Способ получения производных хиназолона или их солей

 

ВnTB ц(д уc,ö (,т(1 55 ,( (51) M. Кл.

С. 07 Х) 471/04 (6!)Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 23.09.77 (21) 2429454/

/2524307/23-.04 (23) Приоритет16,1 2.7632) 1 9.1 2.75

С 07 )3 487/04

//А 61 К 31/505

Государственный квинтет

СССР по делам изобретений н открытий (33) фР1. (31) Р2557425.8 (53) УДК 547.856.,07(088.8) Опубликовано15.03.79.Бтоллетеиь № 10

Дата опубликования описания 19.03.79

Иностранцы

Курт Шромм, Антон Мен труп, Эрнст-Отто Рент и Армии Фюгнер (фРт)

Иностранная фирма

" К. Х, Берингер Зон" (ит) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗБОЛНЫХ ХИНАЗОЛОНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных хиназолона формулы Т

О где А--CH = CH — или — СН вЂ” К вЂ” группа, Я вЂ” COOH-группа, и если Я означает

4 2

COOH-группу, то R — водород или

NHCOCH -группа;

Я вЂ” ОООН или ОСН -группа, 2 или их солей, которые обладают биологической активностью.

В литературе. известен способ получения производных пиримидина окислением перманганатом калия 1,3-диаминов И

Белью изобретения является синтез, новых производных хиназолона формулы или их солей, которые обладают биологической активностью.

Эта цель достигается предлагаемым способом получения соединений формулы T основанным на известной в органической химии деакции, заключающимся в том, что соединение формулы т1 где R>- ацид, Рт, Я и А имеют указанные значения, окисляют окислителем, с последующим подт5 кислением, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Окисление может быть проведено различными окислителями, например перманганатом калия в водном, содержащем в ка р честве буфера сульфат магния, растворе, бихроматом калия, CrQ . Ьтя подкисления можно использовать минеральные кислоты, например соляную, серную и фосфорную кисдоты, а также органиче65 9

QooH

3 ские кислоты, например уксусную кислоту, пропионовую, Получаемые продукты затем при жела нии переводят в кислотно-аддитивные соли или, если они содержат карбоксильные групйы, также в соли с органическими или неорганическими основаниями. Из первично получаемых солей при желании выделяют соединения формулы

Пример 1. 11-Оксо-11-Н-пиридо (2,1-b)-хиназолин-2-карбоновая кислота

Найдено,%: С 57,25; Н 4,96;

N13,46.::::.:;:

В, Триэтаноламиновая соль.

Из 2,4 r пиридохиназолонкарбоновой

5 кислоты, суспендированной в 20 мл ацетонитрила, добавляя 3, 6 r триэтаноламина (приблизительно 85%-ный), получают ука о занную соль, т.разлож.200 С.

Вычислено,%: С 58,61; Н 5,91;

1О Ц10,80. (--49 НУ5М О

Найдено,%: С 58,80; Н 5 72;

И1 1,00.

Пример 2. 11-Оксо-11-Н-пиридо (2, 1- Ц ) -хиназолин-3-карбоновая кислота

Конденсацией мол яр ных количес тв

2,4-диметиланилина с 2-бромпиридином при 160-180 С получают 2,4-диметило

Я-пиридил-(2)-анилин, фумарат которого 2g о после очистки имеет т.пл. 65-68 С.

Нагреванием" с ацетангидридом получают из него Я-пиридил(2)- Я-2,4-диметилфенилацетамид. 60 г ацетамида подвергают окислению 218 г перманганата калия и . 25

75,5 r сульфата магния в 2 л воды при

40-90 С.

Образуюшуюся двуокись марганца огсасывают, маточный раствор подкисляют уксусной кислотой и медленно выкристал- ЗО лизовываюшееся соединение отсасывают, размешивают в течение 1 ч пятикратным количеством концентсрированной соляной . кислоты при 60-70 С и затем разбавляют десятикратным количеством воды. 11-Оксо-l l-Н-пиридо-(2, 1- Ь)-хиназолин-2-карбоновая кислота постепенно выделяется. Ее промывают водой и ацетонитрилом.

Вычислено, %: С 65,00; Н 3,33;

М 11,67. !5 В я 3

Найдено,%: Г 64, 95; Н 3,46; М1 1, 58.

А. Натриевая соль.

Из полученной пиридохийазолонкарбоновой кислоты в воде с помошью рассчитан- 45 ного количества бикарбоната натрия и последуюшим выделением этанолом получают натриевую соль.

Б. Этаноламиновая соль °

1,2 r полученчой пиридохиназолонкарбоновой кислоты суспендируют в 3 мп. воды, добавляют 0,31 Мп этаноламина и выделяют этаноламиновую соль ацетонит55 рилом.

Вычислено,,6: С 56,43; Н 5,33;

813,17.

С15 !(Я5 0, ° !! 0

2,5 диметиланилин и 2 -бромпиридин ана.логично при ".еру 1 через М-пирилил (2)Й-{2,5-диметилфенил) -ehereMHII и затем окислением с перманганатом калия преврашают в 11-оксо-11-Н-пиридо(2, 1- Q)-хиназолин-3-карооновую кислоту4

Вычислено,%: С 65,50; Н 3,33;

М 11,67.

Сл Н8 N209

Найдено,%: С 65,24; Н 3,21; N11,79, П р и м e p 3. 6-Оксо-6-Н- пиримидо (2, 1- Ъ)-хиназолин-8-карбоновая кислота

9,5 г 2-аминопиримидина с 18,5 r 4-, -бром-мета-ксилола, 13,8 r карбоната калия и 0,5 г порошкообразной меди наго ревают в течение 5 ч до 180 С. Затем разбавляют водой, экстрагируют простым эфиром и после упаривания растворителя выделяют 2, 4-диме тил- й(-пири мидил (2 )о

-анилин с т. цл. 95-99 С.

Указанным в примере 1 образом для аналогичного пиридилсоединения ацетили— руют, окисляют перманганатом калия, подвергают циклизации и выделяют гидрохлорид 6-оксо-6-Н-пиримидо (2,1- Ь )-хиназолин-8-карбоновой кислоты.

Вычислено,%: С 51,89: Н 2,88;

И 15,33.

С И g,о НСС. ! (айп «o, %: С 51,89; Н 3,03; N15,67.

Способ получения производных хиназолона формулы

О где А- -СН" CH-или-CH- г(-группа, R -, СООН-группа, если R< -СООН-группа, то . -водород или NHCOCH>—

-группа;

Я - CÎOH или ОСН -rpóïïà, или их солей, о т л и ч а ю m и и с я тем, что соединение формулы О где R -адил,.

R Й и А имеют указанные значения, 4 2 окислаюг окислителем с последующим подкислением и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1 ° Зльдерфилд Р.. Гетероциклические соединения. Изд. И. Л., М., 1960, т, 6, с. 204.

5 65289

Из гидрохлорида получают натриевую соль путем обработки его в воде 2 мол. бикарбонага натрия и путем выделения эганолом.

Соо гветственно полимерам 1-3 можно 5 получить также 1 1-оксо-1 1 -H-2-мегоксипиридо (2, 1- tl ) -хиназолин-8-карбоновую кислоту и переводить в соли.

Пример 4. 8-ацетамидо-11-Н-11-оксопиридо-(2,1- b)-хиназолин-2- 1Î

-карбрновая кислота.

Путем взаимодействия 23,8 г 2-хлор-5-нитропиридина с 19 r 2,4-димегило анилина при 160 С получают 2,4-.диметил- (5- нитропиридил { 2 ) J -анилин, из которого после восстановления посредством

76 r хлорида олова-(11) и ацетилирования посредством 210 мл ацетангидрида получают Я- (5-диацегиламинопиридил {2 )j= - г(-(2,4-диметилфенил) ацегамид 9,5 r этого соединения размешивают с 26,5 г пермангаиата калия и 3,5 г сульфата магния в смеси вода/буганол (2:1) в течение 4 ч при 80-85 С. После отсасывания и уцаривания остаток в течение

1 ч нагревают с разбавленной уксусной кислотой, причем постепенно выкристал« лизовывается 8-ацетамидо-11-Н-11-оксопиридо(2, 1- t))-хиназолин-2-карбоновая

ЗО кислота. Ее отсасывают и промывают аце. тонитрилом и простым эфиром.

Вычислено,%: С 57,14; Н 4,76;, И13,33; Hд0 5,7.

С Н,МО„НО.

3$

Найдено,%: С 57,68; Н 4,69;

81315; Н О 41.

Пример 5, Повторяют пример 1 с той разницей, что окисление проводят при

90 С избыточной (10%) С О в ледяной о уксусной кислоте, огсасываюг и фильтрат разбавляют водой. Непосредственно полуaaron l l-oKco-1 1-H-пиридо(2, 1- Ы-хиназолин- 2-карбоновую кислоту.

Пример 6. Повторяют пример 1 с той разницей, что в качестве окислителя используют бнхромат калия и концентрированную серную кислоту. Реакционную смесь добавляют к воде и отсасывают выпадающий продукт реакции.

Пример 7. Повторяют пример 1 с той разницей, что для подкисления не используют уксусную кислоту, а следующие кислоты: разбавленную соляную кислоту, разбавленную серную кислоту, разбавленную фосфорную кислоту и разбавленную пропионовую кислоту.

Формула изобретения

Составитель Т. Якунина

Редактор Т. Невятко Техред H. Вабурка Корректор И, Ковальчук

Заказ 1092/57 Тираж 512 Подписное

11НИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., n. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4