Способ очистки 3-(3,4-диоксифенил) аланина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советскии

Социалистическик

Республик (1)765260 (61) Дополнительное к авт. сеид-ау (22) Заявлено 29.01.79 (21) 2718933/23-04 с присоединением заявки ¹ (23) Приоритет

Опубликовано 2309.80. Бюллетень ¹ 35

Дата опубликования описания 230980 (51) М. Кл.3

С 07 С 101/77

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открыти и (53) УДК 547.466. . 23. 07 (088. 8) (72) Авторы изобретения

М.Г.Рыжов, Л.А.Лысова, Ю. П. Ваучский и Т, A. Петрова

9 и (71) Заявитель (54) СПОСОБ ОЧИСТКИ 3-(3,4-ДИОКСИФЕНИЛ)АЛАНИНА

Изобретение относится к очистке

3-(3,4-диоксифенил)аланина, 1-изомер которого используется как эффективное терапевтическое средство для 5 лечения болезни Паркинсона, а именно к способу очистки 3-(3,4-диоксифенил) аланина от химических примесей путем перевода 3-(3,4- диоксифенил)аланина в комплексное соединение с после-) дующим его разложением.

Известен способ выделения 3-(3,4-диоксифенил)аланина иэ его водного раствора экстракцией последнего жидкой ионно-обменной смолой, которая представляет собой алкил-, арил- и эфирсульфокислоту, растворенную в органическом растворителе (спирт, эфиры, кетоны) (11.

Известен также способ выделения

3-(3,4-диоксифенил)аланина путем обраaodания комплекса 3-(3,4-диоксифенил)- аланина ° 1/2 HCI, последний добавляют в воду и смесь перемешивают при 32, Полученные кристаллы отфильтровывают 25 и сушат. Получают бесцветные кристаллы чистого 3-(3,4-диоксифенил)аланина с низким выходом (2$. .Наиболее близким является способ очистки 3-(3,4-диоксифенил)аланина Зр от химических примесей, основанный на осаждении 3-(3,4-диоксифенил)аланина в виде комплекса со свинцом. Для этого смесь обрабатывают при нагревании эквимолекулярным количеством соли свинца (например, уксуснокислым свинцом в растворе уксусной кислоты) до рН 7,2. Осажденный комплекс 3†(3,4-диоксифенил)аланина Ря промы" вают водой, затем разрушают 10,5 и

HC1 . Образованный РвС1 отфильтровывают, рН раствора снижают до

2,5 бикарбонатом аммония и осаждают

3-(3,4-диоксифенил)алании с 95% чистотой. Для окончательной очистки и получения бесцветных кристаллов проводят перекристаллизацию из воды, содержащей SOg. Выход целевого продукта 77% 13).

Однако использование ядовитых солей свинца .приводит к загрязнению

З-(3,4-диоксифенил)аланина ядовитыми примесями. Выделяемые кристаллы

3-(3,4-диоксифенил)аланина имеют окраску и необходима дополнительная очистка цеЛевого продукта. концентрированная соляная кислота, используемая для разрушения комплекса, а также соли свинца оказывают сильное

765260

30

45

Формула изобретения

60

65 корроэионное воздействие на стенки аппаратов,используемых при оформлении технологического процесса. Проведение перекристаллиэации сильно окрашенных образцов 3-(3,4-диоксифенил)аланина из воды, содержащей

S0>, не приводит к получению бесцветных кристаллов. В лучшем случае кристаллы имеют желтоватый оттенок.

Цель изобретения — упрощение процесса и улучшение качества целевого продукта.

Укаэанная цель достигается тем, что очистку 3-(3,4-диоксифенил)аланина оТ химических примесей производят путем образования комплекса

3-(3,4-диоксифенил)аланина со щавелевой кислотой с последующим разложением его гидроокисью калия или его солями слабых кислот.

Процесс очистки 3-(3,4-диоксифенил)аланина заключается в растворении очищаемых образцов в растворе щавелевой кислоты при нагревании, как правило, при 90-100 С (если раствор имеет очень интенсивное окрашивание, то его осветляют с помощью активированного угля), внесении эатравочных кристаллов выделяемого комплекса обычно при 70-75 С, кристаллизации комплекса как правило, при 30-0 С, отделении. выпавших кристаллов комплекса, растворения их в воде при 90-100 С, нейтрализации избытка щавелевой кислоты гидроокисью калия или его солями слабых кислот обычно до рН 5,5-5,8, кристаллизации

3-(3,4-диоксифенил)аланина обычно при 30-0 С и их отделении. Таким образом получают бесцветные кристаллы 3-(3,4-диоксифенил)аланина химической чистоты не ниже 99%.

Предлагаемый способ может быть использован как для очистки d f. †3-(3,4-диоксифенил)аланина, так и для очистки его иэомеров. В последнем случае повышается как химическая, так и оптическая частота изомеров.

Способ особенно эффективен при использовании его для выделения d f-3-(3,4-диоксифенил)аланина из реакционных смесей, получающихся в процессе синтеза d(3-(3,4-диоксифенил)— аланина, после стадии гидролиза.

Применение этого способа дает возможность получать выход по стадии выделения порядка 90% с чистотой выделяемого d1-3-(3,4-диоксифенил)аланина не ниже 95%.

Пример 1. 11,5 г 4 -3-(3,4-диоксифенил)аланина с химической чистотой 76% растворяют при нагревании до 100 С в .22 мл воды, содержащей 5,2 г щавелевой кислоты. При

70 С вносят 0,008 r мелкоизмельченных кристаллов комплекса d1-3-(3;4-диоксифенил)алании щавелевая ,кислота. Раствор охлаждают до 0"С, зыдерживают в течение трех ч Выпав шие бесцветные кристаллы комплекса промывают водой. Вес 9,44 r, содержаниевщавелевой кислоты — 18,8%, 9,44 r комплекса dt-З-(3,4-диоксифенил)алании щавелевая кислота растворяют при нагревании в 57 мл воды и нейтрализуют KOH до рН 5,7, охлаждают до 0 С, выдерживают три ч. Выпавшие бесцветные кристаллы промывают водой. Выход d 3-3-(3,4-диоксифенил)— аланина 6,78 г (77,6%) Химическая чистота 99,6%.

Пример 2. 10,5 г -3-(3,4-диоксифенил)аланина 95% оптической чистоты и 90% химической чистоты растворяют при нагревании 90-100 С в

37 мл воды, .содержащей 7,7 r щавелевой кислоты. При 70 С вносят затравочные кристаллы 0,009 r комплекса

-3-(3,4-диоксифенил)алании - щавелевая кислота. Далее охлаждают до 0 С, выдерживают в течение трех ч. Осадок отфильтровывают, промывают водой. Выход 9,5 г, содержание щавелевой кислоты 20%.

9,5 r комплекса растворяют при нагревании в 85 мл воды, нейтрализуют

КОН до рН = 5,7, охлаждают до 0 С, выдерживают в течение трех ч. Бесцветные кристаллы 1-3-(3,4-диоксифенил)-, аланина отфильтровывают. Выход -изомера 5,98 r (63%) с химической и оптической чистотой порядка 100%.

Пример 3. Процесс проводят по примеру 1, но нейтрализацию избытка щавелевой кислоты проводят К СО в количестве 2,44 г. Выход д 6-3-(3,4-диоксифенил)аланина 6,5 г, химическая чистота 99,3%.

Пример 4. В реакционную смесь после стадии гидролиза с концентрацией хлор-иона 4,03 об.% объемом 20 мп,, содержащую 2,72 г д С-3— (3, 4-диоксифенил) аланина, добавляют

0,61 г щавелевой кислоты. Нейтрализуют КОН до рН 5,6. Выход 2,4 r, что составляет 88,3%. Выпавшие кристаллы

d б-3-(3,4-диоксифенил)аланина бесцветны, химическая чистота 96,2%.

Таким образом, предлагаемый способ упрощает технологический процесс очистки d 6-3-(3,4-диоксифенил)аланина, улучшает качество целевого продукта.

1. Способ очистки 3-(3,4-диоксифенил)аланина путем обработки его комплексообразующим агентом при нагревании и последующим разложением образующегося комплексного соединения, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и улучшения качества целевого продукта, в качестве комплексообразующегося агента используют щавелевую кислоту, кристаллизацию образующегося комплекса про765260.

Составитель И. Анищенко

Техред,Т.Маточка Корректор Е. Папп

Редактор М. Ликович

Заказ 6897/11 Тира к 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r Ужгород, ул. Проектная, 4 водят в присутствии эатравочных кристаллов последнего и разлагают образующееся комплексное соединение гидроокисью калия или его.солями слабых кислот

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что 3(3,4-диоксифенил)алании и щавелевую кислоту берут в соотношении, равном 1:0,5-2.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент CttlA 9 3928431,кл.260-519, опублик. 12.12.75.

2; n TBHT CttlA 9 3830836,êë.260-519, опублик. 20 ° 08.74.

3. Патент CIQA 9 3849488,кл.260-579, опублик. 19.11.74.