Производные 2-метил-3-алкил- (аралкил)-тиокарбонил-4-арил- 5-okco-1,4-дигидроиндено(1,2-b)пиридина,проявляющие kopohapo-дилатирующую активность

Авторы патента:

ВИГАНТЕ БРИГИТА АВРИДОВНА

ОЗОЛ ЯН-ВОЛДЕМАР ЯНОВИЧ

СИЛЕНИЕЦЕ ГУНТА ОСВАЛЬДОВНА

КИМЕНИС АГРИС АДОЛЬФОВИЧ

ДУБУР ГУНАР ЯНОВИЧ

C07D221/06 - трициклические системы

A61P9/10 - для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза

A61K31/435 - содержащие шестичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома

ОП ИСАН И Е,щук )щ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ боюз боветских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДВТОИвСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 12.09.77 (21) 2527679/23-04 с присоединением заявки № (23) Приоритет (51) М,К.

С 07 D 221/06//

//А 61 К 31/435

Государственный комитет (43) Опубликовано 07.01.81. Бюллетень № 1 (53) УДК 547.822.1 (088.8) ло делам изобретений и открытий (45) Дата опубликования описания 07.01.81 (72) Авторы изобретения

Б. А. Виганте, Я. Я. Озол, Г. О. Силениеце, А. А. Кименис и Г. Я. Дубур

Ордена Трудового Красного Знамени институт органического синтеза АН Латвийской ССР (71) Заявитель (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-МЕТИЛ-3-АЛКИЛ(АРАЛКИЛ) ТИОКАРБО Н ИЛ-4-АР ИЛ-5-ОКСО-1,4-ДИ ГИДРО И НДЕНО (1,2-b) ПИРИДИНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ

КОРОНАРОДИЛАТИРУЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ +3 ! ! о

0 Н В

Изобретение относится к новым химическим соединениям, которые могут найти применение в медицине.

В литературе известны кислородсодержащие аналоги предлагаемых соединенийвЂ”

2-метил-3-алкоксикарбонил - 4-арил-5-оксо1,4 - дигидроиндено(1,2 - b) пиридины (1).

Однако при этом не указана их биологическая активность.

Целью изобретения является расширение арсенала фармакологически активных соединений.

Поставленная цель достигается производными 2- метил-3- алкил(аралкил)тиокарбонил - 4-арил - 5 - оксо-1,4 - дигидроиндено (1,2-b) пиридина общей формулы.

Н где а) К=СНзСоНь R =Ñ6Í5, б) R = СаНь R = СоНн! в) R вЂ” СНзСоНь R = СнН4ОН (орто) г) R вЂ” С Но R = СоН4ОН (орто) д) К=С2Нь R =C

Предлагаемые соединения получают конденсацией 2-арилидениндандионов-1,3 с

S-замещенными эфирами р-аминотиокротоновой кислоты в среде уксусной кислоты

5 при нагревании.

S-Замещенные эфиры р-аминотиокротоновой кислоты являются новыми соединениями, но получены по известной методике (2).

Предложенные соединения проявляют colp судорасширяющую активность в отношении венечных артерий сердца. Описанным в литературе способом показано, что такие соединения в опытах на кошках увеличивают отток крови из коронарного синуса. Наиболее активными являются соединения II u

III (см. таблицу). Эти соединения по своей активности не уступают известным препаратам дитримину и карбокромену и, кроме того, предложенные соединения в несколько

2п раз менее токсичны, что является преимуществом перед известными препаратами.

Таким образом, учитывая низкую токсичность и явную спазмолитическую активность в отношении венечных сосудов сердца, можно предполагать, что предлагаемые соединения могут найти применение в медицинской практике как новые оригинальные коронародилататоры.

30 Пример 1. 2-Метил-3-бензилтиокарбо794006

Доза, увеличивающая короиарвый кровоток иа 30 вЂ” 50;4, мг/кг

ЛДд) при внутрибрюшиниом введении для белых мышей, мг/кг

Доза, понижающая артериальное давление иа 30у, (ЭДзо), мг/кг

Соединение

3,0

0,3

0,5

3,0

0,5

) 2000

2000

>2000

)2000

+2000

180 (149 вЂ 2) 640 (478 вЂ 7) 3,0

1,0

5,0

1,0

Дитримин

Карбокромеи

1,0 нил - 4 - фенил-5 - оксо - 1,4 - дигидроиндено (1,2-Ь) пиридин.

Смесь 1,17 r (0,005 моль) 2-бензилидениндандиона-1,3 и 1,04 г (0,005 моль) S-бензилового эфира р-аминотиокротоновой кислоты кипятят в 5 мл ледяной уксусной кислоты 5 мин. После охлаждения выделяет темно-красное вещество, выход 1,23 г (58%), т. пл. 226 вЂ” 228 С (из уксусной кислоты).

Найдено % С 76,68; Н 4,97; N 3,29;

S 8,01.

Сзт НдКОз Я.

Вычислено, %. С 76,57; Н 5,00; N 3,31;

S 7,57.

УФ-спектр, Л„,„„нм: 203, 238 (плечо), 268, 355, 495.

ИК-спектр, см-, усо= 1645; чы-н=3300.

Пример 2. 2-Метил-3-этилтиокарбонил-4 - фенил-5- оксо - 1,4 - дигидроиндено (1,2-b) пиридин.

Синтез проводят аналогично примеру 1.

Выход 87 /о, т. пл. 248 вЂ” 249 С.

Найдено, %. С 73,00; Н 5,61; N 4,01;

S 9,00.

СззН1яМОаЯ.

Вычислено, о/о: С 73,10; Н 5,30; N 3,88;

$8,87.

УФ-спектр, Л,„„нм: 203, 238, 268, 355, 495.

ИК-спектр: см- . чсо=1655, 1680; тн н=

= 3260.

Пример 3. 2-Метил-3-бензилтиокарбонил-4-р-оксифенил - 5-оксо-1,4-дигидроиндено (1,2-b) пиридин.

Синтез проводят анаЛогично примеру 1.

Выход 78 /ц, т. пл. 247 С.

Найдено, %. С 73,48; Н 4,84; N 3,30;

S 7,25.

СзтН21ХОз .

Вычислено, /о. С 73,78; Н 4,82; N 3,19;

$7,30.

УФ-спектр, Л,„„нм: 203, 220 (плечо), 262,305 (плечо), 460.

ИК-спектр, см вЂ” . vcp=1655, 1680; vN í=

= 3210.

Пример 4. 2-Метил-3-этилтиокарбонил4-о-оксифенил-5 - оксо - 1,4-дигидроиндено (1,2-b) пиридин.

Синтез проводят аналогично примеру 1.

Выход 79 /, т. пл. 225 вЂ” 227 С.

Найдено, : С 69,92; Н 4,90; N 3,95;

S 8,23.

C H

Вычислено, % .. С 70,00; Н 5,97; N 3,71;

S 8,50.

УФ-спектр, Л,„„нм: 203, 220 (плечо), 263, 460.

ИК-спектр, см вЂ” . со=1660, 1690; vz н=

= 3220.

Пример 5. 2-Метил-3-этилтиокарбонил4-п-нитрофенил - 5-оксо-1,4-дигидроиндено(1,2-b) пиридин.

Синтез проводят аналогично примеру 1.

Выход 74, т. пл. 238 С.

Найдено, о/о . .С 65,20; Н 4,59; N 6,54;

S 7,65.

С22Н1ВХ2045.

Вычислено, /о . .С 65,01; Н 4,46; N 6,89;

S 7,89.

УФ-спектр, Лм„„, нм: 203, 263, 295 (плечо), 340, 495.

ИК-спектр, см вЂ” . мсо=1630, 1645; vN н=

= 3280.

П р и м ер 6. 2-Метил-3-этилтиокарбонил4-о-нитрофенил - 5-оксо-1,4-дигидроиндено(1,2-b) пиридин, Синтез проводят аналогично примеру 1.

Выход 82О/о, т. пл. 221 С.

Найдено, /о. С 64,50; Н 4,47; N 6,50;

S 7,28.

СззНдзНз04С.

Вычислено, %: С 65,01; Н 4,46; N 6,89;

S 7,89.

УФ-спектр, Л,„„нм: 203, 266, 345, 495.

ИК-спектр, см вЂ” : со=1655, 1680; чн н=

= 3320.

794006

Составитель Г. Мосина

Техред И. Пенчко

Корректор 3. Тарасова

Редактор Н. Потапова

Заказ 354/15 Изд. № 152 Тираж 448 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 3(-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

1.2-Метил-З-этилтиокарбонил-4 - фенил-5оксо-1,4-дигидроиндено(1,2-b) пиридин.

П,2-Метил-3-бензилтиокарбонил - 4 - фенил-5-оксо - 1,4 - дигидроиндено(1,2-b) пиридин. 5

III.2-Метил-3 - бензилтиокарбонил - 4-ооксифенил-5-оксо-1,4 - дигидроиндено (1,2-Ь) пиридин.

IV.2-Метил-3-этилтиокарбонил-4-о - оксифенил-5-оксо - 1,4-дигидроиндено(1,2-Ь)пи- 10 ридин.

V.2-Метил-3-этилтиокарбонил - 4-п-нитрофенил-5-оксо-1,4 - дигидроиндено(1,2-Ь) пиридин.

П2-Метил-3-этилтиокарбонил - 4-о - нит- 15 рофенил-5-оксо - 1,4 - дигидроиндено(1,2-Ь) пиридин.

Формула изобретения

Производные 2-метил-3 - алкил (аралкил) тиокарбонил-4-арил-5-оксо - 1,4 -дигидроиндено(1,2-Ь) пиридина общей формулы

Н НЗ

I I цФ0

0 H К где а) R = СН СаН5, К = СаНз, б) R = С Н5, R = СаНз, в) R вЂ” СНаСаН5 R вЂ”= СаН40Н (орто) г) R= C Hs R вЂ” = СаН40Н (орто) 1 д) К = С Н5, К = CsH4NO> (пара); е) R=C>Hs, R =CsH4NO (орто), проявляющие коронародилатирующую активность.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. 1. Chem. Soc., 1949, 2134.

2. 1. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 1017.