Способ получения производных геллебри-генина или их солей

 

г

1Ъ.

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

<и>795487

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту(51)M. Кл.

С 07 J 19/00 //

А 61 К 31/56 (22) Заявлено 25.12.78 (21) 2553849/

2701599/23-04 (23) Приоритет 151227 (32) 17. 12. 76 Государстненный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31) 52759/76 (33)Великобритани

Опубликовано 0.7-0181. Бюллетень ¹ 1

Дата опубликования описания 100181 (53) УДК 547.923.07 (O88.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Отто Изаац, Клаус Поссельт, Хорст Утеманн и Клаус Тимер (ФРГ) Иностранная фирма

"Дегусса" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГЕЛЛЕБРИГЕНИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕИ гические активные производные гелле,бригенина формулы 1 или их соли.

Цель изобретения — получение новых фармакологически активных производных геллебригенина формулы 1 или их солей.

Предлагается способ, заключающийся в том, что соединение общей фор(1) Йулы

Bi

N(O112)Ë СОО

К 2 OH

mal((H>) „бОО

011

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных геллебригенина общей формулы где R и R а — алкил с 1-4 атомами углерода, неэамещенный или замещенный метоксигруппой, алкенил с 3-6 атомами углерода или группа R< R>N — . пиперидиновое кольцо, неэамещенйое или эамещенное гидроксильной группой, или морфолиновое кольцо, незамещенное или эамещенное одной или двумя Zp метильными группами, п=1 или 2, или их солей, обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получения эфиров аминокислот, заключающийся в том, 25 что эфир галогензамещенной карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с амином 517.

Использование известной реакции позволяет получать новые фармаколо- 3р где и имеет вышеуказанные значения, .

Hal — галоид, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы(!н) R< R NH, где

R u R g имеют вышеукаэаннйе эначе4 о ния, при 50-200 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли °

Процесс проводят в растворителе (ацетон, .ароматический углеводород, спирт или диметилформамид) или беэ него, при необходимости используют

795487 вещества, связывающие кислоту, например соду, поташ и т.д.

Пример 1. Геллебригенин-3 p— хлорацетат.

20 г (0,048 моль) геллебригенина кипятят в 300 мл метиленхлорида и

20 мл хлорацетилхлорида в течение 2 ч ° Полученный продукт реакции (22 г) перекристаллизовывают из

900 мл метанола с добавкой активированного угля.

Выход 16 г, т.пл. 197-198 С.

Пример 2. Геллебригенин-3 — (3-хлорпропионат).

10 г (0,024 моль) геллебригенина кипятят в 190 мп метиленхлорида и

10 мл Р -хлорпропионилхлорида в течение .3 ч. Полученный продукт реакции (10 r) перекристаллизовывают из

200 мл метанола с добавкой активированного угля.

Выход 8 r; т.пл. 168-169 С.

Пример 3. Геллебригенин-3pi-диаллиламиноацетат.

2 r (0,004 моль) 3-хлорацетилгеллебригенина кипятят в 20 мл ацетона с 20 мл диаллиламина в течение 2 ч.

После охлаждения отфильтровывают от гидрохлорида диаллиламина, отгоняют растворитель и оставшийся продукт реакции обрабатывают 100 мл воды и перекристаллизовывают из изопропа" нола, т.пл. 189 С.

Получение гидрохлорида.

2,4 r основания нейтрализуют в

25 мл этанола соляной кислотой, добавляют эфир и оставляют на ночь.

Осаждается 2,2 г гидрохлорида, который перекристаллизовывают из

80 мл этанола с добавкой 50 мл эфира. Выход 1,2 r; т.пл. 230-231ОС.

Пример 4. Геллебригенин-3р-((N-метил-2,2-диметоксиэтиламино)ацетат .

4,5 r (0,009 моль) 3-хлорацетилгеллебригенина кипятят в 70 мл ацетона с 1,3 мл (0,01 моль) метиламиноацетальдегиддиметилацеталя. и 4,5 мл триэтиламина в течение Зч.

Оставляют на ночь, фильтруют, отгоняют растворитель, осадок обраба" тывают эфиром и затем в течение 1 ч перемешивают со 150 мл воды. Получают 2,5 г вещества, которое кристаллизуется с 1 молем воды, и дважды перекристалпизовывают из 40 мя

50%-ного метанола с добавкой активированного угля..Выход 1,2 r, т.пл. 174-176 С.

Пример 5. Геллебригенин-3Р†(2,6-диметилморфолиноацетат).

2,5 r 0,005 моль) 3-хлорацетилгеллебригеяИна кипятят в 25 мл ацетона и 5 мл 2,6-диметилморфолина в течение 2 ч.Растворитель отгоняют и остаток перемешивают с 200 мл воды в течение 1 ч. Получают 2 г вещества, которое после перекристаллизации из изопропанола плавится при 196-198 С.

Получение гидрохлорида.

2 r основания растворяют в ацетоне, нейтрализуют соляной кислотой, добавлением 30 мл эфира осаждают гидрохлорид (2 г) и перекристаллизовывают из 30 мл этанола.

Выход 1 r, т.пл. гидрохлорида

178-180 С.

Пример 6. Геллебригенин-3 р-(4-оксипиперидиноацетат).

2,5 г (0,005 моль) 3-хлорацетилгеллебригенина кипятят в 40 мл ацетона с 2 г 4-гидроксипиперидина в течение 1 ч. После охлаждения смесь фильтруют, растворитель отгоняют и остаток в течение 2 ч перемешивают с 200 мл воды. Для полного осаждения основания водную суспензию насыщают хлоридом натрия. Получают 1,8 г ве20 щества, которое после перекристаллизации плавится из изопропанола при

219-220 С.

Гидрохлорид получают аналогично примеру 3.1,4 r гидрохлорида пере25 кристаллизовывают из сме и метанолэтанол (2: Ц с добавлением 20 мл эфира. Выход 1 г, т.пл. гидрохлорида 126-127 С.

Пример 7. Геллебригенин-3 р

-(З-диэтиламинопропионат).

2 г(0,0039 моль) 3-(3-хлорпропи-онил)-геллебригенина кипятят в 20 мл ацетона с 20 мл диэтиламина в течение ч и обрабатывают, как в примере 3.

Полученный продукт реакции (1,8 г) перекристаллизовывают из этанола, т.пл. основания 192 С, т.пл. гидрохлорида 206 С.

Соединения формулы 1 обладают позитивным инотропным действием, 40 улучшая сократительную способность сердца. Они вызывают также бради.кардию, при этом частота биения сердца снижается до 30%, что приводит к нормализации повышенной час45 тоты пульса в случае сердечной недостаточности.

Формула изобретения

Способ получения производных геллебригенина общей формулы

Rg

К(С Н2) а СОО где R и Я вЂ” алкил с 1-4 атомами

2 углерода, незамещенный или замещен ный метоксигруппой, алкенил с 3-6 атомами углерода или группа R К И пиперидиновое кольцо,незамещенное

795487

8 1(Мп10

Составитель T.Ëåâàøîâà

Редактор З.Бородкина ТехредН.Ковалева Корректор Е.Папп.

Заказ 9491/7 Тираж. 406 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП"Патент", r.Óæãîðoä, ул.Проектная,4 или замещенное гидроксильной группой, или морфолиновое кольцо, не" замещенное или замещенное одной или двумя метильными группами, n. = 1 или 2, или их солей, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что соединение общей формулы где и имеет вышеуказанные значения;

На! — галоид, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (Ф ) R < Й К Н, где и R 1 имеют вышеукаэайные значения, при 50-200 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.Вайганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., Химия, 19б8, с. 425.