Способ получения производных 2-окси-3-аминопропана или их - окисей или солей

 

описдпи

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскик

Социалистических

Республик

< 659089

i ъ б(131) Дополнительный к патенту (53) М. Кл.

С 07 D 213/16

С 07 D 237/06

С 07 D 239/24

С 07 D 241/02 (22) Заявлено 180274 (2() 1995950/23 — 40 (23) Приоритет — (32) 20.02.73 (3l ) 2444/73 (83) Шнейцария

Государетненный комитет сссР но делим изобре1еиий и открытий (5З) УДК 547. 263, 233. 07 (088. 8) Опубликовано 250479. Бюллетень № 15

Дата опубликования описании 2504.79

Иностранцы

Ерг Фрей, Кнут Егги и Франц Остермайер (Швейцария) Херберт Шретер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Циба — Гейги АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗБОЦНЫХ 2-ОКСИ-З-. — АМИНОПРОПАНА ИЛ ИХ N — ОКИСЕЙ, ИЛИ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных производных 2-окси-3-аминопропана.

Цель изобретения — расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Это достигается синтезом указанных соединений, основанным на известной реакции гидролитического расщепления оксазолидинон (1). Полученные соединения обладают лучшими свойствами,чем известные ранее структурные аналоги (2) и (3).

Предлагается способ получения производных 2-окси-3-аминопропана с бщей формулы сн 1

О- Сй — Сй(ОК)-СП. -ЖН- С-К ), @

2 ) .Й

В где Het — пиридинил, пиразинил, пиридаэинил, пиримидинил или их N-окиси;

R — водород или метил;

R — низший алкил, имеющий до

7 атомов углерода, фенилалкил, имеюций до 7 атомов углерода в алкильной части, который в соответствуюцем случае замецен низшими алкильными или низшими алкоксигруппами, имеющими до

7 атомов углерода, трифторметилом или галогеном, циано(низший) алкил или алкокси(низший) алкил, который зтерифицирован в сложный эфир 37-членным циклоалканолом или низшим алканолом, или фенил(низшим)алканолом, имеюцим до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, который н соответствуюцем случае замешен галогеном, низшим алкилом или низшим алкокси, имеюцими до 7 атомов углерода, или карбамоил(низший) алкил, имеющий до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, который в соответстнующем случае замешен у атома азота одним или двумя низшими алкильными остатками, имеющими до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, или низшим алкиленом, имеющим 3-7 атомов углерода в алкильной части, окса(низшим) алкиленом или тиа(низшим)алкиленом, имеюцим 4-5 атомов углерода в низшей алкиленовой цепи или аэа(низшим)алкиленом, имеющим 2-6 атомов углерода н низшей алкиленовой цепи;

R — водород, галоген, цианогруппа, нитрогруппа, низший алкил, 659089 осси(низший)алкил низший алкенил„ имеющие до 7 атомов углерода, фенилгруппа, замеценная в соответствуюцем случае галогеном, трифторметилом, низшим алкилом низшим алкенилом НН3 шим алкокси, низшим алкенилокси или низшим а кокси ети ом, имеющими до 5

7 атомов углерода в низших остатках, фенил, окси, низший алкокси, низший алкокси(низший) алкил, низший алкокси(низший) алкенил, низший алкокси(низший) алкокси, низший алкилтио(низ- 10 ший)алкил, низший алкенилокси, низший алкилтио, низший алкилтио(низший)алкокси, имеющие до 7 атомов углерода в низших остатках, низший алкиленамино, окси(низший)алкиленагли-15 но, имеющие 4-8 членов в кольце и

3-7 атомов углерода, окса(низший)алкиленамино, тиа(низший)алкиленамино, имеющие до 4-5 атомов углерода в низшей алкиленовой части, аза(низший) ал-2g киленамино, имеюций 2-6 атомов углерода в низшей алкиленовой части, низший алкиламино, ди(низший)алкиламино, имеющие до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, низший алканоиламино или фенил(низший) алканоиламино, имеющие до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, фенильная часть которых в соответствующем случае замещена галогеном, трифторметилом, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкокси, низшим алкенилокси или низшим алкоксиметилом, имеюцими до

7 атомов углерода в низших остатках, или низший алкоксикарбониламино, имеющий до 7 атомов углерода в низшей 35 алкильной части, низший алканоиламино(низший)алкил, низший алканоиламино(низший)алкилен, или фенил(низraHA)алканоиламино(низший) алкил или фенил (низший) алканоиламино(низший) ал- 40 килен, имеюцие до 7 атомов углерода в низших остатках, которые в фенильной части замещены в соответствующем случае галогеном, трифторметилом, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкокси, низшим алкенилокси

45 или низшим алкоксиметилом, имеющими до 7 атомов углерода в низших остатках, низший алкоксикарбониламино(низший)алкил, или низший алкоксикарбониламино(низший)алкилен, имеющие до

7 атомов углерода в низших остатках, амино(низший) алкил, низший алкилсульфонил, имеющие до 7 атомов углерода, или карбамоил или карбамоил(низший)алкил, имеющий до 7 атомов углерода в 55 низшей алкильной части, которые в соответствующем случае у атома азота замещены одним или двумя низшими алкильными остатками, имеющими до 7 ато мов углерода в низшей алкильной час- 6О ти, или низшим алкиленом с 3-7 атомами углерода в алкиленовой цепи, окса(низшим)алкиленом или тиа(низшим)алкиленом, имеющими 4-5 атомов углерода в низшей алкиленовой цепи, или

65 аза (низшим) алкиленогл с 2-6 атомами углерода в низшей алкиленовой цепи; п = 1,2,3;

R4 — водород, галоген, низший алкил, окси(низший) алкил, низший алкенил, низший алкокси, низший алкокси(низший) алкил, амино(низший)алкил, низший алкокси (низший) алкокси, низший алкенилокси, низший алкилтио, низший алкилтио (низший) алкокси, ниэыий алкилтио (низший) алкил, низший алкиламино, ди (низший) алкиламино, низший алкилсульфонил или низший алкоксикарбонил, имеющие до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, окси, фенил, который в соответствующем случае замещен галогеном, трифторметилом, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкоксиметилом, низшим алкокси или низшим алкенилокси, имеющими до 7.атомов углерода в низших алкильных или алкиленовых остатках или фенилтиогруппа, замещенная в соответствующем случае, галогеном, трифторметилом, низшим алкилом или низшим алкокси, имеющими до 7 атомов углерода; низший алканоиламино или фенил(низший) алканоиламино, имеющий до 7 атомов углерода в низшей алкановой части, причес фенильная часть в соответствующем случае замещена галогеном трифторметилом„ низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкокси, низшим алкенилокси или низшим алкоксиметилом, имеющими до 7 атомов углерода в низших остатках, или низший алкоксикарбониламино, имеющий до 7 атомов углерода в низшей алкильной части;

 — водород, галоген, циано, оксигруппа, низший алкил, низший алкокси(низший)алкил,амино(низший)алкил, низший алкокси(низший)алкенил, низший алкиламино, ди(низший)алкиламино или низший алкилсульфонил, имеющие до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, низший алканоиламино, или незамещенный или замещенный в фенильной части галогеном, трифторметилом, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкокси, низшим алкенилокси или низыим алкоксиметилом, имеющими до 7 атомов углерода в низших остатках, фенил(низший)алканоиламино, имеющий до 7 атомов углерода в низшей алкановой части, или низший алкоксикарбониламино, имеющий до

? атомов углерода в низшей алкильной части, низший алканоиламино(низший)— алкил, низший алканоиламино(низший)алкилен или незамеценный или замещенный в фенильной части галогеном, трифторметилом, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкокси, низшим алкенилокси, или низшим алкоксиметилом, имеюцими до 7 атомов углерода в низших остатках, фенил(низший)алкиноиламино(низший)алкил или фенил(низ— ший)алканоиламино(низший)алкенил, 5 65 имеюцие до 7 атомов углерода в низших остатках, низший алкоксикарбониламино (низший) алкил или низший алкоксикарбониламино (низший) алкилен, имеющие до 7 атомов углерода в низших остатках, с тем Условием, что R4 и R — водород. и и ВЗ имеют выше укаэанные значения за исключением водорода, если Het — пиридинил или R — водород и R4 и R имеют выше указанные значения, еслй Не — пиразинил, пиридаэинил или пиримидинил.

Изобретение касается также солей и N-окисей соединений формулы

Соединения формулы I получают кислотным или целочным гидролизом оксазолидинов формулы II или их N-окисей или солей, где Het, R<, R>, R>, 11,, и и имеют вышеуказанные значения!

Х вЂ” двухвалентный остаток альдегида или кетона, карбонильная или тиокарбонильная группа.

Гидролиз проводят в водной или водноспиртовой среде при температуре от 20 С до температуры кипения смеси.

Целевые продукты выделяют в виде чистых изомеров или их смесей, в виде оптических антиподов, в виде Nокисей или в виде солей.

Используемые в качестве исходных соединений оксазолидины формулы .II получают путем взаимодействия соединений формулы

НО (:H Сн СН2 сн

K Ш

,(.

1 - С -, N ../

В, где В, R>, R>, R4, В-, Het и п имеют вышеуказаннйе зйачения,а Е означает остаток, отщепляемый при нуклеофильном эамецении (например, хлор, бром и йод, нитрогруппа, низшая алкилсульфонилоксигруппа, например, метилсульфонилоксигруппа, низшая алкилсульфонилгруппа, например, метилсульфонилгруппа, низшая алкилсульфинилгруппа, например, метилсульфинилгруппа, низшая алкоксигруппа, например, метокси- или этоксигруппа, или аммониевая группа, например, триметил- или триэтиламмониевая группа). Взаимодействие проводят обычным образом в присутСтвии основного конденсирующего средства. Подходящими конденсирующими средствами являются, например, гидроокиси щелочных металлов (гидроокись натрия или калия), 9089

ЗО

55 бО

65 гидриды щелочных металлов (гидрид натрия или калия), алкоголяты щелочных металлов (метилат натрия, этилат калия и; в частности, трет.бутилат калия) .

П р и ме р 1. К 0,5 г гидрида натрия в 40 мл моноглима добавляют

4, 9 г 5-оксиметил-3-иэопропил-2-фенилоксазолидина. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 час при о

40-50 С, добавляют 2,9 r 2-хлор-б-метоксипиридина и нагревают 14 час с обратным холодильником. Полученный !. раствор 2-((3-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 ))-метокси-б-метоксипиУ ридина гидролизуют 2 н. соляной кислотой в течение 2 час при комнатной температуре без выделения продукта.

Аналогично получают следующие соединения: !

2- (3-иэопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 ))-метокси-4-фенилпиридин из !

2-бром-4-фенилпиридина; !

2-(3-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 ))-метокси-5-нитропиридин из

2-хлор-5-нитропиридина;

2-(3-изопропил-2-фенилоксазолиди-! нил- (5 ) ) -метокси-3-метилпиридин из

2-хлор-3-метилпиридина;

I (2- (3-и зопропил-2- фен илок с а з олидинил- (5 ) ) -метокси-5-метиламинокарбонилпиридин из амида б-хлор-N-метилникотиновой кислоты.

Пример 2. 27 г 2,3-дихлор-5-((тетрагидропиран-2-илокси)-метил)-пиридина, 25 г 5-оксиметил-3-изопропил-2-фенилоксазолидина и

4,5 r дисперсии гидрида натрия (55Ъная суспензия в масле) в 250 мл моноглима кипятят 16 час с обратным холодильником и обрабатывают обычным образом. Получают 2-((3-изопропил(!

-2-фенилоксизолидин-5-ил) -метокси)—

-3-хлор-5-(тетрагидропнран-2-илокси)—

-метил) -пиридин.

Пример 3. При перемешивании и охлаждении к раствору 16,0 r 2,3-ди-хлор-5-метиламинокарбонилпиридина и 18,5 г 5-оксиметил-3-иэопропил-2 -фенилоксаэолидина в 250 мл гексаметанола в течение часа добавляют

4,25 г дисперсии гидрида натрия (55Ъ-ная суспензия в масле).

Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, вливают в 250 мл ледяной воды и экстрагируют (Зх200 мл) эфиром.

Эфирный экстракт упаривают и получают сырой 2-((3-изопропил-2-фенилоксазо-! I лидинил- (5! ) ) -метокси-3-хлор-5-метиламинокарбонилпиридин.

Пример 4. К 46,8 r 5-оксиметил-3-изопропил-2-фенилоксазолидийа в 300 мл моноглима при 20-40 С по порциям добавляют 6,1 г дисперсии гидрида натрия (55Ъ-ная суспензия в масле) и перемешивают в течение 12 час при 40 С. Затем добавляют 11,0 r

5-(2(-аминоэтил)-2-хлорпиридина и реакционную смесь перемешивают 18 час

659089 при 80 C. После удаления растворитео ля в вакууме остаток растворяют в эфире, промывают водой, эфирный раствор сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают сырой 2- (3-!

-изопропил-2-фенилоксазолидинил- (5 ) )— !

-метокси-5- (2-аминоэтил) -пиридин. 5

Пример 5. К 27,5 г 5-оксиметил-3-нзопропил-2-фенилоксазолидина в 100 мл диметилформамида при 2040 С по порциям добавляют 4,8 г гидле) и перемешивают в течение 2 час при 40 С, Затем добавляют 12,7 г

?-хлор-4-метилпиридина, перемешивают при. 80 С 2 час, растворитель упаривают в вакууме, остаток растворяют в эфире, промывают водой, эфирный раствор сушат сульфатом магния и ynal ривают. Получают сырой 2- (3-изопро/ пил-2-фенилоксазолидинил- (5 ) ) -NB токси-4-метилпиридин.

Лна!!огично получают следуюШие соединения:

-с/ I

2- (3-из опропил-2-фенилоксазолидинил-(5 ))-метокси-5-метилпиридин;

2-(3-изопропил-2-фенилоксазолидинил- (5 ))-метокси-3-этоксипиридин;

2-(3-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 ))-метокси-6-метилпиридин

/ l

2- (3-изопропил-2-фенилоксазолидинил- (5 ) ) -метокси-3-этоксипиридин;

»/

2- -изопропил-2-фенилоксазолидинил- (5 ) ) -метокси-5-цианопиридин;

l l

2-(3-изопропил-2-фенилоксаздлидинил-(5 ))-метокси-3;хлорпиридин;

4-(3-изопропил-2-фенилоксазолиди-. нил-(5 ))-метокси-3-метилпиридин.

Пример 6. Аналогично примеру 3, используя 15,6 r 2,,3-дихлор-5-н.-гексиламинокарбонилпиридина, 13,6 г 5-оксиметил-3-изопропил-2-фенилоксазолидина и 3,15 г дисперсии гидрида натрия (55: — íàÿ суспензия в масле) в 250 мл гексаметапола, получают 2-(3-изопропил-2-фенилокса-! / золидинил-(5 ))-метокси-3-хлор-5-нl гек силаминокарбонилпиридин.

Пример 7. К 1,? г гидрида натрия в 50 мл .моноглима добавляют

11,0 г 2-фенил-3-изопропил-5-оксиметилоксазолидина и в течение 2 час перемешивают при комнатной температуре. Затем добавляют 5,7 г 2-хлорпиримидина в 20 мл моноглима, перемешивают 2 час при комнатной температуре и 17 час нагревают при кипе-. нии. Отфильтровывают выпавшую неорганическую соль, фильтрат упаривают ! в вакууме и выделяют 2- (З-.изопропил-2-фенилоксазолидинил- (5 ) ) -метокси-! l пиримидин в виде масла..

Пример 8. К0,88r гидрида натрия в 20 мл моноглима добавляют

8,2 г 2-фенил-3-изопропил- 5-оксиметилоксазолидина и перемешивают 2 час при комнатной температуре; по каплям добавляют 9,0 г 5-(N-гексилкарбамоил)-2-хлорпиримидина в 30 мл моноглима, перемешивают 18 час при комнатной температуре, отфильтровывают выпавшую соль, фильтрат упаривают, ! ,получают 5- (N-гексилкарбамоил) -2- (3-! I

-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 ))-метоксипиримидин.

Пример 9. К 0 53 r гидрида натрия в 20 мл моноглима добавляют 4,8 г 2-фенил-3-иэопропил-5-оксиметилоксазолидина и перемешивают

2 час при комнатной температуре. Затем прикапывают 5,0 r 2-диметиламирида натрия (55%-ная суспензия в мас- !0 но-4-хлор-5-карбоэтоксипиримидина в

30 мл моноглима, перемешивают 18 час при комнатной температуре и в течение часа при 80 С. Выпавшую соль о отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, маслообразный остаток содержит 2-ди метил амино-5-карбоэтокси-4- (3-из опропил-2-фенилоксазолидиI l нил-(5 )) -метоксипиримидин.

Пример 10. К суспензии

0,38 г гидрида натрия в 10 мл моноглима добавляют 3,1 г 2-фенил-3-изопропил-5-оксиметилоксазолидина, перемешивают 2 час при комнатной температуре и добавляют 2,4 г 5-метилтиометил-2-хлорпиримидина в 10 мл моноглима. Перемешивают 2 час при комнатной температуре и затем нагревают 3 час при кипении. Отфильтровывают выпавшую соль, фильтрат упаривают в вакууме, получают 5-метилтиоме30 тил-2-(3-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5!)) -метоксипиримидин.

Пример 11. К 1,5 г гидрида натрия в 20 мл моноглима добавляют

13,9 г 2-фенил-3-изопропил-5-оксиметилоксазолидина, перемешивают при комнатной температуре в течение

2 час; при 0 С добавляют 9,0 r 5 -этил-4-(6)-хлорпиримидина в 50 мл моноглима, перемешивают 18 час при комнатной температуре и 1 час при

80 С,отфильтровывают выпавшую неор-. о ганическую соль, а фильтрат упаривают в вакууме, получают 5-этил-4-(6)— (3-изопропил-2-фенилоксазолидинил-! Ф

-(5 ) ) -метоксиниримндин (в виде масла) .

Пример 12. 3,8 г гидрида натрия в 40 мл моноглима и 35 r 2-фе" нил-3-изопропил-5-оксиметилоксазолидина перемешивают 2 час при комнат50 ной температуре, по каплям добавляют

23,5 г 2-метилмеркапто-4-хлорпиримидина в 40 мл моноглима, перемешивают

1 час при комнатной температуре и нагревают 4 час с обратным холодильни55 ком.

Отфильтровывают выпавшую соль, фильтрат упаривают в вакууме, получают 2-метилмеркапто-4- (3 -из опропил-2-фенилоксазолидинил-(9 )) -метоксиI пиримидин.

Пример 13. К раствору 10,7 г

2, 3-морфолинил-5-метилпиразина и

16,6 г 2-фенил-3-иэопропил-5-оксиметилоксазолина в 130 мл гексаметапола при перемешивании при 0-5 С в тече65 ние 30 мин добавляют 3,6 r гидрида

659089

10 натрия (50Ъ-ная суспензия в масле) .

Перемешивают 1 час при 0-5 С и в течение суток при комнатной температуре, после чего реакционную смесь вливают в 500 мл ледяной воды и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, упаривают в вакууме, остаток раство- 5 ряют в 200 мл 1 н. серной кислоты и в течение 15 час перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагируют эфиром, водную фазу нейтрализуют концентрированным !0 раствором щелочи и снова экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из смеси эфир-пентан. По-! l5 лучают 2- (3-и зопропиламино-2-оксипропок си ) -3-мор фолинил-5-метилпир азин, т.пл. 77-78 С, гидрофумарат получают из фумаровой кислоты, т.пл. 183184 С (из метанола-эфира) .

Пример 14. Аналогично мето- 20 дике примера 11 из 8,5 r 2-хлор-3-аллилоксипиразина получают 2- (3-изопропиламино-2-окси-пропокси) -3-аллил-! оксипиразин; фумарат; т . пл. 149-150 (из метанола-ацетона) . 25 !

Пример 15. 6,5 r 2-(3-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 ))-ме1 токси-6-метоксипиридина в смеси

40 мл моноглима и 10 мл этанола и

20 мл 2 н. соляной кислоты 2 час пе- 30 ремешивают при комнатной температуре. Раствор упаривают в вакууме, к остатку добавляют 30 мл воды и 50 мл эфира, водную фазу защелачивают концентрированной щелочью и 3 раза экстрагируют этилацетатом. После высушиванин и упаривания экстракта получают 2-(3-изопропиламино-2-оксипро-! покси)-6-метоксипиридин, фумарат, т.пл. 140-141 С (из метанола-ацетона).

Пример 16. 7,4 r 2-(3-изопропил-2-фенилоксазолидинил- (5 ) )— !

-меток си-4- фен ил пир идин а подверг ают гидролизу аналогично методике примера 15, получают 2-(3-изопропиламино- 45 (-2-оксипропокси)-4-фенилпиридин, фумарат,т.пл. при 171-173 С (из метанола-ацетона).

Пример 17. 6,8 r сырого 2-! 7

- (3-изопропил-2-фенилоксазолидинил- 50

- (5 ) ) -метокси-5-нитропиридина !а-! логично примеру 15 подвергают гидролизу, затем с помощью содового раствора значения рН доводят до 3 и продукт выделяют согласно примеру 15. 55

Получают 2-(3-изопропиламино-2-оксипропокси)-5-нитропиридин, т.пл. 117123 С (из изопропанола).

Пример 18. 40 r сырого 2-(3-! 60

-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 ))-метокси-3-метилпиридина в !

150 мл этанола гидролизуют 30 мл

6 н. соляной кислоты в течение 3 час при 20 С, обработку ведут аналогично примеру 15. Получают 2- (3 -изопро- 65 пиламино-2-оксипропокси) -3-метилпи-! ридин, т.кип, 130-140 /0,03 мм рт.ст., Фумарат,. т.пл. 153-155 (из метанолаацетона). !

Пример 19. 22 r 2-((3-изо-! пропил-2-Фенилоксазолинидил- (5 ) )метокси-5-метиламинокарбонилпиридина в 200 мл этанола гидролизуют

30 мл 6 н. соляной кислоты в течение

4 час при 20 С, обработку реакционной смеси ведут аналогично примеру у 1

15. Получают 2-(3-изопропиламино-2-оксипропокси)-5-метиламинокарбонилпиридин, т.пл. 118-120 С.

H p и и е р 20. К 4,2 г гидрида натрия (55Ъ-ная дисперсия в масле) в 150 мл диметоксиэтана йри перемешивании в атмосфере азота по каплям добавляют раствор 24,3 2-фенил-3-изопропил-5-оксиметилоксазолидина в 50 мл диметоксиэтана. Перемешивают в течение 1,5 час при 45 С, добавляют

19,96 г З-хлор-б-морфолинопиридазина, далее реакционную смесь нагревают в течение суток до кипения, охлаждают до 20 С, подкисляют 15Ъ-ной соляной кислотой и тщательно перемешивают в течение 2 час. Диметоксиэтан удаляют в вакууме, а остаток экстрагируют эфиром. Водную фазу подщелачивают

5 н. гидроокисью натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают раствором поваренной соли, упаривают в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле в системе хлороформ — метанол (9:1). После кристаллизации из смеси хлористый метилен-эфир, получают 3-(3 -изопропилами-! но-2-оксипропокси) -6-морфолинопиридазин, т.пл. 112-113 С, !

Пример 21. 12,5 r (2-(3-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 )) -ме(! токсипиримидина в 60 мл 1 н. серной кислоты нагревают 0,5 час до кипения; выделившийся бензальдегид экстрагируют эфиром, к водной Фазе добавляют для нейтрализации серной кислоты необходимое количество раствора гидроокиси бария и фильтруют. фильтрат упаривают в вакууме, остаток подвергают перегонке; в результате получают

2-(3-изопропиламино-2-оксипропокси)—

-п, т.кип. 140 C/0,05 мм рт.ст.,„гидрооксалат, т.пл. 181-182 (из ацетона).

Пример 22. Аналогично примерам 15 — 21 получают следующие соединения:

3-(3-изопропиламино-2-оксипропокси)—

-2-(н.бутиламинокарбонил)-пиридин, т.пл. 65-67 С, !

2-(3-изопропиламино-2-оксипропокси)-3-пропилпиридин, 2-(3(-изопропиламино-2-оксипропокси)-3-нитропиридин, 3-диметиламино-2-(3-изопропилами1 но=2-оксипропокси ) -пиридин, !

2-(3-изопропиламино-2-оксипропокси)-5-метоксипиридин, 659089

1«;.> ОпсНГ(а(л>>п>0 ) «Оксипро ) K

>» > ) — (2 - >>ле т 0 < 01, B 1 и л ) "" i l l i Г) и «!и !; .)

5-а!1ет/1)!амин<)!!ети(1-2- (3-HsoHpo-."

i!HJlcl>1i1t>O ? О! «:>! >r ОП< и / ПИРИ >!1<н «

2- ><1!0p 3- (3-HBOHpGI!HJIBN!IHO 2-0КСИпропокси) -пирицин, ../

2 - (3-из ОГЦ)о!1и J>il *!HÖO-2 -01<си!И)Спок- 8 си ) 3 «5 ",ц«1!ле «".илп<ириди11 « . 2- (.)-Нзопропи)lамино-2-оксипропокси) — 3-хлор-5- (2 - !етоксизтил } - пиридин, «.!

2-- (3-изопропиламино-2-оксипропокси ) -5-к ызбони)11!етилпи ряди н, )0

2- (3- H зопрОГIил«а(лино-.2 -QKcHi!polioKCH ) — 3- BJI Ji!1!1OK C>HI!H! ридин,,

3- { 3 -изопропнламино.-2-0ксипропокси > -6-окси!1иридин «

"- (3!-изопропиламино--2-оксипропок-

««) си } - 5-оксипнрицин.

И р «1 м е р 23. йналогично приме--!

)ам ? 0 — 2 1 пОлу хают су!< д" >ющие сОединеН И Я ".

2- (3- изопропи)1аыи/10-2-окси Ipol!OK си } --4-ацетиламино "5-циапопиримидин, 20

?- (3-изопропиламино-2-оксип )ОПQKси) -.5- !,2-метоксикарбониламиноэтил)l

-пири(лидин, 2- (3-изопропиламино-2-оисипропокси) -б-метилпиримидин, 2- (3-изОпрОГ! иламинО-2 -оксипрО«)10ксН } — 5-фенилпиримидин, 3- (3-изопропиламино-2-оксипропокси)-б-метоксипиридазин, т.пл. 115116 С, (!

3- (3 "изопропил!ахи!!О-2-Ок<"ипрОНОкси ) -б-хлорпиридазин, т. пл,. 98 — 9 9 С, (>

3- (3-изопропиламино-2-ОксипРОПОКси) -пиридазин, т.пл. 91-93 С.

Пример 24. 40 г 2- )((3-трет. бутил-2-фе11илоксазол>ипил- (5 ) ) "» % !

-метокси) -3-этокси-.б-метплпиридина перемешива(ат B 150 (лл 2 н . серной кислоты в течение 2 час при ?0-30<)С.

Раствор экстрагиру/от 50 мл эфира, водную фазу отделяют,. подцелачивают кон- g0 центрированным раствором едкого натр а э ко Г) аГ(1р«>к>! хл< >1)и <»тн>««1 мю> И >1ЯН оъ! и упаривают. Остаток (25 г )келтогo масла) перегоняют при 110--115 C/

/0,02 мм рт.ст. Полученный 3-зтокси45

-2- (3-трет. бутиламино-2 -оксипропокcH) -6-(летилпиридин с О, 5 эквиваленTB» ми фумаровой кислоты дает нейтральный фумарат „т.пл. 169-170<) C .(Из метанол-ацетона}, Исходное вещество получают .следую1(<им образом, К 17,1 г 3-этOKc!i-2-хлор"6-метилпиридина и 25, 8 r 5-оксиметил-3-трет.

55 бутил-2-фенилоксазолидина в 300 мл гексаметапола добавляют в течение

1,5 час 4„8 г дисперсии гиприда натрия (55Ъ-ной дисперсии в масле) при а

0-5 С. Реакционную смесь перемешио вают 2 час при 20-30 С и 16 час при

70 С, потом выливают в ледяную воду

/ и 2- 1((3-трет. бутил-2-фенилоксазоли-! динил- (5 ) ) -метокси -3-этокси-6-метилпиридин экстрагируют 500 мл эфира. Оставшийся после упаривания эфи- 65

p B -. рой продукт используют далее без ДОГlол«! НтельнОЙ Очистки .

1!Налогично получают следуюшие соединения (в скобках приведены условия реакции и растворители для экстракцни.) .

Из 2-((.З-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 ))-метокси-4-метилпириди-! на (этанол/4 н. соляная кислота; ночь при 20; эфир, хлористый метилен) 2- (3-изопропиламино-2-оксипро-! покои) -4-метилпиридин, т„кип. 120<) >

130 С/0,1 мм рт.ст., фумарат т.пл. 136-139 С (из ацетона) . (Из 2-((3-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 ))-метокси-5-метилпиридина. (Зтанол/4 н, соляная кислота.

> ночь при 20, эфир, хлористый метилен)

2- (3-изопропила11ино-2-оксипропокси)—

-5-метилпнридин, т.кип. 120-130 С/

/0,1 мм рт.ст., т.пл. 62 †67; Фумарат, т.пл . 149-151 С (из ацетона) .

Из 2-((3-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 ))-метокси-6-метилпиридина. (Зтанол/4 н. соляная кислота;

1 час при, 20; эфир, хлористый метилен} ?-(3-изопропиламино-2 -оксипропокси)-б-метилпиридин, т.кип. 130 C/

/0,04 мм рт.ст., фумарат, т.пл. 164165 С (из ацетона) . !

Из 2- ((.>-Изопропил-2-фенилоксазоли> динил- { 5 ) ) -метокси-3-зтоксипиридина {BTBHOJI/4 н. соляная кислота; ночь при 20, эфир, этилацетат) 2- (3Е

-изопропиламино-2-оксипропокси)-3-этоксипиридин, т.кип. 130-140 С/

/0,03 мм рт.ст., фумарат, т.пл. 142144"С (из метилэтилкетона}. !

Из 2-((3-изопропил-2-фенилоксазо-! лидинил-(5 )) -метокси-3-хлор-5-(ме( тиламинокарбонил) -пиридина (2 н. серная кислота; 4 час.. при 20 С) эфир, этилацетат) 2- (3-изопропиламино-2 --оксипропокси) -3-хлор-5- (метиламинокарбонил)-пиридин, т.пл. 130-132 С ф >«марат т, пх1, 13 3 1 36 (H 3 ацетОн B)

Из 2-({3-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 ))-метокси- 3-хлор-5-н.гексиламинокарбонилпиридин (2 н. серная кислота; 4 час. при 20 С; эфир, этил 0 ацетат} 2- (3-изопропила!лино-2-оксипроl1oKcH) -3-хлор-5-н. гексиламинокарбонилпиридин, т.пл. 131-132"С, фумарат,, т.пл. 170-172 С (из ацетона).

Из 2-((3-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 ) ) -метокси-5-цианопиридина (2 н. серная кислота; 4 час. при 20 С; эфир, хлористый метилен)

2- {3-изопропиламино-2-оксипропокси)-5-цианопиридин, т.пл. 124-126 С (из хлористого метилена).

HB 2-((3-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 ))-метокси-5-{2(-аминоэтил)-пиридина (4 н. серная кислота!

3 час. при 20<)С; эфир, хлористый метилен) 5-(2 -аминоэтил)-2-(3 -изопропиламнно-2 -оксипропокси)-пиридин; т.кип. 140-150<)С/0,005 мм рт.ст.

Из 2-((3-трет-бутил-2 -фенилоксазолидипил-5 ))-метокси-3-зтоксипириди13 6 на (этанол/4 н. соляная кислатау

2 час при 20< С, эфир) 2- (3-трет.бутиламино-2-оксипропокси)-3-этоксипиридин, т.кип. 130 С/0,03 мм рт.ст., фумарат. т.пл. 170-172 С (из бутанола).

Из 2-((3-изопропил-2-фенилаксазалидинил-(5 ))-метокси-3-хлорпиридина

f (этанол/4 н, соляная кислота; 3 час. при 20 С; эфир, хларистый метилен)

/ / гидрохлорид ? - (3-и зопрапиламино-2-оксипропокси)-3-хлорпиридина, т.пл. 167 — 169 С (из метанола-этанала) .

Из 4-((3-изапропил-2-фенилаксазалиДинил-(5 ))-метокси-3-метилпиридина(этанал/4 н. соляная кислота;

2 часа при 20ОС; эфир„ хлористый метилен) 4-(3-изапрапиламино-2-оксипропокси)-3-метилпиридин, т.кип. 145 С(0,02 мм рт,ст., фумарат, т. пл. 16 7-16 9 С (из изапропанс— ла) .

3

Из 2- ((3 изапропил-2-ФенилоксаI золидин-5-ил))-метакси-3-хлор-5( — ((тетрагидрапиран-2-илакси) -метил)-пиридина (2 н. серная кислота;

4 час. при 20 С; эфир, хларистый метилен) 3-хлор-2 †(2 -окси-3 -изапрапиламинапропокси)-5-аксиметилпиридин, т.кип. 170-180 С/0,04 мм рт.ст., фумарат, — пл. 205 †2 С (из метанола) .

Из 3-метил-2- ((2-фенил-3-(4-фенил-2-бутил)-оксазолидин-5-ил)-метокси)-пиридина (этанал/4 H. соляная кислота; 3 час. при 20 С; эфир, хлоf 7 ристый метилен) 2- (2-акси-3-, (1-метил-3-Ленилпропиламина) -прапакси) -3—

-метилпиридин.

Исходное вещество получают следующим образом.

31,1 r 2-фенил-3-(1-фенил-3-бутил)-5-оксиметилоксазолидина в

150 мл диметилфармамида н течение

18 час подвергают взаимодействию с

6,5 r дисперсии гидрида натрия (55Ú ная дисперсия в масле и с 34,4 r

2-брогл-3-метилпиридина. Получают сырой 3-метил-3- ((2-фенил-3-(4-фенил-3-бутил)-оксазолидин-5-ил)-метокси -пиридин.

Пример 25. 5,2 г 2-((3-изоf пропилоксазолидин-2-ОН-5-ил) -метокси)-4-фенилпиридина кипятят в см.си

70 мл этанола и 20 мл 2 н. едкого натра в течение 16 час. Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток распределяют между 100 мл эфира и

20 мл воды. Органическую фазу отделяют и экстрагируют 40 мл 2 н. соляной кислоты, рН экстракта доводят до щелочного значения концентрированным раствором едкого натра и выделившееся масло экстрагируют эфиром. Получают

2-(2-окси-3-изопрапиламино-прапокси)— г г

-4-фенилпиридин, нейтральный фумарат, т.пл. 171-173 С.

Пример 26. Аналогично примеру 13, из 9,4 г 2-хлор-3-(2-метокси59089

40

Пример 28. К 44,7 г 2,3-дихларпиридизина H 70,5 г 2-фенил-3-трет.бутил-5-оксиметилаксазолпдина, в 300 мл гексаметапала в течение часа добавляют при перемешивании 13,1 г суспензии гидрида натрия в парафине (55Ъ-ной суспензии в масле) при

0-5 С. Реакционную смесь перемешивают 15 час при комнатной температуре, выливают в воду и экстрагируют эфирам. Экстракт упаринают в вакууме, 65 этакси) -пиразина получают 3-(2 -меток-! I сиэтакси)-2--(3-изапропиламино-2-оксипропилакси)-пиризину фумарат кристаллизуется из метанол-ацетона, т.пл. 120-121 С, Пример 26. Смесь 0,3 г окиси 3-((3-изапрапилаксазолидин-2-акси-5-ил)-метакси)-б-метилпиридина, 1,30 мл этанала, 1,0 г гидроокиси натрия и 1 мл воды нагревают до кипения б час при перемешивании. Осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают н накуугле и растворяют в этилацетате.

После высушивания и упаривания растворителя получают масло, которое дважды кристаллизуют из эфира. Полуf Г ают окись 3-(2-окси-3-изопропиламино-прапокси)-б-глетилпнридина-1

1 т.пл. 87 — 89 С.

Пример 27. 1,6 г 5-аллилакси-2-((3-изапрапил-2-фенилаксиизо/ l

< лидинил-{5 ))-метаксипнримндина н

G мл 1 н. соляной кислоты нагревают

10 мнн да кипения, раствор охлаждают, экстрагируют бевзальдегид †эфир и добавляют к водной фазе 3 мл 2 н. растнара едкого натра. Выделившееся масло зкстрагируют этилацетатам, экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия, Фильтруют и упаривают в вакууме. Полу-IPHHtoe масло растворяют B небольшом кали естне ацетона и добавляют раствор 0,5 г щавелевой кислоты н 2 мл ацетона, получают гидраоксалат 5-аллилокси-2-(3-изопрапиламина-2-оксипрапакси)-пиримидина, т.пл. 152-153 С (из метанолацетона).

Применяемый н качестве исходного

f материала 5-аллилакси-2 — ((3-изапрапил-2-Фени?1аксазалидинил- (5 ) ) -метоксипириглндин получают следующим образом.

К суспензии 0,13 г гидрида натрия в 5 мл манаглима прибанляют 1,2 г

2-фенил-3-изапрапил-5-акспметилаксазОлидина и перемешивают 2 tIBС при комнатной температуре. 3BI ем дОбаВ— ляют 1, 2 г 5-аллилокси-2-меTHJIc) JIüФонилпиримидина в 20 мл маноглима, перемешивают 2 час при комнатной температуре и нагревают 10 час да кипения. Раствор фильтруют, фильтрат упаринают н вакууме, маслаобразыый oc-, f таток 5-аллилокси-2-((3-изапропил-2-фенилоксазалидинил-(5 ))-метоксипиримидпн используют дальше без дополнительной очистки.

659089 остаток растворяют н 300 мл 2 н. серной кислоты, перемешивают 2 час при комнатной температуре и экстрагируют эфирОм. ВОдную фазу пОдщелачивают концентрированным раствором едкого натра и экстрагируют смесью бензол эфир (1:1). Экстракт громывают нодой, высушивают сульфатом натрия и упаринают н вакууме. Остаток кристаллизуют из смеси бензол-петролейный эфир; получают 3-хлор-2 †(3-трет.бутиламино-2-окси-l-пропилокси)-пиразин; т.пл. 105-106 С.

Пример 29. 31 r сырого 3-трет .бутил-5-(3-цианпиридин-2-илоксиметил)-2-фенило) сазолидина в 50 мл

2 н. соляной кислоты ныцержинают

4 часа при 20-30 С, экстрагируют

100 мл эфира(водную Фазу подщелачиBают кОн,QнтрирОнанным едким натро2л (30 мл), а выпавшее масло экстрагируют зтилацетатом. После удаления растворителя получают l-трет.бутиламино — 3 — (3 — цианпиридин-2-илокси)-2--пропанол, нейтральный Фумарат, .=.-..л. ?28 †2 С (из метанол-диоксанвода) .

Исходный продукт получают следующим образом.

IC 24,4 г 3-трет.бутил-5-оксиметил-2-Фенилоксазолидина в 100 мл диметил формамида добавляют 4,2 гидрида натрия. Реакционную смесь 1 час перемешивают при 40 С(охлаждают до 200С и добанляют в три приема 36 г нигрила

2-хлорникотиновой кислоты. Затем перемешивают 3 часа, упаривают н вакууме, добавляют 30 мл воды и экстрагируют 200 мл эфира. Полученный после удаления эфира сырой З-трет.бутил-5†(3-цианпиридин-2-илоксиметил)-2-фенилоксазолидин используют дальше без дополнительной очистки.

Пример 30. 1, r 5-аллилокси-2-((3-изопропил-2-фенилоксазолидинил-{5 ) )-метоксипиримидина в 6 мл

1 н. соляной кислоты 10 мин нагревают до кипения, охлаждают, бензальдегид зкстрагируют эфиро(л; В водную фазу добавляют 3 мл 2 н. едкого натра, ныделяЮщееся основание зкстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаринают. Каслообразный остаток растворяют в небольшом коли.честве ацетона и добавляют раствор

0,5 г щавелевой кислоты в 2 мл ацето«. на. Выкристаллизонывают гидрооксалат5-аллилокси-2-(3-изопропиламино-2-! I -оксипропокси)-пиримидина, т.пл. 152153 С {из метанол-ацетона).

Применяемый в качестве исходного ( продукта 5-аллилокси-2- (3-изопропил-2-фенилоксазо(1идинил- (5 ) .) -метоксипиримидин получают следующим образом.

0,13 г гидрида натрия 1(? r 2-фе,нил-3-изопропил-5-оксиметилоксазолидина н 5 мл диметоксиэтана 2 часа перемешивают при комнатной температуре.

Добавляют 1,2 r 5-аллилокси-2-метилсульфонилпиридина в 20 мл диметокси.зтана, 2 час перемешивают при комнат ной температуре и нагревают 10 час до кипения. Выпавшую неорганическую соль отфильтровывают, фильтрат упаринают н вакууме, полученный маслянистый 5-аллилокси-2-({3-изопропил-?-фенилоксазолидинил-(5 ))-метоксипиримидин используют дальше без дополнительной очистки.

Пример 31. 33 г 2-((3-трет. ( бутил-2-фенилоксазолидинил-(5 ))—

-метокси-5-цианпиридина перемешивают при 20-30 С и течение 4 час со

100 мл 2 н. соляной кислоты. Реакционную смесь промывают 100 мл эфира, водную фазу подщелачинают концентрированным едким натром, выпавшее масло экстрагируют этилацетатом (2х х100 мл). После промывки насьщенньгм

20 нодн м Раствором хлористого натрия, высушивают сульфат магния, упаринают этилацетат, получают сырой 2-{3 -трет. ( бутиламино-2-оксипропокси) -5-цианпиридин, т.пл. 132-134 С (из этилацета25 та); нейтральный Фумарат т.пл. 220221 С.

Пример 32. Аналогично примеру 13 из 10, 7 г 2-хлор-3-морфолинил-5-метилпиразина и 15,5 г 2-фенил-330 †(1-фенил-3-бутил) -5-оксиметилоксазоf лидина получают 2 — (3- (1-Фенил-3-бу( тиламино)-2-оксипропилокси)-3-морфо линил-5-метилпираэин; .Фумарат т.пл. 134-136 С (из метанол-ацетона).

Пример 33. Аналогично примеру 13 из 11,1 г 2-хлор-3-фенилтиопиризина и 13,2 г 2-фенил-3-изопропил-5-оксиметилоксазолидина получают ((3-фенилтио-2-(3-изопропилаглино-240 0

-оксипропилокси) -пиразин т.пл. 70(71 С (из эфир-петролейного эфира);

Фумарат, т.пл. 16"-169 С (из изопропанола).

Пример 34. Аналогично примеру 1 из 8,2 г 2,3-дихлор-5-ме-илпиразина 11 г 2-фенил-3-изопропил-5-оксиметилоксазолидина и 3,4 r 50%ной суспензии гидрида натрия н параФиновом масле получают 2-хлор-3-(3 -изопропиламино-2-оксипропилокси)-5(50 -метилпиразин, т.пл. 109-110 C (из бензола); Фумарат, т.пл. 164-165 С .(из метанол-эфира).

Пример, 35. 8,5 г 5;(N-гексилкарбамоил) -2-(3-изопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 ))-метоксипиримидина в

25 мл 1 н. соляной кислоты нагревают

10 мин до кипения, охлаждают, бенэальдегид экстрагируют эфиром и к отделенной водной фазе добавляют 13 мл щелбчи. Выделившееся масло экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллиэуют из петролейного эфира. Получают 5-(N-гексилкарбамоил-2-(3 -изопропиламино-2-оксипропокси)-пирими I

17 б дин, т . пл . 11 4-115 С; гидроокс алат, т. пл. 149-150О С (из ацетона) .

Пример 36. 9 0 r 2-диметиламино-5-карбэтокси-4- (6) — (3-иэопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 ))-меток / сипиримидина в 45 мл 1 н. соляной кислоты нагревают 10 мин до кипения, .охлаждают, выделившийся бензальдегид экстрагируют эфиром и к водной фазе добавляют 23 мл 2 н. щелочи. Выделяющееся масло экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в небольшом количестве ацетона и добавляют раствор 2,9 r щавелевой кислоты в ацетоне. Получают оксалат 2-диметиламино-5-карбэтокси-4-(б) †(3 -изопропиламино-2 -оксипропокси)-пиримидина, т.пл. 155156 С (иэ метанол-ацетона).

Пример 37. 7,0 г 5-(2-ме! токсиэтил)-2-((3-изопропил-2-фенил! оксазолидинил-(5 ))-метоксипиримидина в 24 мл 1 н. соляной кислоты нагревают 10 мин до кипения и охлаждают.

После обработки как в примере 36 получают масло, которое растворяют в изопропаноле и добавляют раствор

2,3 r фумаровой кислоты в 30 мл изопропанола. Отгоняют растворитель, остаток разбавляют ацетоном, полу-. чают гидрофумарат 5-(2-метоксизтил)— !

-2-(3-изопропиламино-2-оксипропокси)—

-пиримидина, т.пл. 103-104 С (из метанол-ацетона).

Пример 38. Аналогично приме.рам 36 и 37 и 4,9 г 5-метилтиометилI I

-2-((3-иэопропил-2-фенилоксазолидинил-(5 ))-метоксипиримидина получают гидрофумарат 5-метилтиометил!

-2-(3-изопропиламино-2-оксипропокси)-пиримидина, т ° пл. 142-143 С (из изопропанола).

П р и м .е р 39, Аналогично примеру 36 из 20,5 г 5-этил-4-(6) — ((3-изопропил-2-фенилоксаэолидинил-(5 )J—

-метоксипиридина получают 5-этил-4! I — (6) — (3-изопропиламино-2-оксипропокси)-пиримидин, т.пл. 56-58 С (из циклогексана); гидрофумарат, т.пл. 136137 С (из изопропанола).

Формула изобретения

Способ получения производных 2-окси-3-аминопропана общей формулы

Ъ (з о-сн -сн(юн)-сх -жн-c-a, 2 1

1 где Hat — пиридинил, пиразинил, пиридаэинил, пиримидинил или их N-окиси;

R4 — водород, или метил; R — низший алкил, имеющий до

7 атомов углерода, фенилалкил, имеющий до 7 атомов углерода в алкиль59089

5

65 ной части, который в соответствующем случае замещен низшими алкильными или низшими алкоксигруппами, имеющими до 7 атомов углерода, трифтор- метилом или галргеном, циано(низший)алкил или карбокси(низший)алкил, который этерифицирован в сложный эфир 3-7-членным циклоалканолом или низшим алканолом или фенил(низшим)алканолом, имеющим до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, который в соответствующем случае замещен галогеном, низшим алкилом или низшим алкокси, имеющими до 7 атомов углерода, или карбамоил(низший)алкил, имеющий до 7 атомов углерода в алкильной части. который в соответствующем случае замещен у атома азота одним или двумя низшими алкильными остатками, имеющими до 7 атомов углерода в алкильной части, или низшим алкиленом, имеющим 3-7 атомов углерода в алкильной части, окса(низшим)алкиленом или тиа(низшим) алкиленом, имеющими 4-5 атомов углерода в алкиленовой цепи или аза(низшим)алкиленом, имеющим 2-6 атомов С в алкиленовой цепи;

R — водород, галоген, циано, нитро, низший алкил, окси(низший) алкил, низший алкенил, имеющие до

7 атомов углерода, фенилгруппа, замещенная в соответствующем случае галогеном, трифторметилом, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкокси, низшим алкенилокси или низшим алкоксиметилом, имеющими до 7 атомов в низших остатках, фенил, окси, низший алкокси, низший алкокси(низший)алкил, низший алкокси(низший)алкеяил, низший алкокси(низший)алкокси,низший алкилтио(низший)алкил, низший алкенилокси, низший алкилтио, низший алкилтио(низший)алкокси, имеющие до 7 атомов углерода в низших остатках, низший алкиленамино, окси(низший)алкиленамино, имеющие 4-8-членов в кольце и 3-7 атомов углерода, окса(низший)алкиленамино, тиа(низший)алкиленамино, имеющие до 4-5 атомов углерода в низшей алкиленовой части, аза(низший) алкиленамино, имеющий

2-6 атомов углерода в низшей алкиленовой части, низший алкиламино, ди(низший)алкиламино, имеющие до

7 атомов углерода в низшей алкильной части, низший алканоиламино или фенил(низший)алканоиламино, имеющие до 7 атомов углерода низшей алкильной части, фенильная часть которых в соответствующем случае замещена галогеном, трифторметилом, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкокси, низшим алкенилокси или низшим алкоксиметилом, имеющими до

7 атомов углерода в низших остатках, или низший алкоксикарбониламино, имеющий до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, низший алканоиламино(низший)алкил, низший,алканоилами19

За

6590 нО (низший) ал«<илек i или фенил (низший) алканоиламико (кизший) ал«<ил или фе««ил— (низший) алканоиламико (к«лзший) алкилек, имеющие до 7 атомов углерода в низших остатках,, которые в фенилькой част«i

3 аме1 «е(-«ь«в со от в е т с т в ую«цегл случае Га." логее«ом р три фтОрметилом р низшим алкилом р 6

КИЭШИМ аЛКЕКИЛОМ, ««ИЗШИМ аЛ«<О«<СИ г НИЭшим алкенилокси HJ«H низшим алкокснметилом,, имеющими до 7 à- омов углерода в низших остатках, низший алкоксикарбОниламино (киз««lий ) ал«<ил > или ни эший ал«< Ок с и к арбо««илами««О (низший ) алкиле 3, имеющие до 7 атомов углерода в низших остатках, амиНо(низший)алкил, низший алкилсульфонил„ имеющие до 7 атомов углерода, с

ilли к а1)бамоил ил«1 «< арбамои."i (н«131 .К«1 ) алкил, имеющий до 7 атомов С в низшей алкильной части, которые B cooT ветствующем случае у атомов азота замещены одним или двумя низшими ал«

7 атомов углерода в ниэ«UBA алкильной части,или киз«зим.ал«<иленом с 3-7 атомами углерода в алкиленовой цепи, окса (низшим) алкилеком или тиа (низшим) алкиленом, имеющим 4 или 5 атомов углерода в низшей алкиленовой цег«и или аэа (низшим) алкиленом с 2 — 6 атомами углерода в низшей алкиленовой цепи;

n== i,2или3;

R4 — водород или галогек, низший 80 алкил, окси(низший)алкил, низший алкенил, низший алкокси, низший .алкокси(низший)алкил„ амино(низший)алкил, низший алкокси(низший)алкокси, низший алкекилокси, низший алкилтио, низший алкилтио(низший)алкокси, низший алкилтио(низший)алкил, низший алкиламино, ди(низший)алкилаглино, низший алкилсульфонил или низший алкоксикарбонил, имеющие до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, 40 окси или фенил, который в соответствующем случае эамещен галогеком, трифторметилом, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкоксиметилом, низшим алкокси или низшим алкенилокси; имеющими до 7 атомов углерода в низших алкильных или низших алкиленовых остатках, или фенилтио, заглещенный в соответствующем случае галогеном, трифторметилом, низшим алкилом 50 или низшим алкокси, имеющими до 7 атомов углерода, низший алка««оиламино . или фенил(низший) алканоиламино, име-. ющий до 7 атомов углерода в низшей алкановой части, причем фенильная 86 часть в соответствующем случае замещена галогеном трифторметилом, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкокси, низшим,алкенилокси или низшим алкоксиметилом, имеющими до

7 атомов углерода в .низших остатках, или низший алкоксикарбониламико, имеющий,цо 7 атомов углерода в низшей алкильной части;

 — водород, галоген, циано, оксигруппа, низший алкил, низший ал20 кокси (низший) алкил, амино (низший) алкил, низший алкокси (низший) алкенил, низший алкиламино, ди (низший) алкиламино или низший алкилсульфонил, имеющие до 7 атомов углерода в низшей алкилькой части, низший алканоиламино, или незамещенный или замещенный в фекильной части галогеном,. трифторметилом, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкокси, низшим алкекилокси или низшим алкоксиглетилом, имеющим до 7 атомов углерода H низших остатках, фенил(низший)алканоиламино, имеющий до 7 атомов углерода в низшей алкановой части, или низший алкоксикарбокиламино, имеющий до

7 атомов углерода в низшей алкильной часTH, низший алканоиламино(низший)— алкил, низший алкакоиламино(низший)— алкилен, или неэамещенный или замещенный в фенильной части галогеном, трифторметилом, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкокси, низшим алкенилокси, или низшим алкоксиметилом, имеющим до 7 атомов углерода в низших остатках, фенил(низший) алканоиламино(низший)алкил или фенил(низший)алканоиламино(низший)алкилен, имеющие до 7 атомов углерода в низших остаках, низший алкоксикарбониламино (низший)-алкил или низший алкоксикарбониламино(низший)алкилен, имеющие до

7 атомов углерода в низших остатках, с тем условием„ что R4H R < — атомы воцорода, п и 1< имеют указанные выше значения за исключением водорода, если Het — пиридинил, или R > — атом водорода и R4и R„имеют указанные выше значения, если Не1 — пиразинил, пиридазинил, или пиримидинил, или их

N-окисей или солей, о т л и ч а юшийся тем, что соединения формулы (К }

1«„ 0 — - С 1« —, СŠ— Сн, СН 11

5 }

3. 0 ( у ° г йл л 2 3 4 5 ют вышеуказанные значения, а Х вЂ” двухвалентный остаток альдегида или кетона, карбонильная или тиокарбонильная группа, или N-оксид этого соединения подвергают кислотному или щелочному гидролизу и выделяют соединения формулы Х в виде смесей иэомеров или чистых изомеров, или в виде оптических антиподов., или в виде N-окисей в свободном виде или в виде их солей.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Р. Эльдерфилд, 1 етероциклические соединения, изд. Иностранная литературе, М. 1954, т. У, стр. 282-284.

2. Патент Великобритании

Р 1077603< кл. С 2 Сг 02.08.67.

3. Патент Великобритании

Р 1078852, кл. С 2 С, 09.08.67.