей из и-нитробенз илового эфира 7 -феноксиацетамидо-3-фенилметоксицеф-2-ем-4-карбоновой кислоты и и-нит21

655316

15 робензилового эфира 7Р-феноксиацетамидо3-дифенилмстоксицеф - 3-ем - 4-карбоновой иислоты в смеси 0,5 мл трифторуксусной кислоты и 9,5 мл хлористого метилена перемешивают 40 мин при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме, к остатку прибавляют толуол и опять упаривают. Полученный остаток (он содержит еще тр ифторуксусну ю кислоту) хром атографируют на 15 г промытого кислотой силикагеля с толуолом этилацетатом (3: 1), причем получают и-нитробензиловый эфир 7Рфеноксиацетамидо - 3-оксицеф - 3-ем-4-карбоновой кислоты.

ИК-спектр (хлористый метилен): характерные полосы при 2,95; 3,3; 5,6; 5,75; 5,9;

5,95; 6,55; 7,45; 8,15; 8,3 мк.

Пример 23. К смеси 933 мг (1,5 ммоль) изомерной смеси, состоящей из метилового эфира 2- (4- (бензтиазол-2-илдитио) -3-феноксиацетамидо - 2-оксоацетидин-1 - ил)-3бензилоксикротоновой кислоты и соответствующего метилового эфира изокротоновой кислоты (в соотношении приблизительно

1: 1) и 350 мг (2,25 ммоль) и-толуолсульфиновой кислоты в 30 мл сухого тетрагидрофурана прибавляют 800 мг (5,25 ммо.7E )

1,5-диазабицикло-(5,4,0)-ундец-5-ена и перемешивают ровно 40 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 100 мл бензола и промывают разбавленной водной соляной кислотой, водой, разбавленным водным раствором едкого патра и еще раз водой. Беизольну!о фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Путем хроматографии с толуолом — этилацетатом (5: 1) на силикагеле получают изомерную смесь, состоящу!О из метилового эфира 7Р-феноксиацетамидо-3-бензилоксицеф - 3-ем-4-карбоновой кислоты и метилового эфира 7Р-феноксиацетам идо-3-бензилоксицеф - 2-см-4-кар боновой кислоты.

ИК-спектр (хлористым мстилен): характерные полосы при 5,60; 5,72; 5,85 sh;

5,90 мк.

Пример 24. Аналогично можно получить из соответствующих промежуточных продуктов следуюшие соединения: дифенилметиловый эфир 78-амино-3-метокси-3цефем-4-карбоновой кислоты в виде аморфного осадка; тонкослойная хроматограмма (силикагель): RI 0,17 (система этиловый эфир уксусной кислоты; проявление йодом).

УФ-спектр (в 95О/о-ном водном этаноле):

Х„,„„258 мк (е 5700).

ИК-спектр (в диоксане): характерныс полосы при 2,78; 5,62; 5,85; 6,26 мк.

Метиловый эфир 3-метокси-7Р-фенилацетиламино-3-цефем - 4-карбоновой кислоты; т. пл. 171 — 174 С; (а) =+102 +1 (с=

=0,95 в хлороформе).

УФ-спектр (в 95 /о-ном водном этаноле):

,„,„с, 265 мм к (в = 6250) .

ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,94; 5,62; 5,76; 5,93;

6,24: 6,65 мк.

Дифеиилметиловый эфир 3-н-бутилокси7р-фенилацетиламино-3-цефем - 4-карбоновой кислоты, бесцветные пластинки с т. пл.

168 †1 С после кристаллизации из смеси метилен i.7орида и диэтилового эфира; (а) - г =+55 1 (c=0,38 в хлороформе).

УФ-спектр (в 95О/о-ном водном этаноле): .,„„„-,, 264 мк (е 7300).

ИК-спектр (в метилснхлориде): характерныс полосы при 2,98; 5,62; 5,81; 5,92;

6,26; 6,62 мк.

Дпфенилмстиловый эфир З-н.-бутилокси7Р-(0-о.-трет - бутилоксикарбониламино-ифснилацетиламино) -3 — цсфсм-4-кар боновой кислоты, лиофилизован из диоксана;

) гро=+11 +-1 (с=0,98 в хлороформе).

УФ-сгсктр (в 95%-ном водном этаноле):

i.. 264 ммк (е 6100).

ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,88; 5,63; 5,84 (плечо);

5,88; 6,26; 6,71 мк.

3-к-Бутилокси-7р-(D - а - фснилглицпламино)-3-цсфем - 4-карбоновую кислоту в виде внутрснней соли; т. пл. 141 — 142 С;

T0EIII0c7î Iíàÿ хроматограмма (на силикагеле) К! 0,21 (система этиловьш эфир уксусной кислоты — пиридин — уксусная кислота — вода 62: 21: 6: 11) .

УФ-спсктр (в 0,1 н. водном растворе бикарбоната натрия): Х„,„,, 267 ммк (в 7300).

Дпфснилметиловый эфир 3-этокси-713- (Dа-трет-бутилоксикарбонил амино - R-фенилацстиламипо) - 3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде аморфного продукта; тонкослойная хроматограмма (на силикагеле)

RI 0,28 (система толуол — этиловый эфир — уксусная кислота 3: 1), УФ-спектр (в 95 /о-ном водном этаноле):

/ ма ;с. 258 ммк (в 7000) и Х„,„;с, 264 ммк (е 6900).

ИК-спектр (в метнлснхлориде): характерные полосы при 2,96; 5,64; 5,90; 6,28;

6,73 мк.

3-Зтокси - 7P-(D-o - фенилглпциламино)3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде внутренней сочи (аморфный продукт); тонкослойkiàÿ .. роматограмма (на силикагеле)

RI 0,17 (система этиловьш эфир уксусной кислоты — пиридин — уксусная кислота— вода 62: 21: 6: 11).

УФ-спектр (в 0,1 М водном растворе бпкарбоиата натрия): е 263 ммк (е 5500).

Дпфснилметиловый эфир 3-бснзилокси7 - (D-м-трет-бутилоксикарбониламино - (хфен илацетиламино) -3-цефем - 4-карбоновой кислоты в виде аморфного продукта; тонеослойная хроматограмма (иа силиеагсле; прояв7сиие йодом) RI 0,34 (система то,71 Q 7 — эти,70вый эфир сусной кислоты

3: 1); (а) =+7 +-1 (С=0,97 в хлороформе), 655316

23

УФ-спектр (в 95%-ном водном этаноле):

Лмакс. 258 MMK (в 6800); 264 MMK (в 6800) и Л л„, 280 ммк (в 6300) .

ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,96; 5,63; 5,88; 6,26;

6,72 мк.

3-Бензилокси-?р - (D-n-фенилглициламино) -3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде амфиона; тонкослойная хроматограмма (на силикагеле) К 0,1? (система этиловый эфир уксусной кислоты †пиридин †уксусная кислота †во 62: 21: 6: 11).

УФ-спектр (в 0,1 н. водном растворе бикарбоната натрия): Л„„„,. 266 ммк (в 6500).

Дифенилметиловый эфир ?р- ((5) -бензоиламино-5 - дифенилметоксикарбонилвалериламино) - 3-метокси-3-цефем-4 - карбоновой кислоты в виде аморфного продукта; тонкослойная хроматограмма (на силикагеле) R 0,45 (система толуол — этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1).

УФ-спектр (95%-ном водном этаноле):

Лпдечд 258 MMK (з 7450); 264 MMK (F 7050) и 268 ммк (в 6700).

ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 5,65; 5,78; 6,03; 6,64мк.

Дифенилметиловый эфир ?р- (D-а-третбутилоксикарбониламино - а) - 2 - тиенил(ацетиламино) -3 - метокси-3-цефем - 4-карбоновой кислоты; тонкослойная хроматограмма (на силикагеле: проявлению УФизлучением 254 мк) Rr "-0,34 (система диэтиловый эфир); (а)р =+26 +1 (с 0,86 в хлороформе).

УФ-спектр (в 96%-ном водном этаноле):

Л „,. 240 ммк (в 12500) и 280 ммк (в 6000) .

ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,94; 5,62; 5,85; 6,26;

6,72 мк.

Дифенилметиловый эфир ?Р- (D-а-третбутилоксикарбониламино - а-(1,4-циклогексадиенил) -ацетиламино) - 3 - метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты, аморфный продукт; тонкослойная хроматограмма (на силикагеле: проявление диэтиловым эфиром)

R 0,39 (система диэтиловый эфир); (а) = -1 (с=0,745 в хлороформе).

УФ-спектр (в 95%-ном водном этаноле):

Лма><с. 263 ммк (е 6700) и Лцдечд 280 ммк (в 6300).

ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,96; 5,64; 5,86; 5,90 (плечо); 6,27; 6,73.

?р-(D-а-Амино - а-(1,4 - циклогексадиенил)-ацетиламино) - 3-метокси - 3-цефем-4карбоновую кислоту в виде внутренней соли; т. пл. 170 С (с разложением); тонкослойная хроматограмма (на силикагеле, проявление йодом) К 0,26 (система н-бутанол — уксусная кислота — вода 67: 10:

: 23) и Rg 0,58 (система изопропанол— муравьиная кислота — вода 77: 4: 19).

УФ-спектр: Л„,„,. 267 ммк (в 6100) в

0,1 н, соляной кислоте и Л,.щ„, 268 ммк (в

6600) в 0,1 н. водном растворе бикарбоната натрия.

Дифенилметиловый эфир ?р-(О-а-третбутилоксикарбониламино-а - (4 - оксифенил) -ацетиламино) - 3-метокси - 3-цефем-4карбоновой кислоты; тонкослойная хроматограмма (на силикагеле, проявление йодом) К 0,35 (система толуол †этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1); (а) ро— — — 1 +-1 (с=0,566 в хлороформе).

УФ-спектр (в 95%-ном водном этаноле):

Л„,„с, 276 ммк (в=7400) .

ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,83; 2,96; 5,64; 5,86; 5,91 (плечо); 6,23; 628; 6,65; 6,72 мк.

Дифенилметиловый эфир ?Р- (D-а-третбутилоксикарбониламино - (4 — изотиазолил) - ацетиламино-3-метокси-3 - цефем-4карбоновой кислоты, аморфная форма; (а) р =+26 1-1 (с=0,65 в хлороформе); тонкослойная хроматограмма (на силикагеле, проявление йодом) Rr 0,43 (система толуол — этиловый эфир уксусной кислоты 1: 1).

УФ-спектр (в 95%-ном водном этаноле):

250 ммк (в 12200) и 280 ммк (в

5900) .

ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,94; 5,65; 5,71 (плечо);

5,88; 6,28; 6,73 мк.

Дифенилметиловый эфир ?р- (D-а-третбутилоксикарбониламино - а-фенилацетиламино) - 3-метоксикарбонилокси-3 - цефем4-карбоновой кислоты, лиофилизованный из бензола; тонкослойная хроматограмма (силикагель, определение йодом) Rr 0,31 (система толуол — этилацетат 3: 1).

УФ-спектр поглощения (в 95% -ном водном этаноле): Л„„„., 252 ммк (в 5100) и

257 м м к (в 5100) .

ИК-спектр поглощения (в хлористом метилене): характерные полосы у 2,94 ммк;

5,58 мк, 5,64 (плечо); 5,81 (плечо); 5,83 и

6,68 мк, а также,и соответствующие цеф-2смсоединсния и изомерные смеси, состоящие из цсф-3-ем- и цеф-2-емсоединений.

Формула изобретения

Способ получения соединений ?р-аминоцефем-3-ол-4-карбоновой кислоты общей формулы Ri — водород, феноксиацетил, фенилацетил, а-трет-бутилоксикарбониламино-а-фенилацетил, а-фенилглицил, 5-бензоиламино5-дифенилметоксикарбонилвалерил, а-третбутилоксикарбониламино-а- (2-тиенил) - ацетил, а-трет-бутилоксикарбонидамино-а- (1,4.

655316

25

$ сиз н онз соок, Составитель Е. Зинченко

Техред Н. Строганова

Корректор Л. Орлова

Редактор Л. Герасимова

Заказ 187/13 Изд. г1е 225 Тираж 520 Подписное

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 циклогексадиенил)-ацетил, а-амино-и-(1,4циклогексадиенил)-ацетил, а-грет-бутилоксикарбониламино-а-(4-оксифенил) — ацетил, а-трет-бутилоксикарбониламино-(4 - изотиазолил)-ацетил;

Я2 — водород, метил, 2,2,2-трихлорэтил, бензил, п-нитробензил, дифенилметил;

R3 — водород, C> „.-алкил, бензил, дифенилметил, пунктиром обозна-;е, а связь в поло>кениях 2 3- или 34 или их солей в виде смеси изомеров 2- и

3-цсфем или отдельных изомеров, о т л ич а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса, соединение общей формулы где R> имеет вышеуказанные значения, кроме водорода;

R. — вышеуказанные значения, кроме водорода, или ОК заменено атомом галогена;

R3 — вышеуказанные значения, кроме во5 дорода, или триметилсилил;

Y — n-толуолсульфонил, и-нитробензолсульфонил, о- или п-метоксибензолсульфонил, бензолсульфонил, или бензтиазол-2-илтио, обрабатывают 1,5-диазобицикло- (5,4,0)10 ундец-5-еном или триэтиламином или тетраметилгуанидином в безводном органическом растворителе при температуре от 0 до +50 С, с последующим снятием защитных групп, если это необходимо, и выделеГб нием продуктов в свободном виде, или в виде соли, или в виде смеси изомерных 2и 3-цефем соединений или в виде отдельных изомеров.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Заявка СССР Мв 1940201/01, по которой принято решение о выдаче патента, кл.

С 07D 501/60, приоритет от 29.06.72.