Способ получения 6-метоксикарбоксипенициллинов или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

«» 656524 (61) Дополнительный к патенту (22} ЗаЯвлено 169176(21) 2314154/23-04 (53) И. Кл.

С 07 D 499/72 (А 61 К 31/4 3 (23) Прнорнтет — (32) 16.01,75.Государственный комитет .

СССР по делам изобретений и открытий(31) 2021/1975 (33) Великобритания (63) УДЫ. 547.789. б1.07 (088.8) Опубликовано 050479. Бюллетень .)6 13

Дата опубликования описания 050479(ТВ) АвФорн изобретения

Иностранцы

Джон Питер Клейтон и Питер Хьюберт Бентли (Великобритания) Иностранная фирма Бичам Груп Лимитед (Великобритания) (54) СПОСОБ ПОЛУЧБНИЯ б-МЕ 1ОКСИ-cg.—

-КАРБОКСИПЕНИЦИЛЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛБЙ

0ÑÈ>

ы,я=р С „ (е}

О ООИ

Изобретение относится к способу получения. новых производных пенициллина, обладающих физиологически активными свойствами.

Известен способ получеиия б-замещенных ацилаьщнопенициллинов общей ,формулы где R — ацил;

R>- окси- или меркапторадикал, замещенный или незамещенный метокси-, этокси, метил-, этил-, метилтио- или. этилтиорадикал, карбамоилокси, карбамоийтио-, алканоилокси-С вЂ .C, алка- @

4 ноилтио- С -Сбвйиано- или карбокснрадикал или производное карбоксирадикала, например карбамоил;

R — атом водорода, этерифи ирующий радикал или катион, И заключающийся в ацилировании соответствующего б-эамещенного аяинопенициллина, например, хлорангидридом соответствующей кислоты в среде органического растворителя при охлаждении (l) Эти соединения обладают физиологически активными свойствами.

Соединения, содержащие одновременно б-.метоксирадикал и d.-карбоксиэамещенную ацильную боковую цепь, не были получены.

Целью изобретения являетср расширение ассортимента средств воздействия на живой организм.

Цель достигается способом получения 6-метокси- Q-карбоксипеннцнллинов общей формулы

QCH

В; Н- 0-МП t>) бк, СБ, ДОИ 0" Ф где R< — фенил или 2- или 3-тиенил;

R — фенил, фенил, замещенный низшим алкилом, инданил, фталидил, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей. формулы где н — бенэил, неэамещенный

656524 замещенный нитро-, метил- или метоксигруппой, подвергают ацигиронанию хлорангидидом кислоты общей формулы

В,— С Н- <0012

I (п()

600К где RÌè Rã имеют вышеуказанные значения, н безводном органическом растворителе при температуре от 0 до 5ОC и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее соли.

Пример 1. а) Бензил-б с(.-метокси-6(5-(2-феноксикарбонилтиен-З-илацетамидо)-пеницилланат.

Раствор 1,6 моль бензил-б с(.-ме", :рокси-6(Ъ -aMHHqneHHgHxzzaeaTa .в 15 мл метиленхлорида, не содержащего сйирта, и 0 2 моль пиридина обрабатывают при 0-5 С раствором хлорангидрида кислоты, полученного из 2 моль кислого фенилтиен-3-илмалоната .в 4 мл метиленхлорида. Через 2,5 ч раствор промывают водой, разбавленной соляной кислотой, водой, разбавленным раствором бикарбоната натрия, сушат и выпаривают. Хроматография на силикагеле дает целеной диэфир с выходом 52,2%.

ЯМР-спектр (CDCC ), С)" = 1,35. (6Н, s, гем-диметилй), 3,55 (ЗН s, ОСН ), 4 52 (1Н, s, протон C> ) 5,()9 (1Н, е, протон 2), 5,27 (2Н, s, ОСН Ph), 5,69 (1Н, ф, протон Сн)

7,09-7,88 (13Н, m, фенильный и тиенильный прогони). б) Натриеная соль 6 oL-метокси-б Ь-(2-феноксикарбонил-тиен-3-илацетамидо)-пеницилланоной кислоты.

Раствор 150 мг диэфира из п. а в

10 мл абсолютного этанола, 3 мл воды и 1 н. раствор бикарбоната натрия (1 экв.) обрабатывают 200 мг 10%-ного палладия на угле в течение 2,5 ч при

3,5 атм. После сушки вымораживанием получают указанное в заголовке соединение н виде его натриеной соли с выходом 62%.

ЯМР-спектр (D

С ), 5,1. (1Н, s, протон 2) 5,6 (1Н, s, протон С ), 7-7,7 (8Н» m, феиильный и тиенильный протоны).

Пример 2. а) Бензил-6 P—

-(О,2 -2-(изобутилоксикарбонил) -тиен-3-ил-ацетамидо) -б с(-метоксипеницил ланат.

1,21 г кислого изобутил-3-тиенилмалоната мягко нагревают с обратной перегонкой в 20 мл сухого метилен-. хлорида, не содержащего спирта, с диметилформамидом (2 капли), затем н течение 15 мин добавляют раствор

0,5 мл тионилхлорида в 10 мл сухого метиленхлорида, не содержащего спирта. Обратную перегонку продолжают еще 45 мин, после чего раствор охлаждают и выпаривают в вакууме. Далее добавляют 5 мл толуола и раствор снова ныпаринают в вакууме. Затем приливают 5 мл толуола и выпаривание повторяют. Бензил-б Р-амино-бсС-метилтиопеницилланат, и-толуолсульфонат (1,57 r) взбалтывают со 110 мл

5 охлажденного на льду этилацетата и

?5 мл 0,5 н. раствора бикарбоната натрия. Слои разделяют, органическую фазу промывают охлажденной на льду водой (2 х 75 мл), сушат и ныпари)р вают н накууме. Остаток растворяют в 27 мл сухого перегнанного метанола и приливают к нему 12 мл сухого перегнанного диметилформамида. Растнор охлаждают до -10 С и обрабатывают

15 0,57 мл пиридина. После дальнейшего охлаждения до -20 С добавляют 0,813 г хлорной ртути и смесь перемешинают при -10 С ъ течение 15 мин. Далее приливают 110 мл сухого эфира и раст20.нор фильтруют через целит. После дальнейшего разбавления сухим эфиром (450 мл) раствор промывают водой (б х 75 мл), сушат и выпаривают в вакууме. Полученный бензил-б р-амино28

-6 с(.-метоксипеницилланат:растворяют в 40 мл сухого не содержащего спирта метиленхлорида и к раствору приливают

0,45 мл пиридина и хлорангидрид кислоты в 10 мл сухого не содержащего спирта метиленхлорида. Смесь переме шивают при 0-5ОС в течение 2 ч. 3атем приливают 20 мл воды и выпаривают в вакууме хлор щ. Остаток взбалтывают с 75 мл этилацетата и 55 мл води и разделяют слои. Органическую

35 фазу промывают 40 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты, 40 мл воды, 40 мл 1 н. раствора бикарбоната натрия, водой (3 х 40 мл), сушат выпаривают в вакууме и получают 2,44 r

40 желто-коричневой смолы. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле с помощью смеси этилацетат — петролейный эфир 60-80 (10-15.-20%) и получают

910 мг чистого эфира в виде йены.

Тонкослойная хроматография: R 5 =

= 0,16 (SiO ð этилацетат/петролейный эФиР 60-80,1:3),Rf=0,91 (S10,;хлороформ/ацетон/уксусная кислота, 50:50: 7) .

А „с (ССР ): 3310, 1780, 1753, 1710, 1498, 1325, 1264, 1199, 1173, 2t08, 1018 и 696 см

ЯИР-спектр (ССО ): d = 0,92 (6Н, с2, (J = 17Н )-CH -> 1,28 (6Нр сн

s гем-диметилы), 1,94 (1H в, -СН СНМе ), 3,42 (ЗН, з, б- с(.-метокси), 4,01 (2Н, й, (J = 17Нх) -ОСН СН )

4,40 (1H s протон С ), 4,78 (1H з, Г ((— $,25 (2Í, з, -ОСН РЬ), 60

5,56 (1H, s, протон Су), 7,29 и 7,42 ,(7Н, m, -ОСН РЬ, тиенильный протон-4, -CONH-), 8,06 (2Н, Й, тиенильные протоны 2 и 5), 65 б) б- p(D,L-2-(Изобутилоксикарбонил)-тиен-3-илацетамидо-6 M-метоксипенициллановая кислота.

0,9 r бензил-бр-(Р,L-2-(изобутилоксикарбонил)-тиен-3-илацетамидо)—

-6 с(.-метоксипеницилланата в 48 мл перегнанного этанола обрабатывают

11,5 мл воды и 1,6 свежеприготовленного 1 н. раствора бикарбоната натрия. Затем добавляют 0,29 r 10%-ного палладия на угле и смесь гидрируют

1 ч, после чего фильтруют через целит и остаток промывают 10 мл 50%ного водного раствора этанола. Далее добавляют еще 0,29 r катализатора и . .гидрогенолиз продолжают до тех пор, пока не закончится удаление бензилового эфира, что определяют по данным тонкослойной хроматографии на окиси кремния в смеси хлороформ/ацетон/уксусная кислота, 50:50:7. Смесь фильтруют через целит, выпаривают в вакууме для отгонки этанола, промывают

2D мл эфира, сушат вымораживанием и получают 0,5 г продукта в виде его натриевой соли.

Тонкослойная хроматография: Rf =

0,68 (SiO ; хлороформ/ацетон/уксусная кислота 50:50:7}, ) макс (KBr.!: 1757, 1606, 1505, 1335, 1102„ 1012 и 775 см ".

ЯМР-спектр (DsO), d = 0,91 (6Н,d н 5.И } 1, 4 О (6Н, СНЗ

m, гем-диметилц), 1,92 (1H, m, СН СНМе ), 3,45 (ÇH, d, -OCH }, 4,07 (2Й, d, (J = 17Н )-ОСН СН ), 4,33 (1Н, Й, протон С „}, 5, 20 (C1H g з ен быстрое уменьшение, у (,5,63

& (1Н, с1 протон С ), 7, 32 и 7,58 (ЗН, m, тиенильные протоны) .

Пример 3. а) Бензил-6 P— — (Р,L-2- (индан-5-илоксикарбонил)—

-тиен-З-илацетамидо)-6(-.(.-метоксипеницилланат.

Как в примере 2 а) ацилирование бензил-6 Р -амино-6 M-метоксипеницилланата хлорангидридом кислого индан-5-ил-3-тиенилмалоната дает указанное в заголовке соединение, которое очищают хроматографией на силикагеле с выходом 23%. Тонкослойная хроматография: R$ =- 0,15 (S10q.этилацетат/петролейный эфир 60-80 1:3), В. = 0,82 (SiO :хлороФорм/ацетон/уксусная кис2 лота, 50:50:7). Онако (CCP4): 3310, 1779, 1750, 1702, 1483, 1216, 1262, 1230, 1202, 1180, 1157,1139, 1011 и 699 см.

ЯМР-спектр (ССР4 ), д = 1, 23 (6Н,, s гем-диметилы), 2,11 (2H„ m„ индан-2-метилен), 2,90 (4Н, t, (J = 8Н ), индан-1 в и З-метилены), 3,42 (ЗН, Й, б-метокси), 4,40 (1Н, s, протон

à — Т- 0Н

С,), 5,06 (lH, di 4 ) —" ),5,18

56524 6 (2Н, s, -ОС)» Ph) 5,60 (1Н, s, про" тон С ), 7,33 (5H, s, CH@Ph), 6,77,6 и 8,14 (7Н, m, тиенильный и индановый ароматические протоны, -СОНН-) . б) 6 p — (D,L-2-(Индан-5-илоксикарбонил) -тиен-3-илацетамидо) -6 с(.-ме5 токсипенициллановая кислота.

Бензил-6(Ъ вЂ” (Р,L-2-индан-5-илоксикарбонил)-тиен-3-илацетамидо)-6 с(.—

-метоксипеницилланат гидрируют по методу примера 2 б) и получают ука10 занное в заголовке соединение в виде его натриевой соли. Тонкослойная хро" матография:. Rf = 0,62 (810, хлороформ/ацетон/уксусная кислота 50:50:7) .

Пример 4. а) Бензил-бсср.-ме15 токси-6 )5 — (Р,Ь-2-(4-метилфеноксикарбонил) -тиен-3-илацетамидо)-пеницилланат.

Как в примере 2 а), ацилирование

6 Р-амино-6 d,-метоксиненицилланата

20 хлорангидридом кислого 4-метилфенил5 тиен-3-илмалоната дает указанное в заголовке соединение, которое очищают хроматографией на силикагеле с выходом 67,4Ъ. Тонкослойная хроматография: Rf = 0,11 (SiO>, петролей25 ный эфир 60-80 /этилацетат, 3:1), о

R g = 0,88 (SiO . хлороформ/ацетон/

/уксусная кислота, 50:50:7). )макс (CCRC): 1178, 1752, 1701, 1501, 1315, 1194, 1162, 1019 и

30 701 cM."

HMP-спектр (ССЕ4), 0 = 1,24 (6Н, s, гем-диметилы), 2, 34 (ЗН, s, толил-СН ), 3,42 (ÇH, d, -ОСН Ä}, 4,39 (1Н, s, протон С ), 5,02 (1Н, з, 35 .((б(т((5,2у (2((, н, -Осы рл(, S

5е,58 (1H, s, протон C ), 7,0 — 8, 1 (13H, m, ароматическйе фенил и тие40 нил, — СОИН-) . б) 6 с<.-Метокси-6 P — (Р,L-2-(4-метилфеноксикарбонил)-тиен-3-илацетамидо)-пенициллановая кислота.

1,2 г бензил-6 d.-метокси-6 P>-(D,L45 -2-(4-метилфеноксикарбонил) -тиен-3-илацетамидо)-пеницилланата растворяют в 60 мл перегнанного этанола и обрабатывают 6 мл воды. Зртем добавляют 0,4 г 10%-ного цалладия на угле и смесь гидрируют 1 ч. Смесь фильтруют через целит и остаток промывают

5 мл перегнанного этанола. Далее добавляют еще 0,4 г катализатора и гидрирование продолжают до полного уда55 ления бензилового эфира, что определяют тонкослойной хроматографией нз силикагеле в смеси хлороформ/ацетон/

/уксусная кислота, 50:50:7. После этого приливают 25 мл воды и зтанол отгоняют в вакууме. Смесь подщелачи60 вают раствором бикарбоната натрия, промывают эфиром и подкисляют 5 н. раствором соляной кислоты. После экстрагирования эфиром (2 х 25 мл), промывки экстрактов водой (2 х 10 мл), 65 сушки и выпаривания в вакууме пол

656524 чают укаэанное в заголовке соединение

B s e c.so6o so a . ToHKocJIoAная хроматография: R f = О, 65 (S10 . хлороформ/ацетон/уксусная кислота

50,50:7) .

ЯМР-спектр (CDCe ): d = 1,40 (бН, ж, гем-диметилы), 2,38 (ЗБ, s, то- 5 лил † ), 3,52 (ЗН, s, -ОСПА), 4„51 (1Н, s, протон С ), 5,17 (1Н, s, —,),5,71 (1Н, s, протон С <), СН

7,0-7,75 (5Н, rn, толильные ароматические и тиенильные 4-протоны), 8,18 (3HÄ m, тиенильные протоны 2 и 5, -СОЛОН-) .

Это вещество растворяют в сухом 15 эфире и обрабатывают 1 экв. 2-этилгексоата натрия (в виде 2 N, раствора в 4-метилпентаноне-2), разбавленного сухим эфиром. Осадок отфильтрот вывают, промывают эфиром и сушат. 20

Получают целевое соединение в виде его натриевой соли с выходом 16%. ) мокс (KBr) 3410 (широкий), 2962, 1758, 1684, 1602, 1504, 1402, 1335, 1196, 1167, 1130, 848 и 799 см.

Пример 5. a) Бензил-б -(D,L-2-(З,4-диметилфеноксикарбонил)—

-фенилацетамидо)-бб.-метоксипеницилланат.

Как указано в примере 2а, используя 1,42 г кислого 3,4-диметилфенилфенилмалоната, получают указанное в заголовке соединение. Его хроматографируют и получают чистый эфир, выход 64%.

ghee(%ac (CHCQ ): 2880, 1 170, 1 730

1690, 1490, 1150 см. б) б P -(D,L-2-(3,4-Диметилфеноксикарбонил)-фенилацетамидо)-б d. †метоксипенициллановая кислота.

Бензильный эфир гидрируют, как 40 в примере 2 б, и получают натриевую соль с выходом 32,8% maze (KBr): 3410, 2970, 1755, 1675, 1600, 1495, 1240, 1150, 700 см.

ЯМР-спектр (Э 0), Р = 1,47 (6Н, 45

m, гем-.диметилы), 1,82 (бн, s, Иф з,54 (зн, а, -осн,), 4,31

Сн — Ъ

50 (1Н р s i протон С% ), 5, 75 (1H, s, про тон С <), 6, 6-7, 7 (8Н, m, ароматические протоны) .

Тонкослойная хроматография: Rf =

О,бб (810<р хлороформ/ацетон/уксусная кислота, 50:50:7) .

Пример б. а) Вензил-ád,—

-метокси-б }з — (D,L-2-(4-метилфеноксикарбонил)-фенилацетамидо)-пеницилланат.

По методу примера 2 а) бензил-б} - 60

-амино-б c(.-метоксипропионат ацилируют хлоргидридом кислого 4-метилфенилфенилмалоната и получают указанное в заголовке соединение, которое очищают хроматографией на силикагеле с выхо- 65 дом 70%. Тонкослойная хроматография:

Rf = -0,18 (S10g; петролейный эфир

60-80 /этилацетат 3:l.).

"}мокс (СНС з): 2910, 1775, 1738, 1690, 1498, 1367, 1330, 1180 и

1010 см.

ЯМР-спектр (CDCe ), д = 1,32 (6Н, s, гем-диметилы}, 2,37 (ÇH, толил-СН ), 3,50 (ЗН, s, -ОСН ), 4,54 (lн, s, протон Су), 4,99 (1Ч, Ph H ), 5 29 (2Н, з., CH Ph), 5,71 (1Н, s протон С ), 6,9-8,15 (15H, я, ароматические, -CONH-) . в) 6 с(.-Метокси-б P-(D,L-2-(4-метилфеноксикарбонил)-фенилацетамидо)-пенициллановая кислота.

Бензил-6 A-метокси-6 p-(D,L-2-(4-метилфеноксикарбонил)-фенилацетамидо)-пеницилланат гидрируют по методу примера 4 б) и получают указанное в заголовке соединение.

ЯМР-спектр (CDCIe3); о = 1,38 (бН, d, гем-диметилй), 2,35 {ЗН, s, толил-СН ), 3,49 (ÇH, s, ОСН ), 4,37 {1Н, s, протон С ), 5,0 (1Н, s, РВСН ), 5,68 (1H, s, протон C5), 6,86-7,84 (9Н, m, ароматический)

8116 (IHþ dк -NHCO ) г 9 00 (18ю sю — Со Н).

Свободную кислоту превращают в натриевую соль, как описано в примере 5 б), с выходом 59,4%. Тонкослойная хроматография: Rg = 0,69 (SiO>, хлороформ/ацетон/уксусная кислота, 50:50:7).

Омокс (КБг): 3400, 2962, 1755, 1685, 1605, 1505, 1345, 1195 и 700 см .

Пример 7. а) Бензил-бс(.-метокси-6 p — (D,L-2- (феноксикарбонилфенилацетамидо)-пеницилланат.

1,28 r кислого фенилфенилмалоната перемешивают с 5 мл тионилхлорида в течение 1,5 ч с обратной перегонкой при 70 С. Раствор охлаждают и выпаривают в вакууме, Затем добавляют 5 мл толуола и раствор снова выпаривают в вакууме. Далее приливают еще 5 мл толуола и повторяют выпаривание. 06разуется хлорангидрид, который используют для ацилирования бензил-6 р —-амино-бсср-метоксипеницилланата, как в примере 3 а). Получают очищенный продукт с выходом 22,5%. Тонкослойная хроматография: Rf = 0,16 (S10g, этилацетат/петролейный эфир 60-80, 1:3), R = 0,91 (SiO>,. хлороформ/

/ацетон/уксусная кислота, 50:50:7). Омокс (CHCCg): 3250, 2920, 1775, 1740, 1690, 1594, 1497, 1460, 1379, 1319, 1190, 1169, 1030, 699 см.

ЯМР-спектр (CDCeg), о = 1,34 (бН, m, гем-диметилы), 3,50 (ЗН, с1, ОСНОВ), 4,51 (1Н, d, протон С ), 4,95 (1» s, PhCH ), 5,28 (2Н, s, -СН Ph), 5,69 (1H, s, протон С ), " 52 (15H,,m„3 х Ph-) .

6) б с(.-метокси-б (Ь вЂ” (D,L-2- (феноксикарбонил}-фенилацетамидо)-пенициллановая кислота.

620 мг бензил-6 б--метокси-б (Ь— — (D,Ь-2-(феноксикарбонил}-фенилаце656524

Бензиловый эфир удаляют гидрированием, как в примере 4 б), и получают указанное в заголовке соединение.

ЯМР-спектр (CDCC>), C3 = 0,6-2,3 (13Н, m, -СН{СН ) и гем-диметилы), 3,52 (3H, s, -ОСН ), 4,07 (2Н, (Л = 6Н ) р -СОгСн СН ) р 4р46 (1нр

m, протон С ), 4,80 (1H, s, PhCH ), 60 тамидо)-пеницилланата в 20 мл перегнанного этанола обрабатывают 4,5 мл воды и 0,92 мл свежеприготовленного

l н. раствора бикарбоната натрия, после чего добавляют 620 мг 10Ъ-ного палладия на угле в атмосфере азота и смесь гидрируют l ч. Смесь фильт- 5 руют через целит и остаток промывают

l0 мл 50Ъ-ного водного раствора этанола. Затем добавляют еще 0,7 г катализатора и гидрогенолиз продолжают до полного удаления бензилового эфира,10 что показывает тонкослойная хроматография на силикагеле в смеси хлороформ/

/ацетон/уксусная кислота, 50:50:7.

Смесь фильтруют через целит, выпаривают в вакууме для отгонки этано- 15 ла, сушат вымораживанием и получают продукт в виде натриевой соли. Тонкослойная хроматограФия: Rf = 5,69 (SiO ; хлороформ/ацетон/уксусная кисг лота, 50:50:7).

1)д„.ц,с {КВГ): 3420 (широкий), 2967, 1610, 1680, l.597, 1490, 1190, 690 см

Бензиловый эфир, показанный с помощью ЯМР-спектра, удаляют.

Пример 8. а) Вензил бс(--метокси-6 Р-(Р,Ь-2-(З-метилфеноксикарбонил)-2-фенилацетамидо)-пеницилланат.

Как в примере 7 а), исходя из кислого З-метилфенилфенилмалоната, полу- 30 чают очищенный продукт с выходом

76,0%. Тонкослойная хроматография:

Rf = 0,11 (SiOz: этилацетат/нетролейный эфир 60 — 80, 1:3). 9pau c (CCC@) 3310, 1779, 1746, 35

1700, 1490 см-.

ЯЙР-спектр (CCg4), Д = 1,20 (6Н, s, гем-диметилы), 2,35 {ÇH, s, толил-СН ), 3,40, 3,44 (ЗНр 2 х s, ОСН3), 4,37 (1H, s, протон С ), 4,87 40 (1И, s, РАН ), 5 20 (2H sr

-CO СН Ph), 5,58 (1Н, s, протон С5), — г

6,8-7, (14H, m, ароматические протоны), 8,0-8,2 (1H, Bl, -NHCO †) . б) б aL -Éþòîêñè-б(Ъ вЂ” (D,Ь-2-(3-метоксифеноксикарбонил} -2-Фенилацетамидо)-пенициллановая кислота.

Бензил-бД,-метокси-б Р-(D,Ь-2-(3-метилфеноксикарбонил)-2-фенилацетамидо)-пеницилланат гидрируют по методике примера 4 б) и получают свободную кислоту.

ЯМР-спектр (СС64+ (СОЗ ) г SO) д = 1,0-1,7 (6Н, m, гем-диметилы), 2,43 (ЗН, s толил-СНз), 3,29-3,57 (ЗН, 2 х вр -ОСУ ), 4,2-4,4 (1Н, и, протон СЗ), 5, 22 (1H, s, PhCH )

5р4 5,6 (1Н, m, протон С ), 6,9-7,8 (9Н, m, ароматические протоны), 9,8-10,1 (lн, m, -СОЫН-).

Кислоту превращают в натриевую соль, как в примере 5 б), с выходом

73,5Ъ. Тонкослойная хроматография:

Rg = 0,66 {Si02. хлороформ/ацетон/

/уксусная кислота, 7:7:1). мсмкс (нУ тжол) : 3310, 1760, 65

1685, 1608 см.

Пример 9..а} Бензил 6 Р— (Р,Ь-2-(5-инданилоксикарбонил)-2-Фенилацетамидо-6 С(.-метоксипеницилланат.

Это соединение получают, как в примере 7 а, исходя из кислого 5-инданилфенилмалоната, с выходом чистого продукта 31,4Ъ. Тонкослойная хроматография: RХ = 0,145 (S10,. этилацетат/петролейный эфир 60-80, 1: 3) .

ЯМР-спектр (COCA > ), д = 1, 2-1, 7 (бН, ш, гем-диметилы), 1,9 — 2,6 (2H, m, инданил 2-CHz-), 2,93 (4Н, (Л = 7Н ), индайил 1- и 3-СН>- 5), 3 50, 3 53 (ЗН, 2х s, -ОСНз) 4 50 (1Н, m, протон-С ), 4,95 {1Й, s, PhCH ), 5,68 (lH s протон C5), 6,8-7,8 (13Н, m, ароматические протоны), 7,9-8,1 (1Н, m, -СОНН-). б} 6 р-(0,Ь-2-(5-Инданилоксикарбонил) -2-фенилацетамидо)-боЬ-метоксиненициллановая кислота.

Продукт из примера 9 а) гидрируют, как в примере 4 б).

ЯМР-спектр (СОСОК), d = (6H, s, гем-диметилы), 1,8-2,4 (2Нр m, инданил 2-СН-), 2,95 (4Н, t (7

= 7Hz) индайил 1- и 3-СН - s), 3,52

{ЗН, s, -ОСН ), 4,50 (1Н, m протон

Сз) р 4,98 (1Йр s, PhCH }, 5,65 (1Н, s, протон С), 6,8-7,8 (8Н, m, ароматические протоны}.

Натриевую соль получают, как в примере 5 б), выход 21Ъ. Тонкослойная хроматография: (SiO<, хлороФорм/

/ацетон/уксусная кислота 7:7:1)..

Пример 10. а) Бензил-6 )Ь— (О,Ь-2-изобутоксикарбонил-2-фенилацетамидо)-баб-метоксипеницилланат.

По методике примера 2 а), исходя из кислого изобутилфенилмалоната, получают очищенный эфир с выходом

35,9Ъ. Тонкослойная хроматография:

Rg = 0,22 (810гу этилацетат/петролейный эфир 60-80, 1:3). }мсикс {СНСЯ ) 3300 1780, 1740

1720 см."

ЯИР-спектр {CDCe ), сР = 0,90 (6Н, d, (J = 6Н2), -СН (СН ) 1, 32 (6Н, s гем-диметилы} р 2,0 (1Н„ m, -СН СН(СН ) ), 3,45 (ЗН, 2 х s, ОСЧз>, 4,09 (2Н, а, Я = 7Н,), -СО СН СН ), 4,55 (1Н, s, протон

Cy), 4,82 (1Н, s, PhCH ), 5,30 (2Н, s, -СООСН Р)т), 5,73 {1Н, s протон

Cg) 7,5 (1ОН, тр 2 х Ph ), 8,278,42 (1Н, 2 х s, -СОИН-). б) 6 p — (D,L-2-Изобутоксикарбонил-2-фенилацетамидо)"бсср-метоксипенициллановая кислота.

656524 5 62 (1H, s, протон С ), 7,51 (5H, в, Р?«-), 8,?-8,7 (1Н, m, -СОИН- ).

Эту кислоту превращают в ее «.атриевую соль, как в примере 5 б), выход 54,1%. Тонкослойная хроматограФия: Rf = 0,60 (SiOg, хлороформlаце тон/уксусная кислота, 7:7:1) .

Ммс« с (нуджол}: 3300, 1760, 1690 1605 см.

П р и м е Р 11. а) Бензил-б с(.—

-метокси-6 p — (О L-2-феноксикарбонил/

«О

-2- (тиенил-2) -ацетамидо) -пеницилланат.

Кислый Фенилтиенил-2-малонат растворяют в 75 мл дихлорметана и добавляют 3 капли диметилформамида. К этому раствору приливают 0,6 мл оксалилхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.

Раствор выпаривают в вакууме и получают хлорангидрид, который используют для ацилирования бензил-6 -амино-б d.-метоксифенилпеницилланата, как в примере 5а. Выход чистого вещества 44%. Тонкослойная хроматография..

Rf = 0,26 (S10>,. этилацетат/петролейный эфир 60-80 1:2). 25

ЯИР-спектр (СОС6э), д = 1,29 (6Н, s, гем-диметилы) 3,49 (ÇH, d, -ОСН ), 4,50 (1Н, s, 3 = Н), 3,25 (2Н, s, Ph H О-), 5, 34 (1H, s, CHCONH-), 5,70 (1Н, s 5 Н), 7,50 (13Н» «««, 30 ,ароматические фенил и тиенил), 8,11 (1Н, d, -СОИН-), армс«к,„-(нуджол): 3300, 1775, 1650, 1700, 1200, 770 см. б) б «;(,-Метокси-б ф- (D,L-2-феноксикарбонил-2-(тиенил-2)-ацетамидо)-пенициллановая кислота.

Бензил-б с{.-метокси-б )Ъ вЂ” (D,L-2-феноксикарбонил-2-(тиенил-2) -ацетамидо)-пеницилланат гидрируют, как в

40 примере 4 б) „ и получают свободную кислоту с выходом 67%.

ЯМР-спектР (СГ)С6 ), d = 1,40 (6Н, й, гем-диметилы), 3,42 (3H, з, -ОСН ), 4,40 (1Н, s, З-Н), 5,15 {1Н, s, CHCONH-), 5,57 {1H, s 5 -Н), 7,24 (9Н, m, ароматические тиенил и фенил, -СО2Н), 7, 67 (1H, d, ONH-) .

Кислоту превращают в натриевую соль, как в примере 7 б), с выходом

77,94. Тонкослойная хроматография:

Rf = 0,60 (S10 хлороформ/ацетон/

/уксусная кислота, 50:50:7).

Пример 12. а) Бензил-6 oL-метокси-6 )5 †,L-2-(фталидил-3-оксикарбонил)-2-(тиенил-3) -ацетами- 55 до)-пеницилланат.

1,59 r кислого фталидил-3-тиенил-3-малоната перемешивают при комнатной температуре в 35 мл сухого метиленхлорида и добавляют 2,1 мл оксалилхлорида и 1 каплю диметилформам«да.

Через 1,5 : раствор выпаривают в . вакууме и используют для ацилирования бензил-6(5 -амико-б Фметоксипеницилланата„ как в примере 2 а). После хроматографирования получают продукт с выходом 22%. )макс (СН„СР ): 1782, 1750, 1708, 1218, 1133 см.»

ЯМР-спектр (CDCC }, д = 1,37 (бН, гем-диметилы}, 3,44 (ЗН, m, -OCH>}, 4,28 (1H, s протон С ), 5,00 (1Ч, s, (g ) 5, 30 (21 =, s>

СИ

8 «1

-OCH+Ph), 5, 67 (1Н, s, протон C }, Ц Сн

7, 0-8, 2 (1 4Н, m, -СОИН-„ и 3 и

И

-ОСН Р)«) .

Н

0 Н

Тонкослойная хроматография: Rf =

= 0,12 (810,. этилацетат/петролейный эфир 60-80 1:2). б) Гидрирование, как в примере

4 б), дает бо«.-метокси-б Р-(0,L-2†(фталидил-З-оксикарбонил)-2-.(тиенил-3) -ацетамидо) -пенициллановую кислоту.

Пример 13. а) Бензил-б)Ъ—

-D,L-2-(2-втор-бутилфеноксикарбонил) -2-(тиенил-3) -ацетамидо)-бс(.—

-метоксипеницилланат.

Это соединение получают, как в примере 2 а),, с выходом 29,4% ««ос ле хроматографирования.

ЯМР-спектр (СРСОЗ), о = 1,1 — Снсн Сн (14 Н, m, гем-диме тилы, I си

- СНСИ22 65 (1Н, тп, ) ) 4 55 (1Н, s, Си

««ротон С ); 5,15 (1Н, s СНСОИН-), 5, 29 (2Н, s -СЦ Ph) 5 с 73 (1Н, 3, протон С ), б, 9-8, 2 (1 ЗН, m ароматические и тиенильные протоны, -СО?«Н-) . б) б (— (D,L-2- (2-втор-Бутилфеноксикарбонил) -2-тиенил-3)-ацетамидо) -6 d -метоксипеницилланат гидрируют, как в примере 4 б, и получают указанное в заголовке соединение с выходом 46%. Его превращают в натриевую соль с помощью 2-этилгексоата натрия, выход 193. Тонкослойная хроматография: Rf = 0,65 (S10, хлороформ/ацетон/уксусная кислота, 50:50:

:7). )мс«кс (КВг): 3410, 1965, 1755, 1600, 1175, 758 см.

Пример 14, Верзил-б (Ь -(D,L-2-(2-этилфеноксикарбонил) -2-(тиенил-З)-ацетамидо)-бd,-метоксипеннцилланат.

Это соединение получают как в примере 2 а) с выходом 23,5% после хроматографирования. Тонкослойная хроматография: Rf = 0,29 (SiO>, этилацетат/петролейный эфир 60-80, 1:2) .

656524

06tlg

Т Н

И 1(Т «) Н боои

13 ) с к (СНСйу): 1950, 1778, 1741, 1490, 1320, 1165 см

ЯМР-спектр (CDC8g), д = 1,25 (9Н, m, гем-диметилы, -СН СЧ ), 2,5 (2Н, g -СН СН ), 3 51 (ЗЙ, з, -ОСН ), 4,52 (1H, s, протон Сз), 5,18 (1H, з, =CHCONH-}, 5,28 (2R, s, -СН,Р}), 5,75 (1Н, s, пРотон C6), 7,4 (12Нр

m, тиенильные и ароматические протоны}, 8,07 (lH, й, -СОИН-).

Гидрирование, как в примере 4 б), дает б )Ь -(D,L-2-(2-этилфеноксикарбо- )О нил) -2-(тиенил-3) -ацетамидо) -6 с -метоксипенициллановую кислоту.

Пример 15. а) Бензил-бФ,-метокси-6 P-(D,L-2-(4-изопропилфеноксйкарбонил) -2-(тиенил-3)-ацетами- 15 до)-пеницилланат.

Это соединение получают, как в

1примере 2 а), с выходом 47,2Ъ после хроматографирования. Тонкослойная хроматография: Rf = 0,41 (810,. этилацетат/петролейный эфир 60-80, 1:2) . (CHC8 ): 2950, 1780, 1740, 1700, 1500, 11ф0 см.

ЯИР-спектр (СНС6 ), О = 1,22, (12Н, 25

m, гем-диметилы -СН(СН ) ), 2,95 (1Н, m, -СН (СНэ)2 ), 3, 5 (ЗН, s, -ОСН >}, 4-;51 (1Н, з, протон С ), 5,11 (1Н, sю,«CHCONH-) 5,30 (2Н, s, СН РЬ), 5,70 (1Н, s, протон С5) 7,5 (12Н, 30 ,m, тиенильные и ароматические протоны, -СОИН-) .

5) 6 с(.-Метокси-6 (Ü- (D,1-2- (4-изопропилфеноксикарбонил} -2- (тиенил-3) -ацетамидо) -пенициллановая кислота.

Вонзил-6- сс-метокси-6 (Ъ вЂ” (D,L-2†(4-изопропилфеноксикарбонил)-2-(тиенил-3) -ацетамидо) -пеницилланат гидрируют, как в примере 4 б), и получают указанное в заголовке сое- 40 динение. Его превращают в натриевую соль с помощью 2-этилгексоата в 4-метилпентаноне-2. Выход 37,2%. Тонкослойная хроматография: Rf = 0,66 (810,. хлороформ/ацетон/уксусная кис-. 45 лота 50:50-.7).

Мр си с (KBr): 3400, 2960, 1765, 1600, 1200, 847 см.

ЯИР-спектр (CDCPq ), д = 1,4 (12Н, р, гем-диметилы, -CH (CH ) ), 3, р

СН(-Нз) г ), 3, 54 (3Н, s r -ОСИ }, 4,5 - (1Н, s протон С ), 5,15 (1Н, s, CHCONH ) у 5,71 (1Н s,протон

С ), 7,4 (7Н, m, тиенильные и ароматические протоны), 8,00 (1H, s, -СОМН-).

Формула изобретения

Способ получения 6-метокси- c(-карбоксипенициллинов общей формулы

МН (! pea Î 00Щ где R< — фенил или 2- или 3-тиенил;

R 2 — фенил, фениг., замещенный низшим алкилом, инданил, фталидил или бензил или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соедийение общей формулы где и — бензил, незамещенный или замещенный нитро-, метил- или метоксигруппой, подвергают ацилированию хлорангидридом кислоты общей формулы где R< и R имеют значения, указанные вйше, в безводном органическом растворителе при температуре от 0 до 5 С и выделяют целевой продукт в виде свободной кислаты или ее соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании

Р 1339007, к †. С 2 А, 1973.

Составитель 3. Латыпова

Техред С.Иигай Корректор E° . Дичннская

Заказ 1582/ 53 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва _#_-35 Рау аскаяi наб, д. 4/5

Филиал iltt!t Патент ™, r. Ужгород, ул. Проектная, 4