Способ получения ( )-2,6,11-дигидродибензо-тиепин-11-0н-3- ил-пропионовой кислоты, ее солей или сложных эфиров

 

Союз Советскии

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 26.01.77 (Щ) 2323954/2444050/23-4 (23) Приоритет 17.02.76 (32) 21.) 1.75 (31) 634085

Гасударственный квинтет

СССР юю делам иэооретеннй и открытий (ЗЗ) CllIA

Опубликовано 25.06.79. Бюллетень № 23

Дата опубликования описания 25.06.79

Иностранец

Джек . Экрелл (Великобритания) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

* Синтекс (Е0. С. A) Инк * (CMA) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (d, I) — 2,6,11 — ДИГИДРОДИБЕНЗО— — ТИЕПИН-11 — ОН-3-ИЛ-ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ЕЕ СОЛЕЙ ИЛИ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ снсоан

СН (1) Предлагается способ получения новых производных (d, l)-2,6,11-дигидродибензотиепин-11-он-3-ил-пропионовой кислоты формулы о ее солей или сложных эфиров, обладающих цен-Еп ными фармакологическими свойствами, Цель изобретения — получение новых полезных соединений для расширения ассортимента средств воздействия на живой организм. . Предлагаемый синтез производных формулы 15

1 основан на известной реакции рацемизации оптических изомеров в присутствии оснований (1).

Предлагаемый способ получения (d, l)-2,6,11-дигидродибензотиепин-11-он-3-ил-пропионовой кислоты формулы 1, ее солей или сложных эфи- 2О ров заключается в рацемизации 1-изомера соединения формулы 1 путем действия водным илн водно-спиртовым раствором гидрата окиси щелочного металла в атмосфере шертного газа прл температуре от 60 С до температуры кипения раствора с выделением целевого продукта в свободном виде, в виде солей или сложных эфиров, В качестве сложных эфиров соединений формулы 1 получают соединения, содержащие алкил

Ci — С,2 с разветвленной или линейной цепью.

Сложные эфиры соединения формулы 1 получают этерификацией соответствующих свободных кис-. лот соответствующим спиртовым реагентом. Реакцию проводят в присутствии сильной кислоты, такой как трехфтористый бор, хлористый водород, серная кислота, п-толуолсульфокислота.

Если используемый для этерификации спиртовой реагент является жидким при температуре реакции, то он может служить растворителем. Реакцию можно проводить в инертном органическом растворителе, в котором растворимы свободные кислоты формулы 1 н спиртовой реагент, таком как углеводородный растворитель, например гексан, изооктан, декан, циклогексан, бензол, толуол, ксилол, галоидированный утлеводородный растворитель, например хлористый мстилен, хлороформ, днхлорэтан, нли простой эфир, например диэтиловый эфир, дибутиловый эфир, 670223

20

35

$0 диоксан, тетрагидрофуран. В том случае, когда спиртовой реагент является твердым, реакцию предпочтительно проводят н неводном жидком инертном органическом растворителе. Реакцию ведут при температуре от 0 С до температуры кипения реакционной смеси, предпочтительно используя хлористый водород при температуре от

15 до примерно 35 С.

Продукт выделяют обычными способами, такими как разбавление реакционной смеси водой, экстракция полученной водной смеси несмешивающимся с водой инертным. органическим растворителем, таким как, диэтиловый эфир, бензол, хлористый метилен, и объединение экстрактов, промывка экстрактов водой для нейтрализации с последующим выпариванием при пониженном давлении.

Предпочтительными сложными эфирами кислот формулы 1 являются сложные эфиры, полученные из метанола, этилового спирта, пропилового спирта, изопропилового спирта, бутилового спирта, 2-бутилового спирта, изоамилового спирта, амилового спирта, 2-амилового спирта, изопентилового спирта, гексилоного спирта, 2-гекснлового спирта, изогексилоного спирта, гептилово- 25 го спирта, 2-гептилового спирта, изогептилоного спирта, октилового спирта, 2-октилового спирта, изооктилового спирта, нонилового спирта, 2-нонилового спирта, изононилового спирта, децилового спирта, 2-децилового спирта, изодецилового спирта, ундецилоного спирта, додецилового спирта.

Кроме того, сложные эфиры формулы 1 могут быть получены переэтерификацией.

Соли указанных соединений получают при обработке этих свободных кислот соответствующим количеством фармацевтически пригодных оснований (неорганических и органических), а именно гидратом окиси натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, двухвалентного железа, цинка, меди, 2-валентного марганца, алюминия, трехналентного железа, марганца, а также изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, 2-диметиламиноэтанола, 2-диэтиламинозтанола, трометамина лизина, аргинина, гистидина, кофеина, прокаина, гидрабамина, холина, бетаина, этилендиамина, глюкозамина, метилглюкамина, теобромина, пурина, пиперазина, пиперидина, й-зтилпиперидина и полиаминовых смол. Реакцию проводят в воде или в смеси с инертным, смешивающимся с водой растворителем при 0-100 С, предпочтительно при комнатной .температуре. Типичные инертные, смешивающиеся с водой Органические растворители включают метанол, этанол, изопропанол,55 бутанол, ацетон, диоксан или тетрагидрофуран.

Пример 1. 0,05 г (I)-2-(6,1 l-дигидродибензо (b, e) тиелин-11-он-3-ил) пропионовой кислоты кипятят в атмосфере азота в 6 мл воды, содер4 жащей 0,07 г гидроокисп натрия, н течение 7 ч.

Реакционный раствор охлаждают, подкисляют

5 мл 2 и. соляной кислоты и экстрагнруют 15 мл этилацетата. Экстракт промынают 15 мл воды, высушивают над сульфатом мапшя и выпаривают с получением 0,041 г (d, I) -2- (б, I l-дигидродибензо) (b, e) тиепин-11-он-3-ил) пропиононой кислоты в виде смолы, имеющей (а) p — 80 +1,0 (5 мг/мл, хлороформ) .

ЯМР-спектр, б, м. д.: 1,47 (3H, d); 3,70

CDCI з (IH, q); 7,0 — 7,6, m); 8,13 (1H, d). MC:.

298 (M+) 265,253.

Hp и м е р 2. 150 мг (d, I) -2- (б, l l-дигидродибензо (b, е) тиепин-11-он-3-ил) пропионовой кислоты растворяют в 5 мл метанола и раствор насыщают хлористым водородом, Спустя 24ч избыток спирта отгоняют в вакууме и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент— смесь этилацетат:гексан = l;8) с получением

120 мг метил-(d, I)-2-(6,11-дигидродибензо(b, e)тиепин-11-он-3-ил)пропионата в виде масла.

УФ-спектр Хф оксан 250, 350 нм (е 21,. 200, 2950) .

ИК-спектр, v э: 1740, 1645, 1600 см

ЯМР-спектр: 5TMC 3, м. д.; 1,48 (3Н, д);

3,60 (ЗН, s); 4,0 (2Н, s); 7,0 — 7,6 (6Н, m);

8,10 (lH, d, d).

Пример 3. 300 мг (d, 1) -2- (6,11-дигидродибензо (b,e) тиепин-11-он-3-ил) пропионовой кис лоты растворяют в 5 мл иэоамилового спирта и раствор насыщают хлористым водородом. Спустя

24 ч избыток спирта отгоняют в вакууме и остаток очищают.с помощью хроматографии на окиси алюминия с получением 350 мг изоамил-(d,l)-2- (б, l l-дигидроднбензо (Ь, e) тиепин-11-он-3-ил)пропионата в виде масла.

УФ-спектр, Х 3: 245,350 нм (e 19,700, 2240) .

ИК-спектр, г„,а„сз: 1730, 1650, 1600 см .

ЯМР-спектр, 6П1Нь м. д: 0,80 (6Н,д); 1,45 тис (6Н, d+ гп); 3,70 (2Н, m); 4,0 (2Н, s); 7,0—

7,6 (6Н, m); 8,1 (IH, d, 0).

Аналогично друтие эфиры, например этиловый, пропиловый, изопропиловый, гексиловый, неониловый, додециловый (d, 1) -2- (б, l l-дигидродибензо (Ь, е1 тиепин-11-он-3-ил) пропионовой кислоты получают, заменяя изоамиловый спирт другими, спиртами.

Пример 4. 150 мг (d, 1) -2- (6,11-дигидродибензо (Ь, e) тиепин-11-он-3-ил) пропионовой кислоты в 1 мл метанола титруют l н. метанольным раствором гидроокиси калия до бледно-оранжевого окрашивания. Небольшое количество твердой (d, I) -2- (б, l l-дигидродибензо (Ь, е1 тиепин-11-он-3-ил) пропионовой кислоты добавляют до обес- цвечивания раствора. Растворитель отгоняют и добавляют 5 мл толуола. Толуольный раствор выпаривают досуха с получением твердого веще670223

Составитель Т. Попова

Техред М. Келемеш

Редактор О. Кузнецова

Корректор E. Папп

Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 3510/50

Филиал ППП ".Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

5 ства, которое высушивают при 100 С в вакууме.

Получают 158 мг (d, 1) -2- (6,11-дигидродибенэо(Ь, е) тиепин-11-он-3-ил) пропионата калия, размягчающсгося при 120 C и имеющего т.пл. 145— о

155 С. Это твердое вещество подвергают плавлению во влажном воздухе и вновь отверждают с получением 175 мг дигидрата (d, 1)-2-(6,11-дигидродибензо (b, е) тиепин-11-он-3-ил) пропионата калия, имеющего т.пл. 88 — 90 С.

Аналогично другие соли, например аммониевую и натриевую, (d, I) -2- (6,1 l-дигидродибензо(b,å) тиепин-11-он-3-ил)пропионовой кислоты получают, заменив гидроокись калия, например, гидроокисью аммония и гидроокисью натрия.

Пример 5. 175 мг (d, 1) -2- (6,11-дигидродибензо (Ь, е) тиепин-11-он-3-ил) пропионовой кис лоты в 5 мл метанола титруют 1 н. метанольной гидроокисью калия до бледно-оранжевого окрашивания. При добавлении 3 мг твердой (d,1)-2- (6,11-дигидродибензо (Ь, е) тиепин-11-он-3-ил)пропионовой кислоты окраска исчезает, получают раствор, содержащий (с1,1)-2-(6,11-дигидродибензо (Ь, е) тиепин-11-он-3-ил) пропйоната калия.

Раствор 40 мг карбоната кальция, растворенного в минимальном количестве 1н. соляной кислоты, необходимом для образования раствора карбоната кальция, буферируют 100 мг твердого хлористого аммония, затем добавляют 5 мл воды. Полученный раствор затем добавляют к раствору (d, 1) -2- (6,11-дигидродибензо (b, е) тиепин-11-он-3-ил) пропионата с получением осадка. Осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при комнатной температуре с получением 160 мг (d, 1) -2- (6,1,1-дигидродибензо (Ь, е) тиепин-11-он-3-ил) пропионата кальция, размягчающегося при

150 С и имеющего т. пл. 160 — 165 С.

Аналогично получают (d, I) -2- (6,11-дигидродибензо (Ь, е) тиепин-11-он-3-ил) пропионат магния, заменяя карбонат кальция кагбонатом магния.

Hp имер 6. 200 г (Ь, 1) 6, 11-дигидродибензо(Ь, е) тиепин-11-он-3-ил-пропионовой кислоты в 1 мл метанола титруют 1н. метанольной гидроокисью калия до бледно-оранжевого окраши/

:алания. Небольшое количество твердой (d, I)- 2 - (6, 11 - дигидродибензо (Ь, e) тиепин - 11 - он-3- ил) пропионовой кислоты добавляют до обесцвечивания раствора. Растворитель отгоня6 ют и остаток растворяют в 5 мл воды. Полученный раствор (d, I) -2- (6,11-дигидродибензо (Ь, е)тиепин-11-он-3-ил) пропионата калия добавляют к раствору 150 мг тригидрата нитрата меди в

5 мл воды. Осадок, который образуется, отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе с получением 200 мг (d, 1) -2- (6,11-дигидродибензо (Ь, е) тиепин-11-он-3-ил) пропионата меди, спекающегося при 140 С и имеющего т. пл. 160-165 .

Пример 7. 193 мг (d, 1) -2- (6,11-дигидро-., днбензо (Ь, е) тиепин-11-он-3-ил) пропионовой кислоты в 10 мл бензола обрабатывают 60 мг пиперидина. Полученный раствор оставляют на 1 ч и кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают на воздухе с получением 183 мг пиперидиний (d, I)-2-(6,11-дипщродибензо (Ь, е) тиепин-11-он-3-ил) пропионата, который после перекристаллизации из бензо20 ла имеет т. пл. 140 — 141 C. Аналогично другие соли, например изопропиламина, дйэтиламина, этаноламина, трометамина, холина, кофеина (d, I)-2- (6,11-дигидродибензо (b, е) тиепин-11-он-3-ил)пропионовой кислоты получают, заменяя пипери2 дин соответствующим амином.

Формула изобретения

Способ получения (d, 1)-2-6,11-дигидродибензотиепин-11-он-3-ил-пропионовой кислоты фор30 мулы

О снсоок

1 сн <1> ее солей или сложных эфиров, о т л и ч а юшийся тем, что, рацемизацию I-изомера соединения общей формулы 1 осуществляют водным или водно-спиртовым раствором гидрата окиси

40 щелочного металла в атмосфере инертного газа прн температуре от 60 С до температуры кипения раствора и вьщеляют целевой продукт в свободном виде, в виде солей или сложных эфиров.

Источники информации, принятые во внима4> ние при экспертизе

1. Избранные проблемы стереохимии, М., Мир, 1970, с. 231.