Способ получения производных 1-(бензазолилалкил)пиперидина или их солей

 

ОП ИЕ

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

Союз Советских

Социалистимеских

Реотублик

701534

К ПАУЕНЗУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 21.07.76 (21) 2385803/23 04 (51) М. Кл, С 07 О 211/60

С 07 О 235/16

С 07 0 227/28//

А 61 К 31/445 (23) Приоритет — (32)

17.05.76 (31) 597793; 687139 (33) США

Гасударственные коматет

СССР оо делам азобретении и открытка

Опубликовано 30 1).79. Бюллетень ув 44

l1aTa публикования описания 30 )) 79 (53) УДК

547.822.3 (088.8} (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жан Ванденберк, Людо E. Ж. Кеннис, Марсель Ж, М. С. Ван дер Аа и Альберт Н. М. Ч. Ван Эртум (Бельгия) Иностранная фирма Жансен Фармасетика Н. В," (Бельгия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1 — БЕНЗАЗОЛИЛАЛКИЛПИПЕРИДИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

m и и равны 1 или 2; радикал — N А представляет собой группу

О е м(сн,) -ж-(сн )„м A

10

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных

1-бенэазолилалкилпиперидина общей форму лы где R> и R — независимо друг от друга во дород, галоид, низший алкил, трифторметил;

 — группы — $СΠ—,— OCO —, — N = N —. — N =CH — или — N(L)СО, где L — водород, низший алкил, низший ацил, низший алкенил, причем указанные группы присоединяются к бензольному ядру через гетероатом;

R — водород или метил; где R4 — водород.или низший анкил;

Rq u Rq — независимо друг от друга водород, галоид, низший алкил, трифторметил или группа

R7 и R — независимо друг от друга водород, галоид, низший алкил или трифторметил;

701534 группу

М вЂ” водород, низший алкил- или низший ацил; — кислород или сера; пунктирная линия указывает на то, что связь между атомами 3 и 4 может быть двойной. где R9 — водород, галоид, низший аггкил, . трифторметил;

Вгг> — водород или галоид, или их солей, обладаюших биологической активностью

Известен способ получения третичных аминов, эаключаюгцийся в алкилировании DToричных . аминов алкилгалогенидами (1) .

Использование известной реакции позволяет получать новые биологически активные производные 1-бенэаэолилалкилпиперидина общей формулы I.

Цель изобретения -- способ получения не описанных в литературе производных 1-бснэазолилалкилп>чперидина общей формулы, проявляющих биологическую активность.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения 1-бенэаэолилалкилпиперидина общей формулы 1 или их солей, состоящим в том, что соединение общей формулы

В м(сн )щ cH(cN )Äy i

П Д

В

3 где В, В,, Rg, йэ, гп и fl имеют указ;пгные значения;

Х вЂ” галоид, метансульфонллокси-. 4-метилбензолсульфонилоксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы HN A в органическом растворителе, при необходимости отщепляют защитную группу для получения соединений общей формулы I с 1, означаю>цим водород, или ацилируют с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Реакцию предпочтительно проводят в органическом растворителе, таком как низший спирт, например метанол. этанол, пропанол, бутанол; ароматический углеводород, например бензол, толуол, диметилбенэол и т.п,; кетон, например 4-метил- -пенганон; прос,той эфир, например 1,4-дноксан, 1,1-оксибио этан; диметилформамид, нитробензол. Лобав5

Зо

Ло

55 ление соответствуюшего основания, такого как, например, карбонат или бикарбонат щелочного или щелочноземельного металла, используип для нейтрализации кислоты, выделяющейся в процессе реакции. Небольшое количество соответствующего йодида щелочного металла, например йодида натрия или калия, может быть добавлено в качестве промотора реакции, особенно, если соединение общей формулы !! является хлоридом.

Реакцию предпочтительно проводят при температуре кипения реакционной смеси.

Пример 1. Смесь из 4,6 частей 1-(3-хлорпропил)-1,3 -дигидро-2Н-бензимидазол-2-она, 5 частей 1- (n-фторфенил) -1,3,8-триазаспиро (4,5) декан-5-она, 10 частей карбоната натрия, 0,2 частей йодида калия и 80 частей 4- метил-2- пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течегпле ночи. После охлаждения осажденный продукт отфильтровывают и дважды растирают в порошок: сначала в кипящей смеси из 4-метил-2-пентанона и 2-пропанола и затем в кипящем метаноле. Затем его снова отфильтровывают и кристаллизуют из смеси

N, N-диметилформамида и воды, получая

4,5 частей 8-3- (1,3-дигидро-2-оксо-2Н-бензимидазол-1-ил) -пропил-1- (4-фторфенил) -1, 3,8-триазаспиро (4,5)декан-4-она; r.ïë. 215,4 C.

Пример 2. По методике примера 1 и, используя .эквивалентные количества соответствующих исходных веществ получают следующие соединения:

8-3- (б-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил) пропил-1- (4-фторфенил) -1,3,8-триаэаспиро (4,5) декан-4-on полугидрат, т. пл. 233 С;

1- (4- фтор фен ил) -8- (3- (2,3-дигидро-5,6-димстил-2 -оксо-1Н-бензимидаэол-1-ил) пропил)- l,3,8-триазаспиро (45) декан-4-он. т.пл.245,2 С;

8- ) 3- (2,3-дш идро-2-оксо-3- (2-пропенил) -1Н-бепзимидаэол-1-ил) -пропил — 1-фенил-1,3,8,-триаэаспиро (4,5) декан-4-он, т. пл. 114 С;

8- (3- (2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил) пропил) -1- (3-трифторметилфенил)-1,3,8-триазаспиро(45)декан-4-он, т.пл. 198.2 С;

8- (3- (2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бенэимидазол- i-ил) пропил) -1-фенил-1,3,8-триаэаспиро (4,5)— декан-4-он, т. пл. 228 С;

8- (3- (5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидаэол-1-ил) -nporma) -1- (4-фторфенил) -1,3 8-триазаспиро (4,5) декан-4-он, т.пл. 171,7 С;

8- (3- (6-хлор-2>3-дигидро-2-оксо-1Н-бенэимидаэол-1-ил) -пропил) -1-фенил-1,3,8-триаэаспиро (4.5) декан-4-он, т.лл. 255--256 С;

1- (4-фторфенил) -8- ) 3- (2,3-дигидро-2-оксо-5- (трифторметил) -1Н-бенэимидаэол-1-ил) про701534 акционную смесь выпаривают и к остатку добавляют воду, подщелачивают гидроокисью аммония и продукт зкстрагируют хлороформом.

Экстракт высушивают фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и 10%-ного метанола в качестве элюента. Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают. Твердый остаток растирают в 4. < в -метил-2-пентаноне. Продукт отфильтровывают, получают 2 части 8- (3- (5,6-дихлор-1,3-дигидро-2-оксо-2Н-бензимидазол-1-ил) -пропил)-1-фенил-1,3,8-триазаспиро (4,5) декан-4-она, т.пл. 275,2 С,.

15 . Пример 7. Смесь и, 2,3 частей 1-(3-хлорпропил) -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она, 2,5 частей 5-хлор-1,3-дигидро-1-(4-пиперидинил)-2Н-бензимидазол-2-она. 3,2 частей карбоната натрия, 0,1 части йодида калия и

20 80 частей 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуре и добавляют воду. Нерастворимый продукт отфильтровывают и очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и 10%-ного метанола в качестве элюента. Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси

N,N-диметилформамида и воды, получают 1,3 части (30%) 5-хлор-1- 1- (3- (1,3-дигидро-2-оксо-2Н-бензимидазол-1-ил) -пропил) -4-пиперидинил ) -1,3-дигидро-2Н-бензимидаэол-2-она, 35 т.пл. 242,5 С.

П р и M e р 8. По методике примера 7 получают следующие соеди.-ения:

5-хлор-1- 1 1- 13- (2,3=-дигидро-3-(1-метилэтинил) -2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил) -2-метилпро4В пил -4-пиперидинил -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он в виде маслянистого остатка;

6-хлор-1- 3- (4- (5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол. 1 ил) -1-пиперидинил) -npomm)а- -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он-гидрат, 45 т. пл. 179,6ОС;

1- (3- (4- (2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бенэимидазол-1-ил) -1-пиперидинил) -пропил 1-1,3-дигидро-5,6-диметил-2Н-бензимидаэол-2-он-2-пропилат, т.пл. 159 С; . 6-хлор-1,3 дигидро-1- (3- (4- (2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил) -1-пиперидинил).пропил) -2Н-бензимидазол-2-он, т.пл.273 С;

5 пил ) -1,3,8-триазаспиро (4.5) декан-4-он, т.пл. 259,7 С;

8- (3- (2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил) -пропил) -3- метил-1- фенил- 1,3,8- триазаспиро (4,5)-декан-4-он, т. пл. 186 С;

1- (4- хлор- 3- метил фенил) -8- (3- (2,3-ди гидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-имл) йропил) -1,3,8-триазаспиро (4 5) декан-4-он, т.пл. 208,6 С;

8- (3- (1Н-бензимидазол-1-ил) пропил) -1-фенил-1,3,8-триазаспиро (4,5) декан-4-он, т.пл.191 С

Пример 3. Смесь из 4,2 частей 4-хлор-1,3-дигидро-3- (3-оксипропил) -2Н-бензимидазол-2-он-метансульфоната, 2,5 частей 1-фенил.

-1,3,8-триазаспиро (4,5) декан-4-она, 10 частей карбоната натрия и 80 частей 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и добавляют воду. Осажденный продукт отфильтровывают и кристаллиэуют дважды иэ смеси N,N-диметилформамида и воды и получают 0,8 частей (17%) 8- (3-(7-хлор-1,3-дигидро-2-оксо-2Н-бензимидазол-1-ил) пропил) -1-фенил-1,3,8-триазаспиро (4,5) де кан-4-она, т.пл. 258,4 С.

Пример 4. По методике примера 3 и при проведении реакции в N,N-диметилформамиде в качестве растворителя получают:

8- (3- (5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил) пропил) -1-фенил-1,3,8-триазаспиро(4,5) декан-4-он, т.пл. 233 7 С;

8- (3- (2,3-дигидро-5-метил-2-оксо-1Н-бензимидазол- 1- ил) пропил ) - 1- фенил- 1,3,8-триазаспиро (4,5) декан-4-он т.пл. 255,5 С.

Пример 5. Смесь из 5 частей 1,3-дигидро-1- (3-йодопропил) -3-метил-2Н-бензимидаэол-2-она, 3>4 частей 1-фенил-1>3,8-триазаспиро(4,5)-декан-4-она, 2,65 частей карбоната натрия и 22,5 частей N,N-диметилформамида перемешивают и нагревают в течение 2 ч при

70 С. Реакционную смесь охлаждают и выливают в воду, после чего образуется маслянистый осадок. Всплывшую водную фазу удаляют и остаточное масло растворяют в хлороформе. Раствор высушивают, фильтруют и вып ривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и 5%-ного метанола в качестве элюента. Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают, получая 1 часть 8- (3-(1,3-дигидро-3-метил-2-оксо-2Н-бензимидазол-1-ил) пропил)-1-фенил-1,3,8-триазаспиро (45) декан-4-она, т.пл. 164,4 С.

Пример 6. Смесь из 8 частей 5,6-дихлор-1,3-дигидро-1- (3-оксипропил) -2Н-бенэи55 мидазол-1-он-метансульфоната, 9,2 частей 1-фенил-1,3>8-триазаспиро(4 5) декан-4-она и

90 частей N,N-диметилформамида перемешива-, ют и нагревают при 60 C в течение 1 ч. Ре1- 1(3- (4- (2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-.ил) -1-пиперидинил) -пролил -1,3-дигидроо C

-2Н-бензимидазол-2-он, т.пл. 225 С;

1,3-дигидро-1- 3- (4- (2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил) -1-пиперидинил) -пропил 1 .

701534

5. (трифторметил) -2H бензимидазол,-2-он, т.пл. 263,4 С;

5-хлор-1- j3- (4- (2,3-дигидро-2-оксо- l Н- бензимидазол-1-ил) -1-пиперидинил) -пропил )-1,3.дигидро-2Н-бензимидаэол-2-он, т.пл; 25 3 — 255 С;

5-хлор-1- (1- 13- (2,3-дигидро-2-оксо-3- (2-про пенил) - I Н-бензимидазол-1-ил) -пропил 3-4-пиперидинил -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол- z-он, т.пл. 153,4 С;

1-3- ((3,6-дигидро- (4- (2,3-.дигидро-2-оксо- l H-бензимидазол-1-ил) -1- (2Н) -08nepHqmun) -пропил -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, т.пл. 206,6 С;

5-хлор-1- (3- (2,3-дигидро-3- (1-метилэтинил)-2-оксо-I Н-бенэимидазол-1-ил) пропил -4-пиперидинил ) -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, т.пл. 165.2 С;

1- 1- (4- (I Н-бензимидазол-1-ил) бутил) -4° пиперидинил (-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол2-он, т.пл. 157,1 С.

Пример 9. смесь из 5,3 частей 1-(3-хлорпропил) -1,3-дигидро-5-метил-3- (1-метилэтенил) 2Н-бензимидазол-2-она, 4,3 частеи 1,3-дигидро-1- (4- пиперидинйл) -2Н-бензимидазол-2-она, 6>4 частей карбойата натрия и 200 частей 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи с водоотделителем, после охлаждения добавляют воду и слои разделяют. 4-Метил-2-пентаноновую фазу высушивают, фильтруют и выпаривают. Маслянистый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и метанола (90;.

10 по объему) в качестве элюента. Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают, получая 6 частей (67%) 1- (3- (4- (2,3-дигидро-2-оксо- IН-бензимидазол-1-ил) -1-пиперидинил)-пропил -1,3-дигидро-5-метил-3- (1-метилэтенил)

-2Н-бензимидазол-2-она в виде маслянистого остатка.

Пример 10. По методике примера 9 получают следующие соединения:

1- (3- (4- (5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо- l Н-бензимидазол-1-ил) -1-пип ридинил) -пропил -1,3-дигидро-5-метил-3- (1-метилэтенил) -2Н-бензимидазол-2-он в виде маслянистого остатка;

3- 3- (4- (5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо- l Н-бенэимидазол-1-ил) - I-пиперидинил) -пропил (-1,3-дигидро-5-метил-1- (1-метилэтенил) -2Н вЂ” бенэимидазол-2-он в виде маслянистого остатка;

1- (1- (3- (IН-бензимидазол- I-ил) пропил) -4-пи. пеРидинил )-5-хлор-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, т. пл. 224 С;

5-хлор- 1-)1- (3- (2-оксо-3 (2Н) -бензоксазолил)-йропил) -4-пиперидинил ) -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-"-он, т. пл. 212.3 С.

Пример 11. Смесь из 5,4 частей 3-(3-бромпропил) -2 (ЗН) -бензотиазолона, 4,5 частей

Зо

5-хлор-1,3-дигидро- l- (4-пиперидинил) -2Н-бенэимидазол-2-она, 5,3 частей карбоната натрия, 0,1 части йодида калия и 200 частей 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч с водоотделителем. После охлаждения добавляют воду и слои разделяют. Органическую фазу высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 4-метил-2-пентанона и 2-пропанона. Продукт отфильтровывают и высушивают,получают 2,5 части (31%) 5-хлор-1,3-дигидро- l- Il- (3- (2-оксо-3 (2Н) -бензотиазолил) пропил) -4-пиперидинил -2Н-бензимидазол-2-она, т.пл, 184,1 С.

Пример 12. По методике примера 11 при взаимодействии 1- (3-бромпропил) - I Н-бензотриазола с 5-хлор-1,3-дигидро- l- (4-пиперидинил) -2Н-бензимидазол-2-оном получают 1- 1- (3- (IН-бензотриазол-1-ил) -пропил) -4-пиперидинил ) -5-хлор-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, т. пл. 203,4 С.

Пример 13. Смесь из 5 частей 1,3-дигидро- l- (3-йодопропил) -3-метил-2Н-бенэимидазол-2-она, 3,75 частей 5-хлор-1,3-дигидро-1- (4-пиперидинил) -2Н-бензимидазол-2-она, 2,65 частей карбоната натрия и 22,5 частей

N,N-диметилформамида перемешивают при

70 — 80 C в течение 2 ч. Реакционную смесьохлаждают, выливают в воду и осажденный продукт отфильтровывают. его растворяют в хлороформе. Раствор высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона, получая 3 части (43%)

5-хлор-1- (1- (3- (1,3-дигидро-3-метил-2-оксо-2Н-бенэимидазол-1-ил) -пропил) -4-пиперидинил -),3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она, т.пл.166,5 С.

Пример 14. Смесь из 7,6 частей 5-хлор- 1,3-дигидро- l- (3-оксипропил) -2Н-бензимидазол-2-ок -метансульфоната, 5,5 частей 5-хлор-1,3-дигидро- l- (4-пиперидинил) -2Н-бенз— имицазол-2-она, 5 частей карбоната натрия и

63 частей N,N-диметилформамида перемешивают и нагревают на масляной бане при 50—

60 С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в воду. Осажденный продукт отфильтровывают,высушивают и очищают колоночной хроматографией на силикагеле используя смесь хлороформа и 10%-ного метанола в качестве элюента. Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают. Твердый остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона. Продукт отфильтровывают и вторично кристаллизуют из смеси N,N-диметилформамида и воды, снова отфильтровывают и растворяют в смеси из 4-метил-2-пентанона и небольшого количества

N,N-диметилформамида. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют до объема примерно

10 частей. Концентрат растворяют в метаноле.

701534

Осажденный продукт отфильтровывают и высушивают, получают 1,27 части 5-хлор-1-13-(4- (5-хлор-1,3-дигидро-2-оксо-2Н-бензимидазол-1-ил) -1-пиперидинил) -пропил 3-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она, т.пл. 229 — 236 С.

Пример 15. Смесь из 7 частей 1-(3-хлорпропил) -5-фтор-1,3-дигидро-3- (1-метил)-2-фенилэтенил) -1Н-бензимидазол-2-она, 5 частей

5-хлор-1,3-дигидро-1- (4-пиперидинил) -2Н-бензимидазол-2-она, 4,25 частей карбоната натрия, 10

0,1 части йодида калия и 200 частей 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавля. ют воду и слои разделяют. Органическую фазу l5 высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи с раствором 55 частей

6 н. раствора соляной кислоты в 40 частях этанола. Растворитель выпаривают и остаток раст- 2о воряют в воде, подщелачивают гидроокисью аммония и продукт экстрагируют хлороформом. Эктракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле используя смесь хлороформа и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в хлоргидрат в 2-пропаиоле. Соль отфильтровывают и высушивают, получают 1,2 части 1- 3- (4- (5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо- IН-бензимидазол-1-ил) -1-пиперидинил) -пропил -5-фтор-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он-гидрохло >идгидрата,т.пл . 250 С.

Пример 16. По методике примера 15 з5 при взаимбдействии 1- (4-хлорбутил) -1,3-дигидро-3- (1-метилэтенил) -2Н-бензимидазол-2-она с

5-хлор-1,3-дигидро- l- l (4-пиперидинил) -2Н-бензимидазол-2-оном получают 5-хлор-1- (1- (4-(2,3-дигидро-2-оксо- IН-бензимидазол-1-ил) -бутил) - 4O

-4-пиперидинил 3 -1,3-дигидро-2Н-бензимидазоло

-2-он-полугидрат, т.пл. 258 С; при взаимодействии 1-(3-хлорпропил)-1,3-дигидро-3- (1-метилэтенил) -2Н-бензимидазол-2-она с 1- (1-метилэтил)-3- (4-пиперидинил)-2Н-бензимидазол-2-оном получают 1- 1- (3- (2,3-дигидро-2. оксо. l Н-бензимидазол- I-ил)-пропил)-4-пиперидинил)-1,3-дигидро-3-(1-мео тилэтил) -2Н-бензимидазол-2-он, т.пл. 174,3 С.

Пример 17. Смесь из 6 частей 1- 3- (4- (2,3-дигидро-2-оксо- l Н-бензимидазол-I-ил)-1-пиперидинил ) пропил 3-1,3-ди гидро-5-метил-3- (1-метилэтенил) -2Н-бензимидазол-2-она, 12 частей раствора соляной кислоты, 30 частей воды.и 40 частей этанола перемешивают сначала пои 50 С и затем в течение 1 ч ири комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси

4-метил-2 пентанона и. 2-проианола.

Продукт отфильтровывают и высушивают, получают 3,7 частей (40%) 1- (3- (".3-дигидро-2-оксо- I Н- бензимидазол- 1- ил) - 1- ии пер идинил) пропил )-1,3-дигидро-5-метил-2Н-бензимидазол-2-он гидрохлорид-гидрата, т. пл. 251,4 C.

Пример 18. По методике примера

17 из соответствующих (1-метилэтенил) -замещениых аналогов. получают следующие соединения и гидрат 5-хлор-1- 1- (3-(2,3-дигидро-5-метил-2-оксо- IH-бензимипазол-1-ил) пропил)-4- пипер идинил j-. 1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он гидрохлорида, т.пл. 213,3 С; полугидрат 5-хлор-1- 1-(3-(2,3-дигидро-6-метил-2-оксо- I H бензимидазол-1-ил) пропил)-4-пиперидинил 3 -1,3-дигидро-2И-бенэимидазол-2-она, т.пл. 195,4 С;

5-хлор-1- )1- (3- (2,3-дигидро-2-оксо- Ш-бензимидазол-1-ил) -2-метилпропил) -4-пииеридинил 3-1,3-дигидро-2И-бензимидазол-2-он, т.пл. 244 С.

Пример 19. Смесь из 4 частей 1- II- (3- (2-амино-5-хлорфенил) аминопроиил) -4-ииперидинил -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она, 6 частей раствора, концентрированной соляной кислоты и 30 частей муравьиной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выпаривают и воду добавляют к остатку, подщелачивают раствором разбавленной гидроокиси аммония и продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона. Продукт отфииьтровь вают и вторично кристаллизуют иэ 2-ироианола, получая 1,1 части (27%) 1- (1- (3-(6-хлор- IН-бензимидазол-1-ил) лропил) -4-иилеридинил л

-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она, т.пл.214.9 С. Пример 20. Смесь из 5 частей

-хлор-1- )1- (3- (2,3-дигидро-2-оксо- l Н-бензимидазол-1-ил) пропил) -4-пииеридииил3-1.3-дигидро-"Н- бензимидазол-2-она, 10 частей ангидрида уксусной кислоты и 90 частей толуола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, добавляют воду и всю смесь подщелачивают разбавленным раствором карбоната натрия. Слои разделяют и органическую фазу высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из толуола.

Продукт отфильтровывают и вторично кристаллизуют из толуола, получая 4,5 части

3-ацетил-5-хлор-1- (1- (3- (З-ацетил-2,3-дигидро-2-оксо-IН-бензимидазол-1-ил) -пропил) -4-иииеридинил It-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она, т.пл. 185,3 С.

Пример 21. К перемешиваемому раствору из 1 части 5-хлор-l-jl- (3-(1,3-дигидро-2-оксо-2Н-бенэимидазол-1-ил) -пропил)701534

11

-4-пиперидинил -1,3.дигидро-2Н-бензимидазол-2-она в 32 частях этанола добавляют раствор. из 0,35 частей (+) -2,3-диокси-1,4-этандикар боновой кислоты в 8 частях этанола. Во время перемешивания продукт выкристаллизовывается. Его отфильтровывают и высушивают, получая 1 часть этилата (+) -5-хлор-1- )1- (3-(1,3-дигидро-2-оксо-2Н-бенэимидазол-1-ил) -пропил)-4-пиперидинил -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-

-2-он-2,3-диоксибутандиоата, т.пл. 153,5 С.

Пример 22. Перемешиваемый раствор из 1 части 5-хлор-1-)(1- (3-(1,3-дигидро-2-оксо-2Н-бенэимидазол-1-ил) -пропил) -4-пиперидинил 1-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она в 20 частях этанола насыщают газообразным хлорис- тым водородом. Образовавшаяся гидрохлоридная соль выкристаллизовывается при перемешивании. Ее отфильтровывают и высушивают, получая 0,6 частей (53%) гидрата 5-хлор-1- 1- (3- (1,3-дигидро-2-оксо-2Н-бензимидазол-1-ил) пропил) -4-ииперидинил )-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он-гидрохлорида, т.пл. 195,7 С.

Пример 23. Раствор из 1 части

5-хлор- 1-1(- (3- (1,3-дигидро-2-оксо-2Н-бензимидазол-1-ил) пропил)-4-пииеридинил -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она в 40 частях этанола подкисляют 2-ироианолом, предварительно насыщенным газообразным хлористым водородом. При охлаждении образовавшаяся гидрохлоридиая соль выкристаллизовывается, получают 1 часть (83%) 5-хлор-1- (3- (1,3 -дигидро-2-оксо- H-бензимидазол-1- ил) -пропил) -4-пиперидинил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он-гидрохлорида, т.ил. 213,7 С.

Пример 24. 10,2 частей 5-хлор-1- )(1- (3- (2,3-дигидро-2-оксо- l Н-бензимидазол-1-ил) пропил)-4-пииеридииил -1„3-дигидро-2Н-бенэимидазол-2-она превращают в (+)-2,3-диокси-бутандиоат в 100 частях воды ири температуре кипения с обратным холодильником. Раствор обрабатывают в течение

10 мин смесью из 0,5 частей активированного угля и 0,2 части гифло. Последний отфильтровывают через гифло и фильтрат охлаждают до образования маслянистого осадка. Маслянистый продукт затвердевает при нагревании, его оставляют охлаждаться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов ири этой температуре. Продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме в течение 18 часов при 60 С, получая 10,24 части (85,3%) 5-хлор-1- jl- (3- (2,3-дигидро-2-оксо-l Н-бензимидазол-1-ил)-пропил) -4-иииеридинил1-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он -полу- (R- (1Р, R") (+)о, -2,3-диоксибутандиоатгидрага, т.пл. 184,1 ., Ы = +5,13 . (с = 1% СНзОН),.

Пример 25. Смесь из 6,7 частей

5-хлор-1,3-дигидро- l - (3-оксипропил) -2Н-бенэимидазол-2-он-метансульфоната, 4,2 частей

4- (4-хлорфенил) -4-пиперидинола; 3,2 частей карбоната натрия и 32 частей 4-метил-2-пентанона перемешивают и нагревают при 50—

60 С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливают в воду со льдом. Осажденный продукт отфильтровывают и растворяют в хлороформе.

10 Раствор промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Твердый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и 10%-ного метанола в качестве элюента. Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают. Твердый остаток перемешивают в небольшом количестве хлороформа. Продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона, получая 2 части (24%) 5-хлор-1- (3-(4-хлорфенил) -4-окси-1-пиперидинилпропил) -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, т.пл. 190,8 С.

Пример 26. Смесь из 358 частей

1- (3-хлорпропил) -1,3-дигидро-5,6-диметил-2Н-бензимидазол-2-она, 3,17 частей 4- (4-хлорфенил) -4-пиперидинола, 5,3 частей карбоната натрия, 0,2 частей йодида калия и 160 частей

4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят в течение 24 часов с водоотделителем.

После охлаждения добавляют воду и слои разделяют. Органическую фазу высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в гидрохлорид в метаноле и 2-пропаноле.

Соль отфильтровывают и высушивают, получая 1,7 части 1- 3- (4- (4-хлорфенил) -4-окси-1-пиперидинил) -пропил -1,3-дигидро-5,6-диметил-2Н-бензимидазол-2-он-гидрохлорида, т.пл. 260 С.

Пример 27. Смесь из 2,3 частей 1- (3-хлорпропил) -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол4О -2-она, 2,12 частей 4- (4-хлорфенил) -4-липеридинола, 3 2 частей карбоната натрия, 0,1 части йодида калия и 80 частей 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 36 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду и слои разделяют. Органическую фазу высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и 10% метанола в качестве элюента.

Очищенные фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллиэчют из толуола, получая 1 часть (26%) 1-13- (4-(4-хлорфенил)-4-окси-1-пииеридинил)-пропил -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он, т.ил.134,2 C.

Пример 28. По методике примера 27, получают следующие соединения:

1534

35 имидазол-2-он;

5-бром-1- 3- (4- (4-хлорфенил) -4-окси-1-пиперидинил) -пропил (-1,3-дигидро-2Н-бенэимидазол-2-он;

1- (3- (4- (4-бромфенил) -4-окси-1-пипериди40 нил ) -пропил ) -1,3- дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;

1- (3- (4-хлорфенил) -4-окси-1-пиперидинилпропил) -1,3-дигидро-5- (трифторметил) -2Н-бензимидазол-2-он;

f- 3- (4- (4-хлорфенил-4-окси-1-пиперидинил) пропил -5,6- дихлор-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;

5-хлор-1- 3- (4- (4-хлорфенил) -4-окси-1-пиперидинил) - rrporrrUr II -1,3-дигидро-З- (2- пропенил)50

-2Н-бензимидазол-2-он.

Формула изобретения

Способ получения производных 1-бенэазолилалкилпиперидина общей формулы

В ЩСН2,)т СН вЂ” (СНг ) М А

Е3

13 70

6-хлор-1-13- (4- (4-хлорфенил) - 4-окси-1-пиперилинил) . пролаза 1-1, 3-ли гидро-2н-б ало и ми лазал.

-2-он, т.пл. 180,6 С;

1-3- )4- (4-хлор-3- (трифторметил) -фенил-4-окси-1-пиперидинил) -пропил -1,3-дигидро-2Н-бенз-. имидаозл-2-он; .пл. 189,2 C;

1- 3- (4- (4-хлорфенил) -4-окси-1-пиперидинил) -rrponna) -1,3-дигидро-3- (2-пропенил) -2Н-бензимидазол-2-он, т.пл. 141,3 С;

1- 4- (4- (4-хлор фенил) -4-окси-1-пиперидинил) бутил -1,3-дигидро -2Н-бензимидазол-2-он, T.ïë. 160,6 С.

1- (3- (1Н-бензимидазол-1-ил) пропил) -4- (4-хлорфенил) -4-пиперидинол, т.пл. 160 С.

Пример 29. Смесь из 5 частей 1-(3-хлорпролил) -1,3-дигидро-3- (1-метилзтенил) -2Н- сензимидазол-2-она, 3,9 частей 4- (4-фторфенил)-4-пиперидинола, 5,3 частей карбоната натрия и 80 частей 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч с водоотделителем. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и подщелачивают 15 частями

60%-ного раствора гидроокиси натрия. Слои разделяют и органическую фазу высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и 107-ного метанола в качестве элюента. Очищенные фракции собирают и злюент выпаривают. Маслянистый остаток растворяют в 2-пропаноле. Раствор подкисляют 2-пропанолом, предварительно насыщенным газообразным хлористым водородом, и смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. Растворитель выпаривают и образовавшуюся гидрохлоридную соль растворяют в воде. Свободное основание вьщеляют обычным способом при помощи разбавленного раствора гидроокиси натрия.

Продукт зкстрагируют 4-метил-2-пентаноном.

Эктракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из толуола. Продукт отфильтровывают и высушивают, получая

2,5 части 1- (3- (4- (4-фторфенил) -4-окси-1-пиперидинил) -пропил)-1з3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она, т.пл. 135,4 С.

Пример 30. Г!о методике примера 29 получают следующие соединения:

1- (4-хлорфенил) -8- (3- (1,3-дигидро-2-оксо-2Н-бензимидазол-1-ил) пропил) -1,3,8 -триазаспи ро (4,5)-декан-4-он;

1- (4-хлорфенил) -8- (3- (5-хлор-1,3-дигидро-2-оксо-2Н-бензимидазол-1-ил) -rrporrrUr) -1,3,8-триазаспиро (4,5) декан-4-он;

8- (3- (1,3-дигидро-2-оксо-2Н-бензимидазол-1-ил) -2-метилпропил) -1- (4-фторфенил) -1,3,8-триазаспиро (45) декан-4-он;

14

8- (3- (1,3-дигидро-2-оксо-2Н-бензимидазол-1-ил) -пропил) -1- (4-фторфенил) -З-метил-1,3,8-триазаепиро (4.5) декан-4-он;

8- (3- (1.3-дигидро-2- оксо-2Н- бензимидазол-1-ил) пропил) -3-этил-1- (4-фторфенил) -1,3,8-триазаспиро (4,5) декан-4-он.

Пример 31. По методике примера 8 получают следующИе соединения:

5-хлор-1- (3- 14- (1,3-дигидро-5-метил-2-оксо-2Н-бензимидазол-1-ил) -1-пиперидинил) -пронил ) -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;

5-хлор-1- ) 3- 4- (1,3-дигидро-2-оксо-5- (трифторметил) -2Н-бензимидазол-1-ил) -1-пиперидинил -пропил -1,3-днгидро-2Н-бензимидазол-2-он;

1- 3- (4- (5,6-дихлор-1,3-дигидро-2-оксо-2Н-бензимидазол-1-ил) -1-пиперидинил) -пропил 3-1,3-дигидро-2Н-бенэимидазол-2-он;

5-хлор-1- ) 3- (4- (5-хлор-1,3-дигидро-2-оксо-2Н-бензимидазол-1;ил) -1-пиперидинил) -2-мегилпропил j -1,3-дигидро-2Н-бензимидаэол-2-он;

5-бром-1- 3- (4- (5-хлор-1,3-дигидро-2-оксо-2Н-бензимидазол- 1,.-.ил) -1-пиперидинил) -пропил -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;

1- )3- (4- (5-бром-1,3-дигидро-2-оксо-2Н- бензимидазол-1-ил) -1- пиперидинйл) — пропил -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.

Пример 32. По методике примера

27 получают следующие соединения:

5-хлор-1- (3- (4-хлор-3- (триф горметил) -фенил-4-о к си- 1- пиперидинил) - пропил -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол -2-он;

5- хлор-1- I 3- (4- (4-хлорфенил) -4-о кои-1- пиперидинил) -2-метилпропил -1,3--.дигидРо-2Н-бенэ7О1534

16 где Rr и Rã

"з

m u

7 группу

Тираж 513 Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4 независимо друг от друга водород, галоид, низший алкил, трифторметил; группы -$Сб —, — ОСΠ—, — и=И вЂ”, — ИСН вЂ” и

-й(1) С=О,где 1 — водород, низший алкил, низший ацил, низший алкенил, причем указанные группы присо ециняются к бензольному ядру через гетероатом; водород или метил; п равны 1 или 2; радикал д представляет собой группу — водород или низший алкил;

Rs и R независимо друг от друга водо галоид, HH3IIIHH RJIKHJI, TpHфторметил или группа где R и Ва — независимо друг от друга водород, галоид, низший алкил или трифторметил;

М вЂ” водород, ниэитий алкил, или низший ацил;

У вЂ” кислород или сера, пунктир ная линия указывает на то, что связь между атомами 3 и 4 может быть двойной, где R9 — водород, галоид, низший алкил, трифгорметил;

В,о — водород или галоид, UHHHHH Заказ 7406/42 или их солей, отличающийся

Тем, что соединение общей формулы

В М(СН,1„7 СН(СН, „Х

R3 где В, В,, Rq, йэ, m, и имеют указанные 0 значения;

Х вЂ” галоид, метансульфонилокси-, 4-метилбен зол сульфонилоксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы HN А в органическом растворителе, 15 при необходимости отщепляют защитную группу для получения соединений общей формулы 1 с 1,означающим водород, или ацилируют с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде

20 соли.

Приоритет по признакам

21.07.75 при R, и R. .— независимо друг от друта водород, галоид, низший

25 алкил, трифторметил;

 — группа формулы — $СΠ—, -ОСО вЂ, -N=N-, -N=CHили-N(L)C0 —, где водород, низший алкил, 30 низший алкенил; п и m равно 1; Й4 вОдород или низшии алкил, Rq — Водород) галоид, трифтОрметил;

35 R6 — водород, трифторметил;

R и R„— независимо друг от друга водород, галоид, низший алкил, трифторметил;

У вЂ” кислород;

40 R9 — водород, галоид, R, о — водород.

17.05.76 при 1 — низший ацил;

m и и равно 2.

45 R — низший алкин;

Rg — галоид или ниэшии алкил;

У вЂ” сера, М вЂ” водород, низший алкил, низший ацил;

50 Н, — низший алкил, трифторметил;

H» — галоид.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганц-Хильгетаг. Методы эксперимента

55 в органической химии. М., "Химия", 1968, с.418.