Способ получения производных простых фениловых эфиров

 

Союз Соввтския

Социалистнчвсюа

Республик iii980616

ОП КСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

К ПАУЮНУУ (61) Дополнительный к патенту(32) Заявлеио23. 05. 80 (21) 2760454/ . 2925097/23-04 (23) Приоритет 26.04.79 (32) 28. 04. 78 (51) М. Кл, С 07 С 143/74

С 07. С 143/78

С 07 С 69/12

Госудорстеенеый кометет

СССР ло делам кзобретелие и открьпкй (З1) GO- 1 4 01 (331 ВНР

Опубликовано07. 12. 82. Бюллетень №45 (SЗ) ДК 547.27. .07(088.8 ) Дата опубликования описания 07.12.82

Иностранцы

Йожеф Райтер; Лайош Тольдь и Янош (72) Авторте изобретения.

{ ВНР)

J

Иностранное предприятие:" нАлкалоида Ведьесети Дьяр (ВНР) (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПРОСТЫХ ФЕНИЛОВЫХ ЭФИРОВ

Изобретение относится к способу получения новых производных простых фениловых эфиров общей формулы:

Си, Ь

0- Н - н-(Н ! )

1Н в где R - С -С -алкилсульфонилоксигруп- l0 па, замещенная С -С -алкилом фенилсульфонилоксигруппа, ацилоксигруппа с 1-4 атомами углерода, замещенная хлором, которые обладают физиологической ак- lо тивностью и могут быть также использованы в качестве полупродуктов в синтезе 1-(2,6-диметилфенокси )-2-аминопропана, проявляющего антиаритмическое действие. 30

Предложенный способ основан на известной реакции ацилирования оксисоединения с получением соответствующего ацилокси-, алкилсульфонилокси- или арилсульфонилоксипроизводного Г 1 3. 2

Целью изобретения является разработка способа получения соединений об" щей формулы (? ), промежуточных продуктов в синтезе 1-(2,6-диметилфенок" си )-2-аминопропана, последний при их . использовании получают с более высоким выходом (94,8Ф вместо 44,351,53) и по более простой технологии по сравнению с известным способом (2g

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соединений формулы (I), заключающемуся в том, что 1-(2,6-диметилфенокси)-2-оксипропан подвергают взаимодействию с хлоридом соответствующей кислоты в пиридине или в присутствии триэтиламина и дихлорэтане при 0-50оС.

Целевой продукт получают с выходом

98-99,1Æ

Пример 1. 1-(2,6-Диметилфенокси )-2-оксипропан.

12,2 r (0,1 моль) 2;6-диметилфенола растворяют в растворе 4,2 r (0,105 моль ) гидроокиси натрия в 20 мп воды. К полученному раствору добавляб ф с помощью смеси бензола и пиридина в соотношении 6:1, проявление о-толуидином после хлорирования).

Результаты элементного анализа.

Рассчитано, 3: С 64,64; Н 6,63;

S 9;59

C<S0<, мол. в. = 334 42.

Найдено, 3: С 64,84; Н 6,86; S 9>86.

Пример 3. 1-(2,6-Диметилфенокси}-2-метилсульфонилоксипропан.

Процесс проводят по примеру 2, с той только разницей, что в раствору

1-(2,б-диметилфенокси)-2-оксипропана в пиридине прибавляют по каплям метилсульфонилхлорид. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 2. B результате получают 12,8 г (99,13 ) 1-(2,б-диметилфенокси )-2-метансульфонилоксипропана в виде сиропообразного вязкого вещества. Этот сырой продукт может быть непосредственно, без очистки, использован для получения азида, Р =

=0,8 (хроматография на слое силикагеля марки Nerck толщиной О, 1-0,3 мм с помощью смеси бензола и пиридина в соотношении б:1, проявление о-толу-. идином после хлорирования}.

Результаты элементного анализа.

Рассчитано, 3: С 55,78; Н 7,02;

5 12,41.

С„ Н.,804S; мол. в. = 258,33.

Найдено, 3: С 56,20; H 7,52;

S 12,14.

П р и и е р 2. 1-(2,6-Диметилфенокси )-2- (4-метилфенилсульфонилокси )-пропан.

9,0 г (0,05 моль) сырого 1-(2,630

-диметилфенокси)-2-оксипропана, полученного по способу, описанному в примере 1, растворяют в 50 мл сухого пиридина, после чего к раствору добавляют небольшими порциями, при охлаждении льдом, 19,0 r (0,1 моль ) толуол-З сульфонилхлорида. В процессе добавления необходимо следить, чтобы темпе" ратура смеси не превышала 10 С. После окончания добавления охлаждающую

40 баню удаляют, давая подняться температуре смеси до 20-25ОC. При этой температуре перемешивают ее в течение часа. В конце реакции смесь выливают на 100 г измельченного льда, а затем экстрагируют 200 мл бензола. Бензоль-:

45 ный раствор промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме досуха. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из 20 мл изопропанола. В результате получают

1 б, 5 г 1- (2, 6-диметилфенокси )-2- (4-детилфенилсульфонилокси)-пропана с т. пл. 63-64ОС. Сырой продукт,. плавящийся при 59-61 С, может быть непосредственно, без очистки использован для получения азида (см. пример 9), R =0,8 (хроматография на слое силикагеля марки Nerck толщиной 0,1-0,3 мм

Пример 4. 1-(2,6-Диметилфенокси )-2-трихлорацетилоксип ропан.

Проводят те же операции, что и в примере 2, с той разницей, что к растВору 1-(2,б-диметилфенокси)-2 — оксипропана в пиридине добавляют по каплям 18,1 г (0; l моль ) трихлорацетилхлорида. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 2. В результате получают 16,1 r (98,93 ) сырого 1-(2,6-диметилфенокси )-2-трихлорацетилоксипро пана в виде маслянистой жидкости, которую без предварительной очистки можно использовать для получения азида.

Продукт может быть очищен путем диЧтилляции, т. кип. 146 С (0,4 мм рт.. ст), R<=0,88 (хроматография на слое силикагеля марки Иеrck толщиной 0, 1-0,3 мм с помощью смеси бензола и пиридина в соотношении 6:1., проявление о-толуидином после хлорирования).

Результаты элементного анализа.

Рассчитано, 3: С 47,95; Н 4,64;

ÑÝ 32,67.

С1з Н „ С РзО, мол. в. =325,62.

3 98061 ют 25 мл этанола и 8,7 г (0,15 моль) окиси пропилена и смесь перемешивают при 60 С 12 ч. Затем смесь охлаждают о

l добавляют к ней 200 мл бензола и

200 мл воды и органическую фазу отделяют. Водную фазу обрабатывают 200 мл бензола. Бензольные вытяжки обьединя.ют, промывают 200 мл воды, высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха в вакууме (40 мм рт. ст ) íà 10 паровой бане. В результате получают

14,6 r (81 ) масляниСтой жидкости. Полученный сырой продукт можно непосредственно использовать в реакциях ацилирования (см. нижеприведенные примеры ).1Б

Сырой 1- (2,6-диметилфенокси )-2-оксипропан может быть очищен дистилляцией, т. кип. 84 С; R<0,5 (хроматография на слое силикагеля марки МегсК толщиной 0,1-0,5 мм с помощью смеси 20 бензола и пиридина в соотношении 6:1 ).

РезульTаты элементного анализа.

Рассчитано, 4: С 73,30; Н 8,95., С«Н „ьО: мол. в. = 180,24

Найдено, Ф: С 73,60; Н 9,07. 25

980616

Найдено, 3: С 45,12; Н 4,92;

СР 32,48.

Пример 5, 1-(2,6-Диметилфенокси )-2-(4-метилфенилсульфонилокси)-пропан. 5

11, 1 г (О, 11 моль ) триэтиламина добавляют к раствору 9,0 г (0,05 моль) сырого 1-(2,6-диметилфенокси)-2-оксипропана, полученного по способу, описанному в примере 1, в 100 мл дихлор- 10 этана. Раствор перемешивают при охлаждении льдом, а затем к нему добавляют по каплям раствор 19,0 r (0,1 моль) толуолсульфонилхлорида в 50 мл сухого дихлорэтана. После окончания добавле- ния указанного раствора охлаждающую баню удаляют, давая подняться температуре смеси до 20-250С, и перемешивают при этой температуре в течение часа.

После окончания реакции смесь вылива- 20 ют на измельченный лед и разделяют водную и органическую фазы. Дихлорэтановый слой промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме досуха..Кристаллический остаток25 перекристаллизовывают по примеру 2, в результате чего получают 16,55 г (98, 9i ) 1-(2, 6-диметилфенокси )-2-(4-метилфенилсульфонилокси)-пропана с т. пл. 58-61 С; Указанное соединение идентично соединению, полученному по примеру 2.

П р и. м е р 6. Работают аналогич но примеру 2, но применяют 10 мл пиридина, добавляют при комнатной тем- з5 пературе тозилхлорид и размешивают реакционную смесь 5 ч при 50 С. Смесь обрабатывают. Получают 16,45 г (98,43 )

1-(2,6-диметилфенокси )-2-(4-метилфенилсульфокси )-пропана, который пла- ао вится при 59,61 С и идентичен продукту согласно примеру 2. !

Пример 7. 1-(2,6-Диметилфенокси )-2-изобутилоксикарбонилпропан.

Работают по способу, описанному в примере 2, с той разницей, что к 1-(2,6-диметилфенокси )-2-оксипропану в пиридине по каплям прибавляют 10,6 г (.О, 1 моль )хлорида изомасляной i кислоты. Реакционную смесь далее обрабатывают по способу, описанному в примере 2. Получают 12,25 r (97, 9 ) сырого маслянистого 1-(2,6-диметилфенокси)-2-изобутилоксикарбонилпропана. Проv Я дукт достаточно чист для немедленнои последующей обработки. Он может быть очищен посредством перегонки. Точка кипения 104 С/0,3 мм рт. ст.

Результаты элементного анализа.

Рассчитано, Ф: С 71,97; Н 8,86.

С Н Оэ, мол. в. =250133 °

Найдено, 4: С 72,08; Н 9,03.

Il.р и м е р 8. 1-(2,6-Диметилфенокси )-2-фенилсульфонилоксипропан.

9,0 г (0,05 моль ) сырого 1-(2,6-диметилфенокси )-2-оксипропана, полученного по примеру 1, растворяют в

20 мл безводного пиридина. Реакционную смесь при комнатной температуре разбавляют 9,18 г (0,052 моль) хлорида бензолсульфокислоты и затем 5 ч помешивают в водяной бане,при 50 С.

После охлаждения к смеси добавляют

50 мл воды и 300 мл бензола, а затем отделяют органическую фазу. Бенэольный раствор промывают в 200 мл воды, высушивают при помощи сульфата нат" рия и досуха выпаривают. Получают

15,6 г (97,53 ) медленно застывающего

1-2,6-диметилфеноксипропана. Продукт может быть тотчас же подвергнут дальнейшей переработке в азид. После перекристаллизации из изопропанола выплавляется продукт при 61-63 С.

Результаты элементного анализа.

Рассчитано, 3: С 63,72; Н 6,29;

S 10,01.

С1- Н фО, мол в = 320,40.

Найдено, 3: С 63,61; Н 6,49;

S 9,87.

Данные ИК- и протонных /Н/ЯИР-спектров подтверждают структуру производных простого фенилового эфира.

Пример 9. 1-(2,6-Диметилфенокси )-2-азидпропан.

8,36 г (0,025 моль) сырого 1-(2,6 -диметилфенокси )-2-(4-метилфенилсульфонилокси).пропана растворяют в 50 мл монометилового эфира этиленгликоля, после чего к. нему добавляют раствор

3,25 г (0,05 моль ) азида натрия в

15 мл воды и кипятят образующуюся смесь с обратным холодильником 5 ч.

Смесь затем охлаждают, смешивают с

100 мл воды и 100 мл хлороформа и органическую фазу отделяют. Хлороформенный раствор промывают 200 мл воды, высушивают над сульфатом натрия и упаривают на паровой бане досуха в вакууме (40-60 мм рт. ст. ). В результате получают 4,6 г (89,6 ) сырого 1-(2,6-диметилфенокси )-2-аэидопропана, который можно непосредственно, без предварительной очистки, использовать для осуществления способа, описанного в примере 4. При необходимости продукт

7 9806 может быть очищен дистилляцией, т. кип.

106 С при 0,7 мм рт. ст., Р =0,75 (хроматография на слое силикагеля марки Herck толщиной 0,1-0,3 мм с помощью смеси бензола и пиридина в соотношении 5:1, проявление о-толуидином после хлорирования }.

Пример 10. Гидрохлорид 1-(2,6-диметилфенокси )-2-аминопропана.

1 г палладиевого катализатора íà 10 древесном угле добавляют к раствору

4,1 r (0,02 моль) сырого .1-(2,6-диметилфенокси)-2-азидопропана, полученного по примеру 9, в 100 мл этанола. . Гидрирование осуществляют путем мед- 15 ленного, непрерывного пропускания пузырьков водорода через встряхиваемую колбу в течение 5 ч при температуре содержимого колбы 20-25 С. Ход реако ции контролируют с помощью хромато-,М графии на слое силикагеля марки Nerck толщиной 0,1-0,3 мм с использованием смеси бензола и пиридина в соотношении 6: 1. Пятна проявляли о-толуидином после хлорирования. 25

После окончания реакции катализа-, тор отфильтровывают и промывают небольшим количеством 703-ного водного раствора этанола. Фильтрат подкисляют, до рН=1 концентрированной соляной кис- щ лотой и затем упаривают на паровой бане s вакууме (40 мм рт. ст.) досуха.

В результате получают 4,4 г сырого кристаллического 1-(2,6-диметилфенокси)-2-аминопропангидрохлорида (1003 от теоретического выхода}.Сырой продукт может быть подвергнут дальнейшей обработке двумя способами:

1. Гидрохлорид растворяют при нагревании в 10 мл изопропанола и раст- 4в вор фильтруют. Фильтрат обрабатывают при температуре около 40 С при помощи 50 мл диэтилового эфира. После кратковременной выдержки продукт получа1ют в чистой кристаллической форме. .;Раствор охлаждают во льду и после этого фильтруют. Кристаллы промывают небольшим количеством диэтилового эфира и после этого сушат. Выход гидрохлорида составляет 3,4 г (78,83 ), т. пл. 201-203 С.

2. 4,4 г кристаллического сырого продукта растворяют в 10 мл воды. Раствор подщелачивают при помощи 5 н. раствора гидрата окиси натрия и встряхивают с двумя порциями бензола по

ВНИИПИ Заказ 9395/50

16 8 ,20 мл. Бензольный раствор сушат и выпаривают. При этом получают 3,0 г (83,7i } сырого основания, которое очищают путем дистилляции. Выход чистого основания 2,8 r (78,1l ), т. кип.

80 С при 0,2 мм рт. ст. Выход гидрохлорида 3,6 г (83,7i), т.пл.201-203 С.

4,1 r (0,02 моль) 1-(2,6-диметилфенокси )-2-азидопропана растворяют в ,30 мл этанола. При размешивании при комнатной температуре по каплям добавляют 1,5 г боргидрида натрия в

40 мл этанола. Реакционную смесь размешивают 3 ч, затем подкисляют 201ной соляной кислотой и упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в воде, раствор экстрагируют встряхиванием с эфиром. Водную Фазу. доводят

403-ным раствором едкого натрия до щелочной реакции, осадившееся основание растворяют в эфире. Эфирный раствор сушат и упаривают. Получают 3,4 r (94 84 от теории ) 1-(2,6-диметилфенокси }-2-аминопропана. Продукт растворяют в 10 мл хлорбензола и раствор подкисляют солянокислым изопропанолом до рН=1. После охлаждения осадившийся гидрохлорид 1-(2,6-диметилфенокси ).-2-аминопропана отфильтровывают и промывают хлорбензолом. После перекрис" таллизации из хлорбензола продукт плавится при 201-203 С.

Формула изобретения

Способ получения производных простых фениловых эфиров общей формулы 4 o- н,-й -(н, t 1 в где R - С -С -алкилсульфонилоксигруп.па, замещенная С 1-С -алкилом фенилсульфонилоксигруппа, ацилоксигруппа с 1-4 атомами углерода, замещенная хлором, отличающийся тем, что 1-(2,6-диметилфенокси)-2-оксипропан подвергают взаимодействию с хлоридом соответствующей кислоты в пиридине или в присутствии триэтиламина в дихлорэтане при 0-50"С.

Источники информации, принятые во внимание при окспертизе

1. Препаративная органическая химия. Под ред. Н. Вульфсона. И.-Л., "Химия", 1964, с. 361-362.

2. Патент Англии 1 1205958, кл. С 2 С, опублик. 1970.

Тираж 445 Подписное

Ф

Филиал hntl "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4