Способ получения оксимэфиров или их солей

 

О П И С А Н И Е („)927111

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советскмх

Социо алмстммескмх

Республик

)С е е А Т Е Н Т У (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 02.07.80 (21) 2942954/23-04 (51) М. Кл.а (23} Приоритет - (32) 03. 07. 79 (31) ЕЕ-2675 (331 ВНР

С 07 С 131/02

1 аеударстееккмй кюмктет

СССР ае делам кзебретеикй я еткрмткй (53) УДК 547.288, .4.07(088.8) Опубликовано 07. 05. 82.Бюллетень № 17

Дата опубликования описания 07.05.82

Иностранцы

Золтан Будаи, Ласло Лаи, Тибор Иезеи, Луиза Петец, Каталин Грассер, Иболиа Кошоцки, Енике Сирт и Петер Герег (BHP) Иностранная фирма,.

"Эдьт Дьедьсерведьесети Дьй1р" (ВНР} (72) Авторы изобретения (7)) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСИМЭФИРОВ

WIN ИХ СОЛЕЙ

R, каждый - водород или вместе образуют двойную связь, Rq низший алкил б или Са-С о алке нил, 11 - 4-5, или их солей, которые обладают ценными фармакологическими свойствами.

1в Известен способ получения оксимэфиров общей формулы

R (сн, „c =No-A-м

/ -В, -в

Я вЂ” СК з

Н,Х вЂ” прямоцепочечный или разветвленный Се-Сб алкилен, R и Р, каждый - низший алкил или вместе с соседним атомом азота образуют пиперазинил, ко- gp торый может быть замещен С -С,ьалкилом или бензилом где А

Изобретение относится к способу получения новых оксимэфиров общей формулы. З (ск,)„с=я-о-А-щ

I в, P?l eK — Вт где R u Rl — водород и вместе означают валентную .связь, Рьи Q " водород или С .-Сь-алкил или вместе образуют алкиленовую Сч-Се-цепь, которая .может содержать также атом кислорода

927111

135

580

100

400

110

240

1300

330

35 (сн,)„с=т l !

R — СК 5

Вя

14

200

160

200

3000

275

В

Z — Л вЂ” М

ЕД 5О м Г/кг (перорально) Соединение примера

10,0

190

16,0 или группу -ИР, где R— водород, С,С -алкил или бензил, Р)1 - фенил, который может быть замещен галогеном, одной или несколькими

С «С q-алкоксигруппами или нитрогруппами, А неразветвленный или разветвленный С С -алкилен, и - 3-10, их солей или четвертичных аммониевых

Солей, который заключается so взаимодействии соответствующего оксима с галогеналкиламином общей формулы . ) ь

НаХ-А-Х >, значения радикалов указаны выше. Процесс проводят в инертном растворителе в присутствии основного конденсирующего агента при

20-140 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде четвертичной аммониевой соли (1) .

Целью изобретения является разработка способа получения новых оксимэфиров, которые обладают высокой биологической активностью, на основе известного метода.

Поставленная цель достигается согласно способу получения биологически активных оксимэфиров, или их солей основанному на известной изf ложенной выше реакции, который заключается в том, что соединение общей формулы где R -Rq и 11 - имеют указанные значения;

У атом водорода или сера или =N-ОН, подвергают взаимодействию с соединением общей, формулы где R, Р., и А имеют указанные значения, z галоген или -0- Е, или его солью в присутствии основного конденсирующего средства, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Новые соединения согласно изобретению имеют ценные фармакологические в особенности тормозящие никотиновую смертность, локально-анестезирующее, 5 обезболивающее, а также гипертензивное (гипотензивное), подавляющее максимальный электрошок (HFIH) и тормозящее спазм сердца, подавляющее язву и моторику свойства, как это было показано многочисленными опытами.

Острая токсичность соединений общей формулы Т. измеряется на белых мышах мужского и женского пола (рола

CFLP, вес 18-24 г). Тестовое соединение вводят орально и внутрибрюшинно с дозой 20 мл/кг. Животные наблюдаются после обработки в течение .

4 дней. Результаты опытов приведены

2О по графическому методу и сведены в табл. 1.

Таблица1

Соединение ЛД, мг/кг

25 примера

Внутрибрю- Перорально шинно

Подавление никотиновой смертности определяется на белых мышах по методу Стона. Результаты сведены в табл. 2.

Таблица 2

5 927111

Продолжение табл. 2

Продолжение табл. 4

2. Ъ

500 6

250

140

5,2

16

17,6

150

13,0 р 16

200

150

22,0

20,0 тригексилфенидил!

40.9 13

Продолжительность действия 0,253-ной концентрации, мин

ЕД 5О, 4 Относиконц. тельная эффективность

Соединение примера

31

Соединение примера

320 . 5

290 5

Локально-анестиэирующее действие .изучается на Nervus ischiadicus крыс по методу Truant u d Anato, причем в качестве сравнительного вещества применяется диэтиламино-2,6-диметилацетанилид (лидокаин). Регистрируется число животных, показывающих характерный моторный паралич, и продолжительность этого действия.

В табл. 3 сведены относительное действие, отнесенное к лидокаину (с присвоением ему значения 11, и продолжительность действия, наблюдаемая при введении 0,253-ной концентрации..

Таблица 3

4 0 15 1,13

9 0,25 0,76 лидокаин 0,19 1,00 24

Обезболивающее действие определяется на мышах по методу Keister R, Anderson M etal.PåýóëüòàTí приведены в табл. 4.

$0

Таблица

ЕД о, мг/кг Терапевтичес(перорально кий индекс

Гипотензивное действие новых соединений согласно изобретению проверяется на анестезированных кошках.

Соединение примера 7 показывает в розах,3 и 5 мг/кг продолжительное

: снижение кровяного давления на

40 мм 11д. Это соединение обладает также норадреналин-антагонизирующим (внутривенно ЕДо 2,3 мг/кг) и изо протеренол-антагонизирующим (внутривенно ЕД5в 2,5 мг/кг) свойствами.

1(роме блокирующего (альфа- и бета-рецепторы) действия это соединение устраняет окклюзионный эффект сонной артерии. Названное соединение не оказывает влияния на ортостатическую гипотенэию. У бодрствующих крыс с нормальным давлением крови соединение примера 7 в оральной дозе 100 мг/кг вызывает понижение кровяного давления на 13 мм Hg.

Перечисленные результаты опытов показывают, что соединения общей формулы I обладают также обезболивающим и гипотензивным свойствами.

Ежедневная оральная доза соединений общей формулы T. составляет в общем 1"100 мг. Однако эти зйачения носят только информационный характер и подлежащие введению дозы в данном случае могут лежать соответственно врачебному предписанию также ниже или выше укаэанного интервала.

Пример 1. Получение 2-н3

-бутил-1-(2 "диметиламиноэтоксимино)-циклогексана.

К суспензии 2,4 г (0,1 моль) гидрида натрия в 500 мл безводного толуола при устойчивом перемешивании добавляют раствор 16,9 г (0,1 моль)

2"н-бутил-циклогексанон-оксима и

200 мл безводного толуола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч и затем смешивают с

11,8 r (О, 11 моль) 1-диметиламино-2-хлор-этана. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником еще в

4О

7 927 течение 6 ч, после чего промывают водой и экстрагируют раствором 15 t{0,1 моль) винной кислоты в 100 мл воды (или с 0,11 моль разбавленной водной соляной кислоты). Водный раствор с помощью концентрированного раствора гидроокиси аммония подщелачивают до рН 10. Высадившееся масляное основание экстрагируют дихлорэтаном. После выпарки растворителя остаток фракционируют при пониженном давлении. Выход 18,5 г (76,94 от теоретического). Точка кипения полученного матово-желтого масла составляет 107-108 C/53 32 Р4 ° з

Гидрофумарат плавится при 68-69 С.

Вычислено,/: С 60,65, Н 9>05 Я 7,36, с„н,р,о,.

Найдено,Ф: С 60,17, Н 9,44; о

N 7,40.

Пример 2. Получение 2-н-бутил- 1-(2 -диэтиламиноэтоксимино)—

-циклогексана.

Опыт проводят как в примере 1, но вместо l-диметиламино-2-хлорэтана применяют 14,9 г (0,11 моль) l-диэтиламино-2-хлорэтана. Выход

19,3 г (72,li от теоретического).

Точка кипения полученного матовожелтого масла составляет 114115 С/40,0 Ра

Гидрофумарат плавится при 7374 5 С.

Вычислено,i: С 62,47, H 9,43, N 7,28 °

* С 1,О.

Найдено,l: С 62,30, Н 9,44;

N 7,31.

Пример 3. Получение 2-н-бутил-1-(3 -диметиламинопропоксиимино)-циклогексана.

Опыт проводят,. как в примере 1, с тем отличием, что вместо 1-диметил-амино-2-хлорэтана применяют

13, 3 г {0,11 моль) 1-диметиламино-3-хлорпропана. Выход 17 г (68,53 от теоретического). Точка кипения полученного матово-желтого масла составляет 114-115 С/40,0 Ра., О„5о

Гидрофумарат плавится при 73-75 С.

Вычислено,б: С 61,59, Н 9,25

N 7,56.

C„>i+N< 0

Найдено, б: С 61, 70, Н 9,40, N 7,52.

- Пример 4. Получение 2-нl

-бутил- 1-(3 -диметиламино-2 -метилiпропоксиимино)-циклогексана.

11 8

Опыт проводят, как в примере 1, с тем отличием, что вместо 1-диметиламино-2-хлор-этана применяют

16,5 г (0,11 моль) 1-диметиламино-3-хлор-2-метил-пропан. Выход 18,7 г (69,83 от теоретического). Точка плавления полученного матово-желтого масла составляет 115-117 С/26,66 Ра.

Гидрофумарат плавится при 120121 С, Вычислено,i: С 62,47; Н 9,43

N 7,28. 1Р,0, Найдено,% С 62,6, Н 9,79, N 7,27.

Пример 5. Получение 2-н-бутил-1-(3 -(4 -бензилпиперазинил-пропоксиимино)-циклогексан.

Суспензию 2,4 г (0,1 моль) гидрида натрия в 100 мл безводного толуола по каплям смешивают с раствором

16,9 г (0,1 моль) 2-н-бутил-циклогексанон-оксима в 100 мл безводного толуола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч и затем добавляют раствор 27,8 г (0,11 моль) 1-/N-бензил-пиперазинил/-3-хлор-пропана и 50 мл безводного толуола. Реакционную смесь 12 ч нагревают до кипения, затем охлаждают и экстрагируют раствором 35 r винной кислоты в 150 мл воды. Водную фазу с помощью гидроокиси аммония подщелачивают до рН 10 и экстрагируют дихлорэтаном. После удаления растворителя оставшееся основание переводят в соответствующую соль.

Выход 27,5 г (71,61 от теоретического).

Точка плавления дигидрофурамата

200-202 С.

Вычислено,Ф: С 62,72, Н 6,90, N 6,86, с„н„р,о,.

Найдено,б: С 62,70, Н 6,68, N 6,82.

fl р и м е р 6. Получение 2-н-бутил- 1- (3 -(4" -метилпиперазинил)—

-пропоксиимино/-циклогексана.

Опыт проводят, как в примере 5, с тем отличием, что вместо 1-(N-бензилпиперазинил)-3-хлор-пропана применяют 19,5 r (0,11 моль) 1-(N-метил-пиперазинил)-3-хлор-пропана. Выход 28,0 г (92,4г. от теоретического).

Точка плавления дигидрофумарата

199-20? С.

Вычислено,б: С 57,64; H 8,00, N 7,75.

CzII11и з

Найдено,i С 57,46, Н 8,10, N 7,74.

П р и и е р 7. Получение 2-бутилиден-1- 3 - (4"-метилпипераэинил—

-пропоксиимино/-циклогексана.

Иэ 3,9 г (0,1 моль) гидрида нат-рия, 16,8 г (0 1 моль) 2-бутилидекциклогексанон-оксима получают в толуоле натриевую соль, которую смешивают с 19,5 г (0,11 ммоль) 1-(N-метилпиперазинил) †-хлор-пропана.

Обработку реакционной смеси проводят по методу, описанному в примере 1. Выход 25,2 г (83,4i от теоретического) .

Точка плавления полученного дио гидрофумарата 195-197 C.

Вычислено,й C 57 89; Н 7 66;

N 7,78.

Сзв14i NsCP

Найдено,4- С 57,65; H 7 52

N 7,70 °

Точка плавления дигидротатрата

72 73 С.

Вычислено,3: С 51,39; Н 7,46, М 6,92.

С е 11 . 4Оь

Найдено,Ф: С 51,17; Н 7,39, N 6,87Точка плавления дигидрохлорида

184"186 С.

Вычислено,3: С 56,83, Н 9,27, СХ 18,6, М 11,05.

CÄ I „Ñé,N Î

Найдено,3: С 56,68; Н 9,11, СХ 18,60; N 11,00.

Точка плавления дииодида 1, I,4-триметил-4-/3 -(2 -бутилиден-1" -циклогексилиден)-окси-пропил/-пиперазинил составляет 269-271 С .

Вычислено,В: С 40,62, Н 6 ° 64, N 7,11; Э 42,92.

С Н,NOV

Найдено,4: С 41,01, Н 6,82, М 7,10, 1 43,10. !

Пример 8. Получение 2-бу"

11 тилиден-/3 - (4 -бензил "пиперазинил) "пропокси-имино/- циклогексана.

Опыт проводят, как в примере 5., с тем отличием, что в качестве исходного вещества применяют 2,4 г (0,1 моль) гидрида натрия, 16,8 г (0,1 моль) 2-бутилиден-циклогексанон-оксима и 27,8 г (0,11 моль)

1-/бензил-пиперазинил j-3-хлор-про пана; Выход 26,7 г (67,93 от теоретического1.

927111 10

Точка плавления дигидрофумарата

187-189 "

Вычислено,Ф: С 62,42, Н 7,36, N 6,82.

s C И aО

Найдено,3: С 62,30, Н 7,50, N 6,78.

Пример 9. Получение 2-пенФ >1 тилиден- 1-/3 -(4 -метил-пиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексана

Опыт проводят, как в примере 5, с тем отличием, что в качестве исходного вещества применяют 2,4 г (0,1 моль) гидрида натрия, 18,2 r

ts (0,1 моль.1 2-пентилиден-циклогексанон-оксима и 19,5 г (0,11 моль)

1-(И-метил-пиперазинил)-3-хлор-пропана. Выход 25,8 г (79,54 от теоретического).

20 Точка плавления дигидрофумарата

193-195 С.

Вычислено,3: С 58,49", Н 7,82, N 7,59.

Сзт 11 4ъ11 09 гц Найдено,3: С 58,30; Н 7,68

N 7 ° 61.

Пример 10. Получение 2-пентилиден-l-/3 -(4 -бензил-пипе1» разинил}-пропокси-имино/-циклогекса30

Опыт проводят, как в примере 5, с тем отличием, что в качестве исходного вещества применяют 18,2 г (0,1 моль) 2-пентилиден-циклогексанон-оксима. Выход 25,3 г (63,64 от теоретического).

Точка плавления дигидрофумарата

200-202 С.

Вычислено,4: С 62,93, Н 7,52, в N 6,67.

С„Н,Х,Оз

Найдено,З: С62,79, k 7,48, И 6,70, Пример 11. Получение 2-пропилиден-1-/3 -{4 -метил-пиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексана.

Опыт проводят, как в примере 5, с тем отличием, что в качестве исходного вещества применяют 2,4 г (0,1 моль) гидрида натрия, 15,4 r (0,1 моль) 2-пропилиден-циклогексанон-оксима и 19,5 г (0,11 моль)

1-/И-метил-пиперазинил/-3-хлор-пропана. Выход 24,2 г (82,53 от теоретического).

Точка плавления дигидрофумарата

188-189 С.

Вычислено,CI С 57,14, Н 7,48, N 7>95.

927111

5 а

N 7,36. с,них,о .

Найдено,3: С 56,85, H 7,25, N 7,80.

Пример 12. Получение 2-бу/ 11 тилиден-1-/3 - |4 -метил-пиперазинил)-пропокси-имино/-циклогептана.

Опыт проводят, как в примере 5, с тем отличием, что натриевую соль получают из 2,4 г (0,1 моль) гидрида натрия и 18,2 г (0,1 моль) 2-бутилиден-циклогептанон-оксима в толуоле, и полученная натриевая соль взаимодействует с 19,5 r (0,11 моль)

1-/N-метил-пиперазинил/-3-хлор-про-„ пана. Выход целевого продукта 29,5 г (89, 13 от теоретического) .

Точка плавления дигидрофумарата

213-216 С.

Вычислено,3: С 58,57; Н 7,82;

N 7,59 °

|Ъ | Фв

Найдено,i С 58,25, Н 7,56;

N 7,38.

П р и и е р l3. Получение 2-бутилиден-1-/3 -диметиламино-2 -ме1 l тил-пропокси-имино/-циклогексана.

Опыт проводят, как в примере 1, с тем отличием, что в качестве исходного вещества используют !6,8 г (0,1 моль) 2-бутилиден-циклогексанон-оксима и 16,5 г (0,11 моль) 1-диметиламино-3-хлор-2-метилпропана.

Выход целевого продукта 22, 3 г (90,64 от теоретического) .

Точка плавления гидрофумарата ! 34-136 С.

Вычислено,Ф: С 62,68; Н 8,95, и 7 32.

С»0 Я, 1 Й» ОЯ

Найдено,4: С 62,87, H 8,75, и 7 32 °

Пример 14. Получение 2-аллил-3 -/4 "-метил-пиперазинил/-пропокси-имино/-циклогексана.

Опыт проводят, как в примере 5, с тем отличием, что натриевую соль получают из 2,4 r (0,1 моль) гидрида натрия и 15, 3 г (О,,! моль) 2-аллилциклогексанон-оксима в толуоле, и полученную натриевую соль смешивают с 19,5 r (0,11 моль) 1-/N-иетилпиперазинил/-3-хлор-пропана.

Выход целевого продукта 25,2 r (86,1 от теоретического).

Точка плавления дигидрофумарата

192-195а С, Вычислено,i: С 57,24, Н 7,30;

N 8,01, 25

3S

С 3НЗВ | |Ф .

Найдено, : С 57,00 Н 7,45, N 8,02.

Пример 15. Получение 2-гексилиден- 1-/3 -(4 -метил-пиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексана.

Опыт проводят, как в примере 5, с тем отличием, что в качестве исходного вещества применяют 2,4 r (О, 1 моль) гидрида натрия, 19,5 г (0,1 моль) 2-гексилиден-циклогексанон-оксима и 19,5 г (0,11 моль)

1-/N-метил-пиперазинил/-3-хлор-пропана. Выход 28,8 г (86,14 от теоретического).

Вычислено,3: С 59,2, H 7,99

N 7,40. 73 1S N30 9

Найдено,3: C 59,01, Н 8,02, Пример 16. Получение 2-ок1 1 тилиден-1-/3 -(4 -метил-пиперази нил)-пропокси-имино/-циклогексана.

Опыт проводят, как в примере 5, с тем отличием, что смешивают 2,4 r (О, 1 моль) гидрида натрия и 22,3 г (0,1 моль) 2-октилиден-циклогекса" нон-оксима в толуоле,и образованную натриевую соль смешивают с 19,5 г (0,11 моль) 1-/N-метил-пиперазинил/-3-хлор-пропана. Выход 38,5 г (84,9t от теоретического).

Точка плавления дигидрофумарата

200-203 С.

Вычислено,З: С 60,48, Н 8,29, N 7,05.

С Ъои 4чхъ09 °

Найдено,б: С 60,62, Н 8,36, N 27,10.

Пример 17. Получение 2-н-бутил/2 -диэтиламиноэтоксиимино/-циклогексана.

15,4 r (0,1 моль) 2-н-бутил-циклогексана и 22,61 г (0,11 моль) дигидрохлорида диэтиламиноэтоксиамина в течение 1 ч нагревают до кипячения в смеси 150 мл безводного этанола и 74 мл безводного пиридина и затем упаривают при пониженном давлении. Остаток подщелачивают до рН 10 с помощью 404-ного водного раствора гидроокиси натрия, образованное основание экстрагируют дихлорэтаном, и экстракт сушат. Выход

21,23 г (79,33 от теоретического).

Точка кипения 114-115 С/40,0 Раматово-желтое масло.

О

Гидрофумарат плавится при 73-74 С.

13 9271

Вычислено, I: С 62,47, Н 9,43, N728.

C,, „N,Î,.

Найдено, i: С 62, 30, Н 9, 44, N 7,31 °

Пример 18. Получение 2-нI

-бутил-1-/2 -диметил-аминоэтоксиимино/-циклогексана.

Опыт проводят, как в примере 17, с тем отличием, что в качестве исход- EO ного вещества применяют 15,4 г (0,1 моль) 2-н-бутил-циклогексана и

17,7 г (0,11 моль) дигидрохлорида диметиламиноэтоксиамина. Выход целевого продукта 20,4 г (84,6г от теоре- 1$ тического).

Гидрофумарат плавится при 68-69 С.

П р.и и е р 19. Получение 2-н-бутил-1-/3 -диметиламино-2 -метил-пропокси-имино/-циклогексана.

Опыт проводят, как в примере 17, с тем отличием, что в качестве исходного вещества применяют 15,4 г (О,l моль) 2-н-бутил-циклогексана и 30,76 г (0,15 моль) дигидрохлорид- 2$

-1-диметиламино-2-метилпропоксиамина. Выход 20,60 r (76,84 от теоретического), Гидрофумарат плавится при 120121 С.

36

Пример 20. Получение 2-н-бутил- 1-/3 -диметиламинопропоксиl

-имино/-циклогексана.

Опыт проводят, как в примере 17, с тем отличием, что в качестве сырья применяют 15 4 r (0,1 моль )

2-н-бутил-циклогексанон и 21,0 r (0,11 моль) диметиламинопропоксиамин-дигидрохлорида.. Выход 20,0 г (78,84 от теоретического).

Гидрофурамат плавится при 73-75 C.

П р и.м е р 21. Получение 2-нI

-бутил-1-/3- (4 -бензил-пиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексана.

Опыт проводят, как в примере 17, 4$ с тем отличием, что в качестве сырья применяют 15,4 r (0,1 моль)

2-н-бутил-циклогексана и 37,7 r (0,11 моль) 1-/аминооксипропил/-4-бензил-пиперазин-тригидрохлорида.

Выход 28,9 г (75,6ã. от теоретического) .

Дигидрофумарат плавится при 201202 С.

Пример 22. Получение 2-н"

-бутил-1-/3 -(4" -метил-пиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексана.

06ыт проводят, как в примере 17, с тем отличием, что в качестве

11 14 сырья применяют 15,4 г (0,1 моль)

2-н-бутил-циклогексана и 31,1 г (0,11 моль) тригидрохлорида 1-/аминооксипропил/-4-метил-пиперазина.

Выход 28,9 г (95,43 от теоретического).

Дигидрофумарат плавится при 211213 С.

Пример 23. Получение 2-бутилиден-1-/3 -(4 -бензил-пиперази I 11 нил) -пропокси-имино/-циклогексана.

Опыт проводят, как в примере 17, с тем отличием, что в качестве сырья применяют 15,2 г (0,1 моль) 2-бутилиден-циклогексанона и 37,7 г (0,11 моль) тригидрохлорида 1-/аминооксипропил/-4-бензил-пиперазина.

Выход 30,62 г (77,9 от теоретического) .

Дигидрофумарат плавится при 187189 С.

ll р и и е р 24. Получение 2-пенI II тилиден-1-/3-(4 -бензил-пиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексана.

Опыт проводят, как в примере 17, с тем отличием, что в качестве сырья применяют 16,6 г (0,E моль )

2-пентилиден-циклогексана и 37,7 г (О,EE моль) тригидрохлорида 1-(аминооксипропил)-4-бензил-пиперазина, Выход 27, 83 г (70 ; от теоретического) .

Дигидрофумарат плавится при 200202 С.

Пример 25. Получение 2-аллил-)-/3 -(4"-метил-п перазинил)-пропокси-имино/-циклогексана.

Опыт проводят, как в примере 1, с тем отличием, что в качестве сырья применяют 13,8 r (0,1 моль) 2-аллил-циклогексанона и 31,1 r (0,11 моль) тригидрохлорида 1-(аминооксипропил)-4-метил-пиперазина. Выход 22,68 г (77,54 от теоретического).

Дигидрофумарат плавится при 194196 С.

Пример 26. Получение 2-бутилиден-1-/3 -(4 -метил-пиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексана;

Опыт проводят, как в примере 17, с тем отличием, что в качестве сырья применяют 15,2 г (0,1 моль) 2-бутилиден-циклогексана и 31,1 г (0,11 моль) тригидрохлорида 1-(аминооксипропил)-4-метил-пиперазина. Выход 27,7 г (91;7б от теоретического).

Дигидрофумарат плавится при 197198 С °

7I i1 ,r, 50

15 92

Пример 27. Получение 2-бутилиден- 1-/3 -(4" -метил-пиперазинил)—

-пропокси-имино/-циклогептана.

Опыт проводят,.как в примере 17, с тем отличием, что в качестве сырья применяют 16,6 г (0,1 моль) 2-бутил1иден-циклогептанона и 31,1 r (0,11 моль) тригидрохлорида I-(аминооксипропил)-4-метил-пипераэина.

Выход 28 г (84,5б от теоретического).

Дигидрофумарат плавится при 215217 С.

Пример 28. Получение 2-пенI l1 тилиден-1-/3 -(4 -метил-пиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексана.

Опыт проводят, как в примере 17, с тем отличием, что в качестве сырья .применяют 16,6 г (0,1 моль) 2-пентилиден-циклогексанона и 31,1 г (0,11 моль) тригидрохлорида 1-(аминооксипропил)-4-метил-пиперазина.

Выход 28,4 г (87,5/ от теоретического), Дигидрофумарат плавится при 194196 C.

Пример 29. Получение 2-пропилиден-1-/3 -метил-пипераэинил )I

-пропокси-имино/-циклогексана.

Опыт проводят, как в примере 17, с тем отличием, что в качестве сырья применяют 13,8 г (0,1 моль) 2-пропилиден-циклогексанона и 31,1 r (0,11 моль) тригидрохлорида l-(аминооксипропил)-4-метил-пиперазина.

Выход 22,99 г (78,4i от теоретического) .

Дигидрофумарат плавится при 189190 С.

Пример 30. Получение 2-бутилиден- 1-/3 -(4 "-метил-пипераэинил)-пропокси-имино/-циклогексана.

Опыт проводят, как в примере 17, с тем отличием, что в качестве сырья применяют 16,8 г (0,1 моль) 2-бутилиден-циклогексатиона и 31,1 г (О, Il моль) тригидрохлорида 1-(аминооксипропил)-4-метил-пиперазина.

Выход 21 г (70,34 oz теоретического), 1

Пример 31. Получение 2-бутилиден-1-/3 -(4"-метил-пиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексана.

Из 6,9 г (0,3 r-атома) металлического натрия и 50 мл безводного метанола получают раствор метилата натрия, который добавляют в, раствор

16,8 r (0,1 моль) 2-бутилиден-циклогексанон-оксима в 150 мл безводно5

35 ао

45 го метанола. Посл.: преки,иц .ния образования водорода осторожно добавляют 27,5 r (0,1I моль) дигидрохлорида 1-/N-метил-пиперазинил/-3-хлор-пропана. Реакционную смесь в течение нескольких часов нагревают до кипения, затем отделяют от соли и упа ривают. Выход 29, 5 г (97,6 i от теоретического).

Дигидрофумарат плавится при 196198 С.

Пример 32. Получение 2-бутилиден-1- /3 -(4"-метил-пипераэинил) -пропокси-имино/-циклогексана.

К суспензии 2,4 г (0,1 моль) гидрида натрия в 50 мл безводного толуола и 30 мл безводного диметилформамида добавляют раствор 16,8 г (0,1 моль) 2-бутилиден-циклогексанон-оксима в 150 мл безводного толуола. Смесь выдерживают при 100 С в течение ? ч, после чего добавляют I9,5 г (0,11 моль) 1-/N-метилпиперазинил/-3-хлор-пропана. Реаке ционную смесь выдерживают при 100 С в течение нескольких часов, после чего дважды промывают водой по 50 мл и сгущают при пониженном давлении.

Выход 26,2 г (86,7i от теоретического).

Дигидрофумарат плавится при 196197 С °

Пример 33. Получение 2-аллил-1-/3 -(4"-метил-пиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексана.

2,4 r (0,1 моль) гидрида натрия, 15,3 г (0,1 моль) 2-аллил-циклогексанон-оксима и 19,5 r (0,11 моль)

1-/iЧ-метил-пипераэинил/-3-хлор-пропана превращают аналогично примеру 32, с тем отличием, что вместо диметилформамида применяют 30 мл безводного диметилацетамида.- Выход

26,2 г (88,4i от теоретического).

Точка плавления дигидрофумарата

194-196 С .

Пример 34. Получение 2-бу тилиден- 1-/3 -диметиламино-2 -метилL

-пропокси"имино/-циклогексана.

Опыт проводят аналогично примеру 17, с тем отличием, что в качестве сырья применяют 15,2 r (О,1 моль)

2-бутилиден-циклогексанона и 22,6 г (0,11 моль) дигидрохлорида 1-диметиламино-2-метил-3-аминооксипропана.

Выход 22,9 r (93" .от теоретического) .

Точка плавления гидр<>фумарата

134-136 С .

17 9271

Пример 35. Получение табле-. ток следующего состава:

175 0

3,0

Активное вещество— дигидрофумарат

2-бутилиден-1/3—

-(4"-метилпиперазинил)-пропокси-имино/-циклогексана

Кукурузный крахмал, мг

Желатин

Тальк

Стеарат магния

25,0

245, 0

8,0

18,0 зю

4,0

При общем весе 300,0 мг содержание активного вещества 25,0 мг.

Смесь активного вещества и кукуо 40 руэного крахмала увлажняют 10 -ным водным раствором желатина, просеивают, гранулируют и при 40-45 С сушат. Высушенный гранулят повторно просеивают, гомогенизируют с тальком

45 и стеаратом магния и прессуют в драже.

П р и и е р 37. Получение драже следующего состава, мг:

Активное вещество— дигидрофумарат

2-октилиден-1-/3

-(4"-метил-пипераэинил1-пропокси-имино/-циклогексана 50,0

Молочный сахар 97,0

Поливинилпирролидон 2,0

Стеарат магния 1,0

Активное веществогидрофумарат 2-н-бутил-1-/2 -диме- 5 тил-аминоэтокси-имино/-циклогексана, мг 25,0

Кукурузный крахмал, мл 97 0

Поливинилпирролидон, мл

Стеарат магния,мл

При общем весе 300 мг содержание активного вещества 25 мг.

Смесь активного вещества и кукурузного крахмала с 10-154-ным водным раствором поливинилпирролидона мокрыми гранулируют и затем сушат при ©

40-45О С. Сухие гранулы вновь просеивают, смешивают с тальком и стеаратом натрия и переводят в таблетки.

ll р и м е р 36. Получение драже следующего состава, мг: 35

Активное вещество общей формулы j

Кукурузный крахмал

Аэросил

Стеарат магния

25,0

265,0

6,0

4,0

При общем весе 300,0 мл содержание активного вещества 25,0 мг.

Указанные компоненты гомогенизируют и заполняют в желатиновые капсулы пригодных размеров.

Пример 39. Получение капсул следующего состава, мг:

Активное вещество общей формулы 1

Лактоза

Аэросил

Стеарат магния

50,0

90,0

6,0

4,0

При общем весе 150,0 мг содержание активного вещества 50,0 мг.

Указанные компоненты гомогенизируют и заполняют в желатиновые капсулы пригодных размеров.

Пример 40. По известным методам фармацевтической промышленности получают растворы для инъекций.

Ампулы содержат 25,0 г активного вещества общей формулы I, растворенного s 5 мл дважды дистиллированной воды.

Формула изобретения

1. Способ получения оксимэфиров общей формулы х3 (СИ2)„С= МО-Л-М

,/

Р -С11 2

Ry — прямоцепочечный или разветвленный С2-С -алкилен, где А

11 18

При общем весе 150,0 мг содержание активного вещества 50,0 мг.

Получение проводят по методу, описанному в примере 37. Вес зерна драже составляет 150 мл. Эти зерна известным образом покрывают слоем, состоящим из сахара и талька. Готовые драже окрашивают нетоксичным пищевым красителем и полируют воском.

ll р и м е р 38. Получение капсул следующего состава, мг:

927111

1 р

B — СЕ

5 а<

Составитель Н.Анищенко

Редактор О.Персиянцева Техред 3. фанта Корректор С. Иекмар

Заказ 3012/49 Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

19

R и R, каждый - низШий алкил или вместе с соседним атомом азота образуют пиперазинил,который может быть замещен С -Сьалкилом или бензилом;

R u R, каждый — Водород или вместе образуют двойную связь, 1 ц- низший .алкил или Сг-с,о алкенил, и = 4-5, или их солей, з а к л ю ч а ю щ и Йс я в том, что соединение общей формулы где Йз-R и и имеют указанные значения, У - водород или сера или

=N-OH, f подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R Рq и А имеют указанные значения, z галоген или -О-NH или его солью в присутствии основного конденсирующего средства, и полученное соединение выделяют, либо в свободном виде, либо в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

Патент СССР N 633472, кл. С 07 С 131/02, опублик. 15.11.78.