Способ получения 2-тиенилуксусной кислоты

 

Союз Советскик

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

677331

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (63) Дополнительное к ввт. свид-ву (22) Заявлено 180277 (21) 2453982/23-04 с присоединением заявки ¹(23) Приоритет—

Опубликовано 070781. Бюллетень Но 25

Дата опубликования описания 070781 (51)М. Кл.

С 07 D 333/40

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДН 547-733.07 (088. 8) Б.П.Фабричный,Ф.М.Стоянович,Ю.Б.Волькенштейн,С.З.Тайц, Я.Л.Гольдфарб,А.С.Мезенцев,М.А.Панина,И.Б.Карманова и В.А.Ковальская (72) Авторы изобретения (71) Заявители

Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского и Всесоюзный научно-исследовательский институт антибиотиков (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ТИЕНИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2тиенилуксусной кислоты, которая является промежуточным соединением в синтезе ценных антибиотиков — модифицированных цефалоспоринов, обладающих широким антибактериальным спектром и пролонгированным действием.

Известен способ получения 2-тиенилуксусной кислоты из 2-тиофеналь10 дегида, цианида щелочного металла и хлормуравьиного эфира с последующим гидрогенолизом образовавшегося промежуточного продукта - cL †(алкоксикарбонилокси)-2-тиенилацетонитрила — 15 водородом над палладиевым катализатором до 2-тиенилацетонитрила и омылением последнего в 2-тиенилуксусную кислоту (1)

Этот способ позволяет получать 20

2-тиенилуксусную кислоту с выходом около 45% в расчете на 2-тиофенальдегид. Посколъку выход 2-тиофенальдегида из тиофена обычно не превышает

68%,выход 2-тиенилуксусной кислоты,,считая на тиофен, составляет 30%,.

Недостатками указанного способа являются взрывоопасность водорода, необходимость применения высокоток- сичных цианидов и больших колйчеств 30

2 дорогого палладиевого катализатора на стадии гидрогенолиза, а также относительно невысокий выход целевого продукта.

Наиболее близким к описываемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ получения 2-тиенилуксусной кислоты, заключающийся в том, что тиофен или тиофеновый концентрат обрабатывают хлорангидридом кислого этилового эфира щавелевой кислоты в хлористом метилене в присутствии хло- ристого алюминия при температуре от -10 до +5 С с последующим восстановлением образовавшегося этилового эфира 2-тиенилглиоксиловой кислоты гидразингидратом в молярном соотношении 1:3,2 при 150-190 С в присутствии щелочи в высококипящем гидроксилсодержащем органическом растворителе, например этиленгликоле, При этом выход перегнанной 2-тиенилуксусной кислоты составляет 72%, считая на этиловый эфир 2-тиенилглиоксиловой кислоты, или 47,5% считая на тиофен.

Недостатками этого способа является относительно высокая температура при проведении восстановления этилослой отделяют, верхний — экстрагируют

120 мл хлористого метилена. Экстракт и органический слой объединяют, промывают 100 мл разбавленной (1:10) соляной кислоты, 100 мл воды, 100 мл

15%-ного раствора соды и снова водой.

Хлористый метилен отгОняют до температуры в парах 459С, затем при 4580 C отгоняют смесь хлористого метилена, бензола и следов (1%) тиофена.

Остаток перегоняют в вакууме из колбы c "íåáoëüøèì елочным дефлегматором и собирают следующие фракции:

l-я, т.кип. до 84 С при 0,1 мм

0,8 r nf 1,4930.

2-я, т.кип. 84-90 С при 0,1 мм—

20 г п<> 1,5485.

Фракция 2 является зтиловым эфиром 2-тиенилглиоксиловой кислоты. Выход 71%," счйта»я на тиофен.

Пример 2. Получение 2-тиенилуксусной кислоты.

В круглодонной колбе емкостью

250 мл с мешалкой, затвором, обратным холодильником и термометром растворяют 11,4 r (0,285 моль) едкого натра в 85 мл воды, добавляют 18 4 r (0,1 моль) этилового эфира 2-тиенилглиоксиловой кислоты (т. кип ° 123130 .С 5 мм рт.ст., и 1,5485) и после перемешивания в течение 15 мин при 50оС (при этом происходит омыление эфира до натриевой соли 2-тиенилглиоксиловой кислоты и образуется желтый раствор (прибавляют 5,5 мл (0,11 моль) гидразингидрата (раствор темнеет). После кипячения в течение

6-7 ч (температура в жидкости †95) раствор постепенно светлеет. Его охлаждают до комнатной температуры,подкисляют разбавленной (1:1) соляной кислотой до кислой реакции на конго, охлаждают до 20С С, и выпавшее масло экстрагируют хлористым метиле-. ном (2 раза по 75 мл). Экстракты объединяют, промывают 50 мп насыщенного раствора поварейной соли, нижний органический слой отделяют и без высушивания отгоняют растворитель на кипящей бане. Остаток перегоняют. в вакууме и получают 12 2 г (0,086 моль) желтой 2-тиенилуксусной кислоты, выход 86% (или 56,7% в расчете на тиофен), т.кип. 125-138 C) 5 мм рт. ст.; т. пл. 57-6 l С, содержание основного вещества 98% (определено титрованием). Перегнанную кислоту для очистки кристаллизуют из теплой (55 С) воды. Чистая 2-тиенилуксусная кислота имеет т.пл. 62-63 С что совпадает с литературными данными.

Формула изобретения

" Способ получения 2-тиенилуксусной кислоты путем обработки тиофена или тиофенового концентрата хлорангидридом кислого этилового эфира щавеле677331 вого эфира 2-тиенйлглиоксиловой кислоты (150-190оС) необходимость pere .нерации высококипящего органического растворителя в промышленных условиях отгонкой его в вакууме (регенерйруется 70% гликоля, остальное количество попадает в сточные. воды, делая их

5 ток йб ны»ми, а также использование большого избытка (трехкратного от стехиометрического количества) гидра зингидрата, что удорожает процесс и приводит к загрязнению сточных вод избытком гидразингидрата. Прямей»ейие избытка последнего и высокой температуры вызывает побочные реакции, что приводит к снижению выхода целев о го "продукт ; "" — . t 5

Целью изобретения является повы -" Ие»нйе выхода целевого продукта, уп" рощение процесса, а также уменьшение количества вредных стоков.

По предлагаемому способу в качест- щ ве гидроксилсодержащего растворителя при восстановлении используют воду и процесс проводят при температуре

90-100 С и молярном соотйошенйи" гидразингидрат:эфир 2-тиенилглиоксиловой кислоты, равном (1,1-1,2):1.

Ацилирование тиофена или тиофенового концентрата хлорангйдридом кислого этилового эфира щавелевой кислоты в присутствии хлористого алюминия проводят при температуре 3() о от -10 до +5 С и соотношении ABC S к исходному хлорангидриду, "равному»" (1: 3): 1.

Выход перегнанной 2-тиенилуксусной кислоты возрастает до 86%, счи- 35 тая на этиловый эфир 2-тиенилглиоксиловой кислоты, или 56,7Ъ в расчете

" "на тиофен.

Отличительными признаками способа является использование воды в ка- 4() честве гидроксилсодержащего растворителя при восстановлении и проведении процесса при 90-100 С и молярд ном соотношении гидразингидрат: эфир

2-тйенилглиоКсиловой кислоты, рав= Йом (1, 1 1,2): 1. 4

Пример 1. Получение этилового эфира 2-тиенилглиоксиловой кислоты.

В круглодонную колбу помещают

24,2 г безводного хлористого алюминия,50

300 мл высушенного хлористым кальцием хлористого метилена и при 1015 С прибавляют 20,8 r хлор»ангйдрида кислого этилового эфира щавелевой кислоты. Содержимое колбы охлаждают S5 до температуры от -3 до -5oC и при перемешивании за 15-20 мин прйбйв6Иют по каплям 47 мп тиофенового концентрата, содержащего 323 тиофена (избыток тиофена 8%)", так, -чтобй тем= пература в колбе не поднялась выше.

00С, затем» йеремешивают еще 45 минпри Î С, после чего выливают на с»месь 250 г льда и 40 мл разбавленной (1:5) соляной кислоты. Нижний

677331

Редактор T. Клюкина Техред M.ÃîëHíêà

Корректор В. Синицкая

Заказ 9193/37 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

- Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 вой кислоты в среде хлористого метилена в присутствии хлористого алюминия при охлаждении с последующим восстановлением образующегося эфира

2-тиенилглиоксиловой кислоты гидразингидратом в присутствии щелочи и гидроксилсодержащего растворителя " при нагревании и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения про. цесса, в качестве гидроксилсодержащего pacesорителя при восстановлении. используют воду и процесс проводят при 90-100 С и молярном соотношении о гидразингидрат.«эфир 2-тиенилглиоксиловой кислоты, равном (1, 1-1,2): 1.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании Р 1122658, кл. С 2 С, 1968.

2. Авторское свидетельство СССР по заявке Р 2361129/23-04, кл. С 07 D 333/40, 1976.