Четвертичные аммониевые соли диметиламиноалкиловых эфиров 2, 4-дихлорбензойной кислоты,обладающие антихолинэстеразной активностью
Сешеа Советскми
Социалистические
Рвспубннк
О П И С А Н И E ()935505
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТ8У (61) Дополнительное к авт. сеид-ву— (22)Заявлено04.08.80 .(21)2995274/23-04 с присоединение>я заявки М(ы)м. кл.
С 07 С 87/00
A 61 K 31/13 (ЬеударстееяыХ кемвтет
СССР во делам изебретеикХ и еткрытвХ (23) Приоритет—
Опубликовано 15. 06, 82. бк>ллетень .%22
Дата опубликования описания 17. 06.82 (5Ç) УДК547. 233. . 07(088. 8 ) {72) Авторы изобретения
И. Г. Витенберг и Л. Ф. Травушкина
Ленинградский химико-фармацевтический институт (71) Заявитель (54) ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ АММОНИЕВЫЕ СОЛИ ДИМЕТИЛАМИНОАЛКИЛОВЫХ
ЭФИРОВ II2,4-ДИХЛОРБЕНЗОИНОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ
АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к четвертичным аммониевым солям диметиламиноалкиловых эфиров 2,4-дихлор" бенэойной кислоты общей формулы
Il с / 3 с-о-(ск, „- (сн,)
С1
10 . где и =2,3.
Четвертичные аммониевые соли диметиламиноалкиловых эфиров 2,4-дихлорбензойной кислоты обладают антихо яинэстеразным действием.
Известен среди антихолинзстераэных веществ прозерин -Й-(йета-диметилкарбамоилоксофенин -триметиламмоний метилсульфат 31 l.
Прозерин обладает сильной антихолинэстеразной активностью, оказывает преимущественное влияние на периферические системы организма. Большие дозы прозерина могут, однако, сами вы2 зывать нарушение нервно-мышечной проводимости в результате накопления ацетилхолина. Прозерин противопоказан при эпилепсии, бронхиальной астме стенокардии.
Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на >нивой организм..
Поставленная цель достигается четвертичными аммониевыми солями диметиламиноалкиловых эфиров 2,4-дихлорбензойной кислоты формулы
О
e-o-(ск, „-з(щ,1, рl Ф
0i где n=2(I); п=3 (1 I ); проявляющими антихолинэстеразную активность.
В табл.1. представлены свойства веществ I u II
935505
Таблица 1
Т.пл., С
Вычислено галоид
Найдено галоид
Бруттоформула
Соединения
С„Ньс1 НО З 31 4
С Н„С1 NO Ý 30,4
0,24 31,2
203
196
0,26 30,1
Вещества I u II однородны по данным тонкослойной хроматографии. Ус-, ловия хроматографии:адсорбент-незакрепленный слой окиси алюминия III степени активности по Брокману, растворитель " система дихлорэтан-этайол в соотношении 4:1, детекцию проводят парами йода.
Строение полученных веществ под20 тверждается данными элементарного анализа, качественными реакциями на функциональные группы: сложноэфирнуюпо получению солей гидроксамовых кисС и-а 1 О снъ) (жз)ВФи5
Процесс проводят путем нагревания исходных реагентов в ацетоне.
Пример. К раствору 0,01 моль з диметиламиноэтилового эфира 2,4-дихлорбензойной кислоты в 15 мл ацетона прибавляют 0,05 моль йодистого металла в 5 мл ацетона. Смесь кипятят в течение 15 мин. Осадок отфильтровывают, сушат, перекристаллизовывают из абсолютного эфира. Получают четвертичную аммониевую соль диметиламиноэтилового эфира 2,4-дихлорбензойной кислоты с выходом 74/.
Аналогично из диметиламинопропилового эфира 2,4-дихлорбензойной кислоты и йодистого метила получают четвертичную аммониевую соль диметиламинопропилового эфира 2,4-дихлорбензойной кислоты с выходом 993.
Токсичность. Токсичность определяют на мышах при внутрибрюшиннам введении. Исследованные соединения
I,II нетоксичны.При введении 0,5 мг/г, пороговая токсичность не достигается, I лот, диалкиламиногруппу - по образованию и идентификации ацетальдегида. Кроме того, обнаружены характеристические полосы, соответствующие функциональным группам: С-С1(760 сьГ )
С=О (1720, 1730 см""), С-0(11301160 см "). .Четвертичные аммониевые соли получают обычным методом, а именно взаимодействием диметиламиноалкилового эфира замещенной бензойной кислоты с соответствующим галоидным алкилом в ацетоне.
Антихолинэстеразная активность. (Определена in vitro).Изучение антихолинэстеразной активности веществ
i,ll проводят по следующей методике.
Гидролиз бутирилхолина холинэстеразой в присутствии ингибиторов (четвертичных аммониевых солей 1,I1) изучают при 25+0,1 С, рН=7,4 в присутствии фосфатного буфера (0,95 10 HNQPO и 0,05 10 MNa Контроль скорости реакции осуществляют методом потенциометрического титрования. Константу ингибирования (К;), которая равна обратной величине сродства фермента и ингибитора, высчитывают по формуле и графически. что позволяет определить тип торможения обратимого ингибитора. В табл. 2 приведены полученные данные по константе ингибирования. 935505 а Таблица 2 Вещество Константа ингибирования, (К ), моль 0,48 к 1О 0 80 х 10 2,0 х 10 Прозерин Формула изобретения : (Составитель Т. Чернобровова Редактор А. Гулько Техред C.Èèãóíîâà Корректор Н. Швыдкая Заказ 4152/30 Тираж 445 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", .г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Как видно из табл.2, предлагаемые соединения проявляют ярковыраженную антихолинэстеразную активность, по силе действия превышающую активность прозерина (вещество (!). Кроме того, проводят испытания ан- в тиацетилхолинэстеразной активности предлагаемых четвертичных аммониевых солей диметиламиноалкиловых эфиров 2,4-дихлорбензойной кислоты по сле, дующей методике: фермент-очищенный водорастворимый препарат ацетилхолинэстеразы эритроцитов крови человека, удельная активность 1,2 ед/мг, кон. центрация 1 мг/мл; субстрат - ацетилтиохолинбромид, концентрация 1 ° 16 Nj рН = 7,6; температура 25 хромоген-5,5 -дитиобис(2.-нитробенI зойная кислота); исследуемые соединения в концентрации 2- 10 ч- 2 -10 М, колориметрический метод Эллмана. В результате исследований предлагаемые соединения обратимы ингибиторами ацетилхолинэстеразы бесконкурентного типа действия. Величины 1у 6 40 составляют для (- 1,3 10 М, для II.- 1 ° 10 " M, величины К„ для 1,9 -10 И, для !I - 1,4 10 Ъ1 Таким образом, четвертичные аммониевые соли диметиламиноалкиловых эфиров 2,4-дихлорбензойной кислоты ,не токсичны и проявляют антихолинэстеразную активность.. Четвертичные аммониевые соли диметиламиноалкиловых эфиров 2,4-дихлорбензойной кислоты формулы О I с / c-о-(ск, „-z(m 1, рС1 где п=2,3, обладающие антихолинэстеразной активностbe Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Машковский М. Д. Лекарственные средства. И., "Иедицина"„ ч.1, 1977, с. 211.
