Способ получения гидрохлорида 4-деоксидауномицина

 

Союз Советских

Социалистических

Реслублик (61) Дополнительный к натснту— (22) Заявлено 24.09.76 (21) 2403408/23-04 (23) Приоритет — (З2) 26.09.75

С 07 Н 15/24//

А 61 К 31/70

Государствен<и<й «ими«<

СССР

lll1 делам нао<<рс<ений и от«ры <ий (3l) 39471/75 (ЗЗ) Великобритания (53) V g K 5 4 7 . 6 7 3 . .1.07 (088.8) Опубликовано 250679. Бюллетень ¹ 2 3

Дата опубликования описания 2806.79 (72) Авторы Иностранцы

ИЗОбрЕтЕНИя Серджо Пенко, Федерико Аркамоне и Аурелио ди Марко (Итали я) Иностранная фирма Сочиета Фармасьютичи Италиа С.п.A (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ<1 ГИДРОХЛОРИДА

4-ДЕЗОКСИДАУНОМИЦИНА

10 сасн>

15 ои

ОСК1 О ОН ! р

ОН

ОН

Предлагается способ получения нового антрациклингликозида, обладающего противоопухолевой активностью.

Цель изобретения — получение нового полезного соединения для расширения ассортимента сред<"тв воздействия на живой организм.

Предлагаемый способ основан на известной реакции конденсации галогенпроизводных сахара со спиртами (1).

Способ получения нового антрациклингликозидагидрохлорида 4-деэоксидауномицина формулы

0 ОН вня заключается в том, что агликон формулы

СОСит

2 подвергают взаимодействию с 2, 3, 4, 6—

-тетрадезокси-3трифторацетамидо-L-трео-гексопираноэилхлоридом в ийертном безводном органическом растворителе в присутствии трифторметансульфоната серебра в качестве катализатора и средства дегидратации — молекулярного сита — при 23 — 25оС в течение 2-3 ч с последующим удалением защитной N-трифторацетильной группы

0,1 н. раствором гидроокиси натрия при охлаждении до минус 1 — плюс 1"С с образованием гликозида, кото<и-с< промывают в хлороформе при рН 4,3-4,5

0,1 н. метанольным раствором хлористого водорода.

Пример 1. Получение исходного продукта — 2,3,4,6-тетрадезокси-3-трифторацетамидо-L-трео-гексопираноэилхлорида.

5,2 г метил-N-трифторацетилдауносаминида, растворенного в 40 мл безводного пиридина, обрабатывают при минус 5 С 8 мл метансульфонилхлорида. Реакционную смесь всю ночь выдерживают при 4 С, а затем в вакууме выпаривают досуха. Осадок растворяют в 300 мл хлороформа и промывают водой до нейтрального состояния.

Органический раствор суыат над беэ70226

15

30

35 формула изобретения о он

СОСН1 он

О<Н1 О ОН !

55 водным сульфатом натрия и упаривают.

Получают 4, 2 г кристаллического производного 4-О-меэилметил-N-трифторацетилдауносаминида, т.пл. 169-170 С; (()11 160 (c — 0,1 в СНСЕ,) .

8,7 r N-трифторацетилдауносаминида растворяют в 150 мл метилэтилкетона, обрабатывают 5 г йодида натрия и в течение суток нагревают до температуры дефлегмации. Реакционную смесь упаривают досуха и осадок суспендируют в 200 мл хлороформа.

Нерастворившийся остаток отфильтровывают и органический раствор промывают ЗЪ-ным водным раствором тиосульфата натрия, а затем водой и упаривают в вакууме досуха. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке с кремниевой кислотой применяя бензол/ацетон (20:1) в качестве элюента. Получают 2,3 г кристаллического 4.-йодметил-N-трифторацетилдауносаминида,т.пл. 194 †195; (d ) > — 100 (с — 0,1 в СНС(!д).

2, 3 г 4-йодметил-N-трифторацетилдауносаминида растворяют в 80 мл метанола и при давлении 15 атм при комнатной температуре в течение 62 ч на активном угле проводят гидрирование в присутствии 4 г карбоната бария и

4 r палладия. Катализатор отфильтровывают и органический растворитель упаривают досуха. Осадок (1 r) суспендируют в 100 мл хлороформа, нерастворившийся продукт отфильтровывают и раствор упаривают. Полученный осадок растворяют в 20 мл воды и добавляют 5 мл ледяной уксусной кислоты. Растворитель упаривают в течение

3 ч при 90 С, получают кристаллическую 2,3,4,6-тетрадезокси-3-трифторацетамидо-L-трео-гексапиранозу,выход количественный, т.пл. 159-1600С; в равновесии (Ы )д — 80 (с — 0,1 в снсРэ) . .К раствору 1 r 2,3,4,б-тетрадезокси-3-трифторацетамидо-L-трео-гексапиранозы в 10 мл безводного пиридина добавляют 2 r n-нитробеыэоилхлорида.

Спустя 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают на лед, а. осадок промывают водой до нейтральной реакции. Полученный сырой и-нитробенэоат (смесь d. — и

Р -аномера) в течение нескольких часов высушивают в вакууме над пятиокисью фосфора, растворяют в сухом метиленхлориде и при О "С насыщают сухим хлористым водородом. Осевшую и-нитробензойную кислоту отфильтровывают в отсутствие воды и получают

2,3,4,6-тетрадеэокси-З-трифторацетамидо-L-трео-гексопиранозилхлорид (выход количественный) путем упаривания растворителя. Соединение может быть использовано для конденсации беэ дальнейшей очистки.

Пример 2. Хлорид-4-деэоксидаун омицин .

Раствор 1,5 г дауномицинона агликон в 150 мл безводного метиленди— хлорида, содержащего О, 75 r 2, 3, 4, б-тетрадеэ окси-3-трифторацетамидо-L — òðåî-гексопиранозилхлорида, в присутствии 10 r молекулярного сита (4A, Мерк) с 0,77 r AgSO>CF сильно перемешивают в 20 мл без водного диэтилового эфира.

Спустя 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, отделяют органическую фазу и упаривают в вакууме. Осадок растворяют в 50 мл 0,1 н. водной гидроокиси натрия, спустя 30 мин при

0 С рН раствора доводят до 3,5 и повторно экстрагируют хлороформом для удаления агликона. Затем рН раствора. доводят до 8,3 и экстрагируют хлороформом до тех пор пока экстракты не потеряют окраску. Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают небольшого объема и подкисляют 0,1 н. метанольным хлористым водородом до рН 4,5. Добавляют избыток диэтилового эфира, получают 4-диоксидауномицин в виде гидрохлорида, т.пл. 160—

164 С (разложение); хроматографией в тонком слое на киэельгелевой пластине (Fogy, Мерк) с применением раствора хлороформа, метанола и воды (150:42:б объемное) в качестве системы растворителей определяют Н . 0,47; ()1 + 296 (с — 0,05 в СН ОН) .

40 1. Способ получения гидрохлорида

4-дезоксидауномицина формулы отличающийся тем,что агликон формулы оеН1 о он

OH

00 подвергают взаимодействию с 2,3,4,6тетрадез окси-3-трифторацетамидо-L-трео-гексопиранозилхпоридом в инертном безводном органическом растворителе в присутствии трифторметансульфоната серебра в качестве катализаСоставитель Л. Никулина

Редактор О. Кузнецова Техред М. Келемеш Корректор А Власенко

Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Х-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 3510/50

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

670226 6 тора и молекулярного сита в качестве который промывают в хлороформе при средства дегидратации при 23-25 С в :, рН 4, 3-4,5 0,1 и. метанольным расттечение 2-3 ч с последующим удале- вором хлористого водорода. нием защитной N-трифторацетильной Источники информации, принятые во группы О, 1 н. раствором гидроокиси внимание при экспертиз е натрия при охлаждении до минус 1 1 . Кочет к о в Н . К . Мет оды химии плюс 1 С с образованием гликозида, 5 углеводов, М., Мир, 1967, с. 171.