Способ получения производных 2-ацил-4-оксо-пиразино- изохинолина или их солей,или их оптических изомеров

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (ii)668603

Союз Советсник

Социалнстнческнк

Республик (6| ) Дополнительный к патенту (5l) М. Кл. (22} Заявлено 25.11.76 (21)2084647/

/2423403/23-04 (23} Приоритет17.1274(32)l 7. 12. 73

С 07 Р 471/04ff

A 61 К 31/47 (53) УДК 547.831. . 7. 07 (088,8) (3») Р 2362539.0 (33) ФРГ

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий

Опубликовано 1506.79.Бюллетень №

Дата опубликования описания 180679

Иностранцы

Юрген Зойберт, Хеберт Томас и Петер Андревс (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Мерк Патент ГмбХ (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АЦИЛ-4-ОКСОПИРАЗИНОИЗОХИНОЛИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕР, ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ

C0R

Изобретение относится к способу получения новых соединений ряда пираэиноизохинолина, которые могут найти применение в качестве лекарственных препаратов или служить промежуточными продуктами для их синтеза, Известен способ получения насьтценных систем восстановлением двойной связи над катализаторами гидрирования, такими как никель Ренея, платина,, )0 палл адий f 1), Цель изобретения — синтез соединений, обладающий биологической активностью

Эта цель достигается синтезом про- Is изводных 2-ацил-4-оксо-1,2,3,6,7,11-гексагидро-4Н-пираэино (2,la) -иэохинолина общей формулы где R — - водород; ; или алкил С» -C„. или метил, замещенный одним или йесколькими rалоидами, или окси-, алкоксигруппами С» С4I ацилом С» С4 или ами ногруппой, или алкил- или диалкиламиногруппами, в которых алкил С -C< или фенилом, фенокси, галоидфенокси, ацетоксифенилом или тиомеркаптогруппой; этенил или .этинил, замещенный фенилом; или незамещенный циклоалкил

С -С»1, или циклоалкил, замещенный один или несколько раз галоидом, окси, кето, ацилокси, амино, алкиламино или диалкиламиногруппами, в которых ацил и алкил С»-С, ациламиногруппой, где ацил С, -C> карбокси или алк,оксикарбонилом, где алкил С»-С4, циклоалкенил С -С, или этоксикарбонильная группа; или адамантил; или фенил, однократно или многократно замещенный алкилом С» -С< фтором, хлором, гидрокси, метокси,амико,метиламино, диметиламиногруппами или нитро, формиламино, ацетиламино,метоксиацетамино, бензиламино, оксибеизилиденамино, 3-карбокси-4-оксифенилаэо- или 1,3-дисульфо-3-фенилпропиламино, карбокси, метилтио, цианогруппой, трифторметилом и/или метоксикарбонилом; или нафтил» или незамещенный насыщенный или ненасыщенный моно или бициклический 5- или 6-членный гетероциклический радикал, содержащий 1-2 атома азота, атом кислорода и/или атом серы или группы NO SO ЯО, или

668603

1 гетероциклический остаток, конденсированный с бензольным кольцом; или гетероциклический остаток, замещенный оксигруппой, метилом, этилом, хлором, бромом, амино, формильной и/или нитрогруппой, или их солей, или оптических изоме- 5 ров, заключающийся в том, что соединения обшей формулы и

)0

СОЕ обрабатывают восстановителем над катализаторами гидрирования и целевые продукты выделяют в виде свободного основания ил.. в виде солей, или в виде оптических изомеров, С целью получения соединений формулы гидрирование соединений формулы и проводят над никелем Ренея в присутствии палладия на угле, двуокиси платины или тонкодисперсной платины в органическом растворителе, например метаноле, этилацетате, диокса25 не, тетрагидрофуране или гексане, при температуре 0-100 С и давлении

1-200 атм, С целью получения при восстановлении преимущественно одного антипода 30 обйей формулы I проводят асимметрическое гидрирование над катализатором, полученным взаимодействием никеля Ренея с водными растворами оптически активных окси- или аминокислот, напри-35 мер винной, лимонной кислот или аланина, иэолейцина, лизина, фенилаланина, валина или лейцина, Кроме того, для асимметрического гидрирования применяют также катализа-4р торы на основе тяжелых металлов, которые нанесены на природные или синтетические полимеры, например палладий или платину на шелке или на специально приготовленных носителях из силикагеля или полиаминокислот. Реакцию проводят предпочтительно при 20-50 С и давлении 1-3 атм.

В случае, когда соединение формулы 1 выделяют в ниде физиологически 50 малоактивного антипода, его переводят в,соединение формулы Й дегидрированием при действии таких дегидрирующих агентов как сера, селен, хлоранил. затем полученное соединение формулы 55 путем асимметрического гидрирования превращают в более активный антипод формулы > или после восстановления выделяют соединение формулы 1 в виде более биологически активного рацемата. В последнем случае восстановление соответствующих производных 2-адил-4-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-4Н-пиразино (2,1а)-изохинолина проводят двуокисью платины s среде диоксана, или палладая на угле в тетрагидрофуране, или в присутствии тон коди сперс ной ITJI B тины в гексане.

Целевые продукты выделяют в виде основания или солей с минеральными или органическими кислотами.

В качестве минеральных кислот применяют хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную или серную, азотную, сульфаминовую, фосфорные кислоты, например ортофосфорную, В качестве органических кислот используются муравьиная, уксусная, пропионовая, масляная, пивалиновая, диэ тилук сусная, щавелевая, малоновая, янтарная, пимелиновая, фумаровая, малеиновая, лимонная, глюконовая, молочная, винная, яблочная, бензойная, салициловая, фенилпропионовая, аскорбиновая, изоникотиновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, 2-оксиэтансульфоновая кислоты, п-толуолсульфо-, нафталинмоно- или дисульфокислоты (например, нафталин-1- или 2-сульфокислоты или нафталин-1,5- или 2,6-дисульфокислоты).

Соединения l имеющие свободную карбоксильную или сульфогруппу, могут быть выделены в виде их солей с

MBTBJIJlcLMH таких как соли натрия, калия, магния, кальция и аммония, или в виде аммониевых солей, таких как, диметил- и диэтиламмоний, циклогексиламмоний, дициклогексиламмоний, алкилили арилзамещенные соли пиперазиния, а также соли N,N-дибензилэтилендиаммония.

Основные соединения формулы выделяют из их солей с кислотами путем обработки основаниями, например гидроокисью натрия или калия, карбонатом натрия или калия; кислые соединения формулы 1 из их солей с металлами или аммонием выделяют обработкой кислотами, например разбавленными. соляной или серной.

Соединения l, которые содержат первичную, вторичную или третичную аминогруппы, обработкой алкилирующими средствами, например метилйодидом, диметилсульфатом или этиленгалогенидами, превращают, если необходимо, в четвертичные аммониевые соли, Если соединение I получают в виде рацемата, по необходимости его разделяют на антиподы обычными приемами, предпочтительно химическими методами, В нижеприведенных примерах произВодные 4-оксо-1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4Н-пиразино 12,1а)-изохинолина, обозначаются сокращенно, ГПИ.

Пример, 1, (-)-2-(4-Фторбензоил)-4-оксо-1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4Н-пиразино(2,1а) -изохинолин, 15 г никель-алюминиевого сплава (1:1) порциями при перемешивании вносят в течение 5 мин в 200 мл 20%-ного раствора гидроокиси натрия и выдерживают 45 мин при 80ОС.

668603

Полученный осадок отстаивают, дек ан тируют, промывают водой и добавл яют 1000 мл 1Ъ-ного раствора (-) -винной кислоты, затем устанавливают рН 5 с помощью lн. раствора едкого натра, нагревают, встряхивая, 90 мин при

80< С декан тируют, промывают водой и метанолом, Таким образом полученный катализатор (-)-винная кислота — никель Ренея вносят в раствор 322 мг 2-(4-фторбенэоил)-4-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-4Н-пиразино/2,1а/-изохинолина в 40 мп метанола и гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре. Катализатор удаляют фильтрованием, раст,воритель отгоняют и получают (†) †2 15 †(4-фторбензоил)-ГПИ 23%-ной оптической чистоты; т. пл, 190-193ОС (с )

7,5, Выход 81%, Исходный 2-(4-фторбензоил)-4-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-2Н-пиразино/2,la/-20

-изохинолин получают следующим путем, 32,4 г 2-(4-фторбензоил)-4-оксо— 1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4Н-пиразино/2,1а/-иэохинолина и 3,2 г серы нагревают 2 ч при 180 С ° Реакционную <-месь хроматографируют на силикагеле при использовании хлороформа в качестве злЮирующего средства. B результате получают чистый 2-(4-фторбенэоил)-4-оксо-2,3,6,7,-тетрагидро-4Н вЂ пиразино-

-/2,1а/-изохинолин. Наряду с этим получают смесь, в которой содержится 2†(4-фторбензоил-4-оксо-1,2,3,6,7, lib.

-гексагидро/2,1а/-изохинолин, 2-(4-фторбенэоил)-4-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-4Н-пиразино/2,1а/-изохинолин, т,пл. 134-135ОС.

Аналогично описанному из 2-циклогексилкарбонил-4-оксо-2, 3, 6, 7-тетрагидро-4Н-пиразино/2 l а/-изохинолина

40 получают (- ) -2-циклогексилкарбонилГПИ 20%-ной оптической чистоты, т. пл.

132-127 С, (а<.1 = — 29, 3

Ан алогично опи санно:. -у в примере 1

322 мг 2-(4-фторбензоил)-4-оксо-2, 3, 6,7-тетрагидро-4Н-пиразино/2,1a/45

-изохинолина растворяют в 40 мл метанола и гидрируют в присутствии 300 мг никеля Ренея, Получают рацемический

2- (4-фторбензоил) -ГПИ < т. пл, 181182"С, Выход 86%. 50

Аналогично из 2-циклогексилкарбонил-4-оксо-2, 3, 6, 7-тетрагидро-4Н-пиразино/2,1а/-изохинолина получают 2циклогексилкарбонил-ГПИ, т.пл, 136138 С.

Аналогично с помощью соответствующих хлорангидридов карбоновых кислот получают с выходом 60-80Ъ следующие соединения:

2-ацетил -ГПИ, т,пл. 139 С; 2-изобу-60 тирил-ГПИ, т.пл. 120oС; 2-(2-метилбутирил) -ГПИ, т.пл, 95-96 С; ?-триметилацетил-ГПИ, т.пл. -150 С; 2-(2-этил-н-бутирил)-ГПИ, т,пл, 121 С; 2-(3, 3О

-диметил-н-бутирил) -ГПИ, т. пл. 113 С; 65

2- гептаноил-ГПИ, т. пл. 90-91 С; 2о — (2,. 2-димет илв алерил) -ГПИ, т . пл.

129 С; 2-(2-н-бутилгексаноил)-ГПИ, т.пл. 96 C„ 2-гексадеканоил-ГПИ о

Г т. пл. 101 — 102 С; 2-дихлорацетил-ГПЙ, т, пл. 151 — 152 С; 2-трихлорацетил-ГПИ, т, пл. 184- 185 С; 2-трис- 1 хлорметил)—

-ацетил-ГПИ, т. пл, 133-135 С; 2- (2-метоксиацетил) — ГПИ, т. пл. 135 С;

2- (2-фенилацетил) -ГНИ„т, пл, 12 3124< С; 2-(2-ацетокси-2-фенилацетил)—

-ГПИ, т. пл. 101-102 С; 2- (4-хлорфеноксиацетил) -ГПИ, т. пл. 159-160 С; 2— (тиенил-2-меркаптоацетил) -ГПИ, т. пл °

89-90 С; 2-циннамоил-ГПИ, т. пл. 152 С;

2-фенилпропионил-ГПИ, т. пл. 155 С;

2-феноксикарбонил-ГПИ, т,пл, 136137 С; 2-этоксиаллил-ГПИ, т. пл. 126 С;

2-циклопропилкарбонил-ГПИ, т.пл. 148 С;

2-циклобутилкарбонил-ГЛИ, т,пл. 154155 С; 2-циклопентилкарбонил-ГПИ; т, пл. 127 С; 2-циклогексилкарбонил-ГПИ. т.пл. 136-138 С; 2-(3-циклогек; сенилкарбонил,-ГПИ,т.пл.126ОС;2-(4-кетоциклогексилкарбонил)-ГПИ, т.пл. 154 С;

2-циклогептилкарбонил-ГПИ, т.пл. 91 С;

2-(циклооктилкарбонил)-ГПИ, т,пл.

109 C; 2-циклоундецилкарбонил-ГПИ, т.пл. 150-151 С; 2-(адамантилкарбонил)-ГПИ, т.пл. 159 †1 С; 2-(3-метилбензоил)-ГПИ, т.пл. 124 С; 2-(4-метилбензоил) -ГПИ, т,пл, 183-184 С;

2-(4-трет-бутилб< нзоил) -ГПИ, т,пл, 198"C„ 2-(2-фторбенэоил)-ГПИ, т.пл.

129 С; (3-фторбензоил)-ГПИ, т.пл.

164-166 С;. 2-(3-хлорбенэоил) -ГПИ, т.пл. 181-182 С; 2-(4-хлорбензоил)—

ГПИ, т.пл, 214-215 С; 2-(3,5-дихлорбенэоил) -ГПИ, т,пл. 165-166 С; 2-(2, 3,4,5,6-пентафторбензоил)-ГПИ, т,пл.

156 С; 2-(3-оксибензоил)-ГПИ, т.пл.

153 С; 2-(4-оксибензсил) -ГПИ, т,пл, 243-245 С; 2-(3,5-диоксибензоил)-ГПИ, т.пл, 250-254 C (разложение); 2-(4-метоксибенэоил)-ГПИ, т.пл. 204-205 С;

2 †(4-диметилам.нобензоил1-ГПИ„ т,пл, 225-226С С; 2-(3-фсрмамидобенэоил)—

-ГПИ, т.пл, С; 2-(4-формамидобензоил)-ГПИ, т, пл, 207-208 С; 2-(4-ацетамидобензоил)-ГПИ, т.пл. 247248 С; 2-(4-метилмеркаптобенэоил)—

-ГПИ, т.пл. 195ОС; 2-(2-нитробензоил)—

-ГПИ, т,пл, 188-189 С; 2-(3-нитробензоил) -ГПИ, т.пл . 172 С; 2-(4-нитробензоил)-ГПИ, т.пл, 212-213 С; 2-(3,4-динитробензоил)-ГПИ, т,пл, 219ОС; 2— < 3,5-динитробензоил)-ГПИ, т.пл. 251252< С; 2-(3-трифторметилбензоил)-ГПИ, т,пл, 148-149 С; 2-(4-цианбензоил)—

-ГПИ, т,пл. 214-215 С; 2-(4-метокси-< карбонилбензоил)-ГПИ, "..пл, 178 С;

2-(2-хлор-4-нитробензоил)-ГПИ, т.пл.

176-177ОС; 2-(4-хлор-3-нитробензоил)-ГПИ, т,пл, 192-194 С; 2-(2-окси-5-хлорбензоил)-ГПИ, т.пл. 180 С; 2-нафтил-l-карбонил-ГПИ, т.пл. 135< С; 2-нафтил-2-карбонил-ГПИ, т.пл, 178ОС

2-(пиррил-2-карбонил)-ГПИ т.пл. 174 С

2-(тиенил-2-карбонил)-ГПИ, т. пл. 132668603

133 С; 2-(тиенил-3-карбонил)-ГПИ, т.пл. 142-143 С) 2-(5-нитротиенил-2-карбонил)-ГПИ, т.пл. 172-173 С; 2†(5-метилтиенил-2-карбонил)-ГПИ, т.пл, 134-136 С; 2-(фурил-2-карбонил)-ГПИ, т, пл. 120 С; 2-(5-бромфурил-2-карбонил)-ГПИ, т.пл. 209 С; 2-(5-нитрофуо рил-2-карбонил) -ГПИ, т, пл. 182 С; 2- (индолил-5-карбонил) -ГПИ, т, пл.

235 С; 2-(5-метилпиразолил-3-карбо-. нил) -ГПИ, т. пл, 201 С; 2- (2,4-диметилтиазолил-5-карбонил) -ГПИ, т, пл. 1" 2- (0

163 С; (5-метилиэоксаэолил-3-карбо нил)-ГПИ, т.пл. 173-174 С; 2-пиколиноо ил-ГПИ гидробромид, т. пл, 16 3 С; 2-!

- (4-хлсрникотиноил) -ГПИ, т, пл, 158 С;

2-(изоникотиноил)-ГПИ, т.пл. 140141 С; 2- (2,6-дихлоризоникотиноил)—

-ГПИ, т. пл. 207-208 С; 2- (хинолил-2-карбонил) -ГПИ, т, пл, 198-200 С; 2— (изохинолил-1-карбонил) -ГПИ, т, пл, 157 С; 2-(пиразинил-2-карбоннл) -ГПИ, т. пл, 153-154 С; 2- (4-метил-пиперазинил-l-карбонил)-ГПИ, гидрохлорид, т.пл. 290 С; 2-(l-метил-1,2,5,6-тетрао гидропиридил-3-карбонил) -ГПЙ, гидрохлорид, т, пл. 211 С; 2- (1-формилпиперидил-4-карбонил) -ГПИ, т,пл, 160ОС;

2- (тетрагидропиранил-4-карбонил) -ГПИ, т. пл, 172 C; . 2- (хромон-2-карбонил)—

-ГПИ, т. пл. 155-156 С; 2- (тетрагидротиопиранил-4-карбонил) -ГПИ, т. пл, 168 С; 2-(2,1,3-бензотиадиаэолил-5-кербонил)-ГПИ, т ° пл. 144 C (+) -2-ацетил-ГПИ, т.пл, 175-176 С; (-)-2-ацетил-ГПИ, т,пл. 177-178 С; (+)-?-циклогексилкарбонил-ГПИ, т.пл. 108-110 С, (d) = + 145,2 ; . 35 (-)-2-циклогексилкарбонил-ГПИ о

T.пл, 107-108 С, (аЦ = — 146 9 (+) -2- (4-метилбен зоил) -ГПИ, т, пл, 180"181 С, (оЦ = +29,2 (-)-2-(4-метилбенэоил)-ГПИ, т,пл, 40

181-182оС, «о() = -28,5о (+)-2-(4-трет-бутилбензоил)-ГПИ, T.ïë. 18I-182оC, () = +21,5О; (-) -2-(4-трет-бутилбензоил) -ГПИ, 168-169 C, (aQ = -20,5 "; (+) -2-(2-фторбенэоил) -ГПИ, т.пл. . 155-156оС (с(.) = 49 lo. (")-2-(2-фторбензоил)-ГПИ, т.пл, 159 161оС, () = -49,9o. (+) -2-(3-фторбензоил) -ГПИ, т.пл.

156-158 C (спекание при 148 ), (оЦ = +40 2о, (-)-2-(3-фторбензоил)-ГПИ, т.пл.

156 С, (оЦ = -41,6 (+) -2-(4-фторбенэоил) -ГПИ, т.пл.

00 201ьС, f ) = +33 5 о. (-)-2-(4-фторбензоил)-ГПИ, т, пл, 202-203 C, (= -32 6 (+) -2-(4-хлорбензоил)-ГПИ, т. пл, 231232оС, ) = +20 4å. (-) -2- (4-хлорбензоил) -ГПИ, т. пл, 60

233-234 С, (ас) = -20,7 а (+) -2- (4-метоксибензоил) -ГПИ, т. пл.

2 15 о((oC) = +19 р 8 О. (-) -2- (4-метоксибензоил) -ГПИ, т. пЧ.

21.6 С (pQ = +18,7 65 (+) -2- (4-формамидобенэоил) -ГПИ, т пл. 193 С, (cC) = +8,6 (-)-2-(4-формамидобензоил)-ГПИ, т,пл, 193оС, (с(.) = -8,4 (+) -2-(3-нитробензоил) -ГПИ, т,пл, 139 C, (oQ = +2,9оиз (-)-основания; (-) -2- (3-нитробензоил) -ГПИ, т .пл.

139 С, (с4) = -2,9 из (+)-основания; (+) -2-(4-нитробензоил)-ГПИ, т,пл.

223-224 С, (аЦ = +18,5 ; (-) -2-(4-нитробенэоил) -ГПИ, т.пл, 22 3-224 Ñ (сх.) = -21, 4 ; (+) -2-никотиноил-ГПИ, . т. пл. 148 С; (с(.) = +25 5о р (-)-2-никотиноил-ГПИ, т.пл. 156 С, (os) = -28,4 у

2-(4-аминобензоил)-ГПИ, т,пл, 212213 С, гидрохлорид, т.пл. 165-166 С (основ ание); цис-2-(4-аминоциклогексилкарбонил)—

-ГПИ (аморфный), ИК: 3500, 3300 и

1645 см."; транс-2-(4-аминоциклогексилкарбонил) -ГПИ, т.пл . 284 С;

2-(2-аминобензоил) -ГПИ, гидробромид, т.пл, 279-280 С;

2-(3-аминобензоил)-ГПИ, т.пл. 161162 С; (+) -2- (3-аминобенэоил) -ГПИ, т. пл.

164-165 С, (aQ = +35,9 (иэ (-) -нитроан типодов ); (-) -2- (3-аминобензоил) -ГПИ, т,пл.

164-165сС, (ok) = -36, 5 (иэ (+) -нитроантиподов); (+) -2- (4-аминобензоил) -ГПИ, .т.пл.

231-,232 С р (оЦ = +23, 1 ; гидробромид: т. пл. 193 С (разложение); изотионат: т .пл. 200-210 С, (с .) = +16,0 ° (-) -2-(4-аминобензоил) -ГПИ, т.пл.

231-232 С, (с ) = -23,0 ; гидробромид: т.пл. 205 С (разложение); изотионат: т,пл. 200-210 ОС (с4) = -16 3 ;

2-(3,4-диаминобензоил)-ГПИ, т.пл.

143 С;

2-(365-диаминобензоил)-ГПИ, т,пл.

235-236 С;

2-(2-хлор-4-аминобенэоил)-ГПИ о

I т. пл. 145 С, гидрохлорид, т. пл. 181182 С;

2- (3-амино-4-хлорбензоил) -ГПИ, гидробромид,т.пл. 208-210 С;

2-(4-аминотетрагидротиопиранил-4-карбонил)-ГПИ, т.пл, 157-158 С, Пример 2. Рацемат 2-(4-фторбенэо) -4-оксо-.l, 2, 3,6, 7, 11 b-гексагидро-4Н-пиразино/2,1а/-изохинолин.

По аналогии с описанным в примереl, 322 мг 2-(4-фторбензоил)-оксо-2, 3,6,7-тетрагидро-4Н-пиразино/2,1а/-изохинолина гидрируют в 40 мл этилового эфира уксусной кислоты в присут-, ствии 50 мг 5%-ного палладия на угле и получают рацемический 2-(4-фторбензоил) -ГПИ, т.пл. 181-182 С, выход 79% °

Этот же рацемат получают по аналогии с описанным в примере 1: 322 мг

2-(4-фторбензоил)-4-оксо-2,3,6,7-тетрагилро-4Н-пиразино/2,1а/-изохинолина гидрируют в 50 мл диоксана в присут668603

Формула изобретения

C0R !

Составитель Ж. Сергеева

Ре акто Е. Хо ина Тех е И, Асталош К< д>ректаа М, Пако

Заказ 3331/54 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Ра ская наб 4 5

Филиал ППП Патент, r, Ужгород, ул, Проектная, 4 ствии 20 мг двуокиси платины, т.пл.

181-182 С, выход 75%.

Рацемат 2-(4-фторбензоил) -ГПИ также получают по аналогии с описанным в примере 1: 3 22 мг 2- (4-фторбен зоил )-4-оксо-2, 3, б, 7-тетрагидро-4Н-пиразино/2,1а/-изохинолина гидрируют в 70 мл 5 тетрагидрофурана в присутствии 60 мг

8%-ного палладия на угле, т.пл. 181182 С, выход 83%.

Рацемат 2-(4-фторбензоил)-ГПИ также получают по аналогии с описанным 10 в примере 1: 322 мг 2-(4-фторбензоил)-4-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-4Н-пираэино/2,1а/-иэохинолина гидрируют в

100 мл нормального гексана в присутствии 25 мг тонкодисперсной платины, 15 т.пл. 181-182 С, выход 81%.

Способ получения производных 2-ацил-4-оксопираэиноиэохинолина общей формулы4 аан где R - o o o ; H H H C!-C>, или метил, замещенный одним или несколь- 30 кийи галоидами, или окси-, алкоксигруппами С -С4,, ацилом С! -С4, или аминогруппой, или алкил- или диалкиламиногруппами, в которых алкил С„ -С4, фенилом, фенокси,галоидфенокси,апет- 35 оксифенилом или тиомеркаптогруппой;, этенил или этинил, замещенный фенилом; или неэамещенный циклоалкил

С>-С, или циклоалкил, замещенный один или несколько раз галоидом, ок- 40 си, кето, ацилокси, амино, алкиламино или диалкиламиногруппами, в которых ацил и алкил С, -С, ациламиногруппой, где ацил C! -Cg карбокси или алкоксикарбонилом, где алкил C! -Cg, ци клоалкенил С -С,2,. или фенокси; или токсикарбонильная группа; или адамантилр фенил, однократно или многократно замещенный алкилом C, -C<, фтором, хлором, гидрокси, метокси, амино,метиламино или диметиламиногруппами,нит-тро, формиламино, ацетиламино, метоксиацетамидо, бензиламино, оксибензилиденамино, 3-карбокси-4-оксифенилазо- или 1,3-дисульфо-3-фенилпропиламино, карбокси, метилтио, цианогруппой, трифторметилом и/или метоксикара. бонилом; или нафтил; или неэамещенный насыщенный или ненасыщенный моно или бициклический 5- или 6-членный гетероциклический радикал, содержащий

1-2 атома азбта, атом кислорода и/или атом серы или группы NO SO или SO, или гетероциклический остаток, конденси ров анный с бен зольным кольцом; или гетероци кличе ский ост аток, з амещенный ох си группой, метилом, этилом, хлором, бромом, амино, формильной и/или нитрогруппой, или их солей, или их оптических изомеров, отличающийся тем, что соединение общей формулы II подвергают восстановлению в присутст- . вии катализаторов гидрирования и целевой продукт выделяют в виде свободного основания или соли или в виде оптического изомера.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1 R.L. Augustine . Catofqt Hqc(rogenat

on Doree Dekkev, N-у, 1965, с 4,5,18.