Способ получения фосфинилалканоилпролинов

 

ОП КСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ и >988194

Союз 1:фветекмк

Сециакиатическмк таеапубпмк (51) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 22 10.79 (21) 2835388/23-04 (23) Приоритет - (32) 23.10.78 (5E) М. Кл.

С 07 F 9/32

Государстеелньа кемлтет

СССВ (31) 953711 (33) СЦА (53) УДК 547. 341. .07(088.8) Опубликовано 07.01.83. Бюллетень Рй 1 ло делам каебретекнй и етквытий

Дата опубликования описания 07. 01.83

Иностранец

Эдвард Вильям Петрилло младший (США) (72) Автор изобретения

В> "i,"i)Y(131 : Г т

Иностранная фирма

"Е. P. Сквибб энд Сана, Инк" (С@А) (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ фОСФИНИЛАЛКАНОИЛПРОЛИНОВ

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к способу получения новых фосфинилалканоилпролинов общей формулы

0

I Il

2t I- - CK — C0-

0 2 где К„ - низший алкил, фенил, фенил-,: о низший алкил;

В2 и R>- водород или бензил, .которые могут быть использованы в качестве агентов, понижакицих кровяное давление.

Известен способ получения сложных эфиров пролинов взаимодействием пролинового соединения общей формулы

Поставленная цель достигается тем что согласно способу получения фосфинилалканоилпролинов общей формуЮ . лы:(I), пролиновое соединение общей формулы

HN . СООТГ

6()()R33 и

l с кислотой формы Х-СНо-СН-СООН при комнатной температуре (1 ).

Известен также способ получения сложных эфиров пролинов взаимодейст".. вием пролинового соединения формулы

HN 00H с моноэфиром дикарбоновой кислоты (2 1.

Однако соединения общей формулы (!) и способ их получения в литературе не описаны.

Цель изобретения — разработка доступного способа получения соединений общей формулы (!).

98819

Состав назначают подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутрибрюшинно, но его также можно назначать и стоматически с дозой 10-1000 мг(предпочтительно I0 100 мг )на l кг веса в день. Для парэнтерального применения можно использовать стерильные растворы или суспензии.

Около 100-500 мг соединения или соединений формулы можно сочетать с физиологически приемлемым растворите3 где R - водород или бензил, подвергают взаимодействию-.с фосфинилуксусной кислотой общей формулы0

II

- В .-Р- Н,-ОООН, I

ÎÊ2 где В.! - низший алкил, фенил„ фенилнизший алкил;

R - водород или бензил, при О С в присутствии катализатора конденсации - l,l-карбонилдиимидазола в среде ацетонитрила с выделением целевого продукта формулы (I), где R< бевзил, или каталитическим восстановлением его водородом в присутствии палладия на саже в среде абсолютного метанола или этанола при давлении водорода в 1 атм для получения соединения общей формулы (!), где Rg- водород.

Соединения общей формулы (!) являются ангиотензинпревращающими эн- . зимными ингибиторами и применяются в качестве агентов, понижающих кровяное давление, в частности, для понижения ренин-ангиотензина, связанных с повышенным кровяным давлением, например, с сердечно-сосудистым повышенным давлением или злокачественным повышенным давлением, При назначении состава, содержащего один или комбинацию ангиотензин превращающих энзимных ингибиторов,. млекопитающим живот35 ным с повышенным давлением крови, он вмешивается в последовательность ре,". акции ренин-ьангиотензин - ангиотензин I. — » ангиотензин !! и повышенное давление снижается или облегчается.

Одна доза, предпочтительно поделенная на 2 - 4-дневные дозы, предусматривается из расчета 30-300 мг на каждый килограмм веса в день и предпочтительно 10-100 мг на 1 .кг веса в

45 день, для понижения кровяного давления. ъ

I лем, носителем, связующим, предохранителем, стабилизатором, приправой и т.д. с обычной дозировкой, Количество активного вещества выбирают так, чтобы обеспечить дозу в указанных пределах.

Пример 1. 1-(Гидрокси-(2-фенилэтил) йосфинил ) ацетил- eL -пролин.

А. Раствор 1-гидроокси-(2-, фенилэтил) фосфинил) уксусной кислоты(9,1 г

0,04 моль) и хлористого ацетила (1 мл ) в метаноле (100 мл) кипятят с обратным холодильником накануне. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая 9,б3 г продукта - метилового эфира гидроокеи-(2-фенилэтил фосфинил1 уксусной кислоты.

В. Охлажденный до Î С раствор 3-бензил-l-п-толилтриазена(8,91 г, 0,04 моль) в диэтиловом эфире(350 мл) сразу обрабатывают раствором метилового эфира (гидроокиси-(2-фенилэтил ) фосфинил 1 уксусной кислоты (9,б3 г, 0,04 моль) в этилацетате (15 мл).

Реакционную смесь затем перемешивают

4 ч при комнатной температуре. Затем эфирный раствор экстрагируют

103-ной хлористоводородной кислотой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (silic

AR СС-7) (00 мл), вымывая смесью гексан/этилацетат, получая б г продукта— метилового эфира 2-фенилэтил(фенилметокси ) фосфинил ) уксусной кислоты (TCX: силикагель гексан/этилацетат (:1), R<=0,15, Уф-визуализация).

С. Раствор метилового эфира ((2-фе- нилэтил)-(фенилметокси)-фосфинил) уксусной кислоты (5,б2 г, 0,017 моль) и 1 н. гидроокиси натрия (17,1 мл, 0,017 моль) в метаноле (30 мл) перемешивают накануне при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде и промывают эфиром. Затем водный слой подкисляют раствором бисульфата калия и несколько раз экстрагируют этилацетатом.. Соединенные этилацетатные вытяжки сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая 5,6 г продукта -!(2-фенилэтил) †(фенилметокси) фосфинил ) уксусную кислоту. Электрофорез: 200 В, 20 мин, 0,1 М NH4HC0 +4,5 см, единственное пятно, визуализированное с карбоксильным реагентом.

9881

D. Диимидазолкарбонил (2,86 г, 0,018 моль) растворяют в ацетонит- : риле (200 мл), охлажденном на ледя" ной бане, и обрабатывают (f2-фенилэтил)-(фенилметокси) фосфинил) ук-. % сусной кислотой (5,6 r, 0,018 моль ) в ацетонитриле (15 мл). Смесь перемешивают 1 ч при ООС,.затем сразу обраба" тывают раствором фенилметилового эфира с -пролила (3,6 гг (0,018 поль) в ацетонитриле (15 мл) . Реакционную смесь 1 ч перемешивают при 0 С и затем оставляют на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и промывают

54-ным бисульфатом калия и 5Ф-ным бикарбонатом натрия. (Этилацетатный слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 8 г .сырого продукта; Этот продукт хроматографируют на силикагеле (ы lic

AR СС- 7) (250 м), вымывая смесью дихлорметан./ этилацетат, получая . 7,11 г продукта - фенилметилового эфира 1- ((2-фенилэтил) -(фенилметокси) фосфинил ) ацетил- Ы -пролина (ТСХ, силикагель, этилацетат, R =0,2аУф-визуализация).

Е. Смесь фенилметилового эфира 1- ЗО (-(2-,фенилэтил)-(фенилметокси) фосфинил ) ацетил- d,-пролина (7, 11 г

0,014 моль) и 10> палладия на саже (800 мг) в абсолютном этаноле (400 мл интенсивно перемешивают под давлениемЗ5 водорода в одну атмосферу до превращения 630 мл водорода. Реакционную смесь фильтруют через целит (диатомовую землю ) и концентрируют в вакууме. Осадок растворяют вдважды перег- 4о наиной воде, фильтруют и лиофилизируют получая 4,2 r аморфного продукта, 11-(гидрокси" (2-фенилэтил 1 Фосфинил ) ацетил- с ;пролина,Щ=-55, с. 18,7 метанол . i$

П р и и е р 2. 1- ((Гидрооксиметилфосфинил) ацетил1- d -пролин.

А;Карбонилдиимидазол (1,3 г,.

0,0079 моль) прибавляют к охлажденному раствору ЛООС } метил(фенилмет токси) фосфинил ) уксусной кислоты (1,8 г, 0,0079 ноль) в ацетонитриле (25 мл ). Реакционную смесь перемешивают 1 ч при О. С.и затем при умерено

5$ ной температуре оставляют на ночь. . Реакционную смесь концентрируют в ва кууме. Остаток растворяют в этилацет тате (250 мл), промывают 53-ным би- .

94 сульфатом калия и насыщенным раствором бикарбоната натрияj сушат над . сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографиЙ руют на силикагеле (Baker = 5-3405, 60-200 меш, 300 мл),вымыва1 смесью дихлорметан/этилацетат; получая 2,4 г (71ф) продукта - фенилметилового эфира 1-(метил-(фейилметокси)фосфинил) ацетил- о -пролина, ТСХ, силикагель, этилацетат: R 0,08,ПИА + тепловая визуализация.

В. Смесь фенилметилового эфира 1(метил((фенилметокси -фосфинил ) ацетил-4-пролина (2,3 r, 0,0052 моль ) и 53-ного палладия на саже (100 мг). в абсолютном метаноле (125 мл) интенсивно перемешивают под давлением водорода в 1 атм до превращения 190 мл водорода. Реакционную смесь фильтруютчерез диатомовую землю и концентрйруют в вакууме. Остаток растворяют в бидистилляте (75 мл), Фильтруют и лиофилизируют, получая 1> 1 г аморфного 1- ((гидрооксиметилфосфинил) ацетил)-

Найдено С 41,01 Н 6,15; и 5,88;

Р 12.90.

С В Н, ЬО5Р

Вычислено,3: С 40,85; Н 6„0;

N 5,96; Р 13,17.

Р 3 ° «1- (Гидроокси - (3-фе нилпропил) фосфинил ) ацетил- о -пролин.

А. Раствор гидроокая.".(3-фенилпро- пил)фосфинилуксусной кислоты (3,5 г, 0,015 моль) и. хлористого ацетила (1 мл), в метаноле .(50 мл) накануне кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме, получая 3,02 г метилового эфира гидроокси-(p-фенилпропил)фосфи" нилуксусной кислоты.(Электрофорез:

2000 В, 20 мин, О,1 8) Nfl4HC0g0 +5 см, единственное пятно визуализированное с.карбоксильным реагентом)..

В, Охлажденный раствор (0 C) 3-бен.зил-1-и-толилтриазена (2,65 r, 0,012 моль) в диэтиловом эфире (115 мл) сразу обрабатывают раствором метилового эфира гидроокси-(3-метилпропил)

Фосфинил.1 уксусной кислоты (3,02 г, 0,012 моль) в этилацетате(10 мл). За50

7 988 тем реакционную смесь 4 ч пере лешивают при комнатной температуре. Эфирный раствор экстрагируют 163-ной хлористоводородной кислотой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и концент-. рируют в вакууме. Остаток хроматогра+ фируют на силикагеле (ы1iñ М СС-7) (300 мл), вымывая смесью гексан/этилацетат, получая 2 г продукта - метилового эфира ((фенилметокси f -(3-фенилпропил) фосфинил j уксусной кислоты (ТСХ: силикагель, этилацетат/гексан (1: 1), Rg =0,015, Уф-визуализация).

С. Раствор метилового эфира ((фенилметокси )-(3-фенилпропил ) фосфинил ) уксусной кислоты (1,9 r, 0,0055 моль ) и 1 н, раствор гидроокиси натрия (5,6 мл) в метаноле (20 мл ) накануне перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде и промывают эфиром. Водный слой подкисляют. бисульфитом, калия и несколько раз экстрагируют этилацетатом. Соединенные этилацетатные вытяжки сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая 1,8 г ((фенилметокси) (3-фенилпропил) фосфинил ) уксусной кислоты, (Электрофорез: 2000 В, 20 мин, 0,1 И йН, НСО +4,5 см, единственное пятно вйзуализированное с карбоксильным реагентом).

О. Карбонилдиимидазол (929 мг, 0,0057 моль) растворяют в ацетонитриле (140 мл), охлажденном на ледяной бане и обрабатывают ((фенилметокси)(3-фенилпропил). фосфинил ) уксус ной кислотой (1,9 г, 0,0057 моль) в ацетонитриле (10 мл). Смесь 1 ч перемешивают при 0 С. Затем смесь обо рабатывают раствором фенилметилового эфира d-пролина (1,17 r, 0,0057 моль) в ацетонитриле (5 мл).

Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0 С и оставляют при комнатной температуре на ночь. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, промывают 53-ным бисульфатом калия и

54-ным бикарбонатом натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, Сырой продукт хроматографируют на силикагеле (silic . AR СС"7) (100 мл), вьилывая смесью . дихлорметан/этилацетат, получая 2,3г, <

:продукта - фенилметилового эфира 1194 8 †((Фенилметокси)(3-фенилпропил)-фосфи нил )ацетил- ol-пролина (ТСХ: силика" гель, этилацетат, R =0,2, Уф-визуализация).

Е. Смесь фенилметилового эфира 1. — ((фенилметокси)(3-фенилпропил) фосфинил ) ацетил- o(,-пролина (2,3 г.

0,004 моль) и 10 палладия на саже (200 мг ) в абсолютном этаноле.(200 мл)

to интенсивно перемешивают под давлением водорода в 1 атм,до превращения

200 мл водорода:; Затем реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю и концентрируют в вакууме. Ocls таток растворяют в бидилстилляте, фильтруют .и лиофилизируют, получая

l,4 г аморфного 1- (гидроокси-(3-фенилпропил) фосфинилвцетил ) — 4-пролина (с ) =-51 (с, 16,4, метанол) . рв Пример 4. 1- ((Гидрооксифенилфосфинил)ацетил 1 в с(,-пролин.

А. Раствор диметилового эфира фенилфосфоновой кислоты (15,6 г, 0,09 моль) и иодистого метила (3 мл )

25 в бензоле (75 мл) 2 ч кипятят с обратным холодильником. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в ва.кууме, получая жидкий остаток 15,2г . (97 ). ЯМР-спектры показывают наличие зо двух отдельны дуплетов, каждый из которых эквивалентен одной метильной группе. Продукт - метиловый эфир метилфосфиновой кислоты — используют без дальнейшей очистки для следующих

35 реакции

В. Триметилсилилбромид (15 мл, 0,1 моль) порциями прибавляют к фениловому эфиру метилфенилфосфиновой кислоты (15,2 г,0,1 моль) со скоростью, достаточной для поддержания температуры кипения. После этого смесь перемешивают 1 ч при умеренной температуре. Летучие удаляют в вакууме. Прибавление воды (10 мл) к жид4 кому остатку (20,6 r) сопровождается выделением белого твердого продукта.

Смесь быстро перемешивают при умеренной температуре с последующим фильтрованием и выделением 14 г твердого продукта. Его перекристаллизовывают из дихлорметана (80 мл), получая

9,9 г (72/) метилфенилфосфиновой кислоты с точкой плавления 133-135оС.

С. Охлажденный раствор (ОоС) 3-бен зил-1-и-толилтриазена (12,5 г, 0,056 моль) в диэтиловом эфире(150 мл за 45 мин прикапывают к перемешиваемой суспензии метилфенилфосфиновой

9 -98819 кислоты (8.r, 0,051 моль) в этилацетате {250 мл). После 3 ч перемешивания при комнатной температуре смесь промывают насыщенным раствором бикар» боната натрия, 53-ным бисульфатом ка- s, лия и рассолом. После сушки над сульфатом .магния эфирный раствор-концент-. рируют в вакууме; получая 14,3 г маслообразного остатка. Его хромато- . графируют на силикагеле, вымывая 10 смесями дихлорметан этилацетат, получая 9,25 г (743} фенилметилового эфира метилфенилфосфиновой кислоты.

ТСХ:: силикагель, дихлорметан/этипацетат (1:1), R =0,8, ПИА + тепловая визувлизация.

О. Раствор 0,033 моль диизопропиламида лития готовят прикапыванием

М-бутиллития (15 мл 2,22 раствора

s гrеeкKrсаaнHеe,, 00,033 моль) к диизопро- 20 пиламину .(4,1 г, 0,067 моль} в.охлажденном (О.ОС ) растворе гексана, (70 мл). Растворитель удаляют в вакууме и замещают тетрагидрофураном (85 мл). Раствор охлаждают до. -76 С М и к нему в течение 5 мин прибавляют раствор фенилметилового эфира метилфенилфосфиновой кислоты (4,1 r, 0,0166 моль, 1 эквивалент) в тетрагидрофуране (50 мл). После 10-минут- зв ного перемешивания через смесь s течение 30 мин пропускают осушенную двуокись углерода. Убирают охлаждающую баню и раствор при комнатной температуре разбавляют эфиром (100 мл}.

Его экстрагируют водой (125 мл в двух порциях). Водную фазу (,рН 10 } промывают эфиром и подкисляют хлористоводородной кислотой до рН I. Из подкисленного раствора отделяют.мас- 4я лообразную жидкость. Ее экстрагируют дихлорметаном (2xl00 мл), отмывают рассолом, сушат {Иц50,1), фильтруют и удаляют растворитель, получая продукт — (фенил (Фенилметокси} Фосфи-. нил 1 уксусную кислоту в виде масло" образной жидкости (3,85 г, 77,67. /.

ТСХ, силикагель, дихлорметан/этилацетат/уксусная кислота (8:t:1), одно пятно Rg-.— 0,85 (ПИА + тепловая визуализация}.

Е. Карбонилдиимидазол {2,28 мг, 0 014 моль ) прибавляют к охлажденЭ о ному раствору (О С}(фенил(фенилметокси }фосфинил ) уксусной кислоты (4,2 г, 0,014 моль } в ацетонитриле (200 мл ).

Смесь перемешивают 1 ч и сразу прибавляют раствор Фенилметилового эфира

4 10 с ;пролина (2,85 г,.0,014 моль) в ацетонитриле (20 мл ). Смесь перемешива- . ют еще 4 ч при 0 С,затем оставляют на ночь при умеренной температуре. Растворитель удаляют в вакууме- и промывают 5 6-ным бисульфатом калия, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. После сушки (NgSG<) раст" воритель удаляют в вакууме, получая

6,7 г (по теории)сырого продукта; 8 r сырого продукта, полученного по вышеприведенной методике,. хроматографируют на силикагеле (Baker 5-3405, 60-200 меш, 1200 мл), вымывая смесью дихлорметана/этилацетата, и получают

7,0 г {833)фенилметилового эфира 1-(фенил{фенилметокси)фосфинил 1ацетил-с -пролина. ТСХ: силикагель, этилацетат, R =0,16, ПИА + тепловая визуализация .

F. Смесь фенилметилового эфира

1-(фвнил(фенилметокси)-фосфинил)ацеrqp- aL-пролина и 53-ного папладия на саже (100 мг) в абсолютной метаноле перемешивают под давлением водорода в одну атмосферу до превращения

226 мл водорода. Реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в бидистилляте, фильтруют и лиофилизируют,, получая 1,7 г (94л) твердый аморфный 1- 1(гидрооксифенилфосфинил)ацетил+ о -пролин,(о ) >=-65 (с 11,5, метанол).

Пример 5. 1- (Этилгидроок .си фосфинил}ацетил1- oL-пролин.

А. Замена фенилметиабромида,на иодистый метил дает метиловый .эфир (этил(фенилметокси)-фосфинил )уксусной кислоты.

В, Замена метилового эфира ((2-фе" нилэтил)(фенилметокси)-фосфинил ) ук" сусной кислоты по методике примера .2 С;на метиловый эфир 1.этил(фенилметокси)фосфинил)уксусной кислоты дает (этил{фенилметокси)фосфинил ) уксусную кислоту.

С. Замена (2-фенилэтиг ) фенилметок" си) фосфинилуксусной кислоты по методике примера 20 на (этил(фенилме" токси)фосфинил ) уксусную кислоту дает

Фенилметиловый эфир 1-(этил (фенил метокси) фосфинил g ацетил- Ы-пролина.

0. Замена фенилметилового эфира

1- Q2-фенил (фенилметокси } фосфинил ) ацетил- 4-пролина по методике при мера 2Е на фенилметиловый эфир 1I-(этил(фенилметокси)фосфинил)ацетил11 98819

-о(-пpоpина дает 1-((этилгидроокси-, фенил)ацетил)- d-пролин, Пример 6. 1 (Бутилгидроокси" фосфинил)ацетил-,Ы -пролин.

А. Замена фенилметилбромида по ме- 5 тодике примера 2В на 1-пропилиодид дает метиловый эфир (бутил(фенилметокси) фосфинил ) уксусной кислоты..

В. Замена метилового эфира1(2-фенилэтил)(фенилметокси ) Фосфинил 1 ук- 10 сусной кислоты по методике примера

2С на метиловый эфир (бутил(фенилметокси) фосфинил)уксусной кислоты дает (бутил(фенилметокси)фосфинил ) уксусную кислоту. 15 С. Замена 2-фенилэтил (фенилметоксц ) фосфинил) уксусной кислоты по методике примера 2D на бутил(фенилметокси)- фосфинилуксусную кислоту да- 20 ет Фенилметиловый эфир 1- ((бутилфенил.метокси) -фосфинил ) ацетил-. o{ -пролина.

D. Замена фенилметилового эфира

1 †(2-фенилэтил)(фенилметокси)-Фос- 25 .Финил )ацетил - oL-пролина в примере

2Е на фенилметиловый эфир 1-(бутил (Фенилметокси)- фосфинил ) ацетил- oL-пролина дает 1- (бутилгидрооксифосфинил)) ацетил- К-йролин.

31

Пример 7. 1-(фенил(2-.фенилэтокси) фосфинил ) ацетил- о,-пролин.

А. Замена диметилфосфинил хлорида и бензильного спирта по методике примера 3С на метилфенилфосфинил хлорид и фениловый спирт дает 2-4>енилэтиловый эфир метилфенилфосфиновой кислоты.

Формула изобретения где R 1 - низший алкил, фенил, фенилнизший алкил;

Rq и R3- водоРод или бензил, взаимодействием пролинового соединения общей формулы (Й ) нм геок„

45

Н к -р- сн;воок, О222

В. Замена фенилметиловдго эфира метилфенилфосфиновой кислоты по методике примера 40 на 2-Фенилэтиловый эфир метилфенилфосфиновой кислоты дает (фенил (2-фенилэтокси) фосфинил 3 уксусную кислоту.

С. Замена фенил (фенилметокси)фосфинил уксусной кислоты по методике .примера .4Е на фенил (2-Фенилэтокси)-Фосфинилуксусную кислоту дает Фенилметиловый эфир, 1- 1 фенил (2-фенил- SO этокси)фосфинил)ацетил-Ы-пролина. 1.

D. Замена фенилметилового эфира

" 1-(Фенил(фенилметокси)-фосфинил)аце(тил oL-пролина. по методике примера

4F на фенилметиловый эфир 1-(Фeнил SS (2-фенилэтокси)-фосфинил) -ацетил(- о(,-пролина дает 1-(Фенил(2-фенйлэтокси-фосфинил)-ацетил-:oL-пролин.

Пример 8. 2-Фенилэтиговый эфир 1-(гидроокси(2-фенилэтил)-.фосФинил)-ацетил- Ы-пролина.

А, 2-Фенилэтиловый эфир d пролина готовят из о(,-пролина, замещая бензильный спирт на фенилэтиловый.

Замена бензильного эфира Ы -пролина по методике примера 20 на 2-.фенилэтиловый эфир о1 -пролина дает.2-фенилэтиловый эфир 1- ((2-фенилэтил) (фенилметокси) -фосфинил ) ацетил- 4пролина.

В. Замена фенилметилового эфира

1-, (2-Фенилэтил(фенилметокси)-фосфинил)ацетил- о(-пролина по методике примера 2Е на 2-Фенилэтиловый эфир 1-f2-фенилэтил(фенилметокси)фосфинил ) ацетил- ot-пролина дает 2-фенилэтило-. вый эфир 1- (гидродкси(2-Фенилэтил ) фосфинил) ацетил- о -пролина, Способ получения Фосфинилалканоилпролинов общей формулы (X.)

1 где R> - как указано выше, с фосфинилуксусной кислотой общей формулы (!! 1) где R< -:как указано выше, К2 - бензил, при ОоС в присутствии катализатора конденсации - 1,1-карбонилдиимидазора в среде ацетонитрила и выделением целевого продукта общей формулы Е, где R 2 - бензил, 988194

Составитель В. Мякушева

Редактор И. Ковальчук Техред, М.Коштура Корректор Г. Orap. Заказ 10344/50 Тираж 385 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

13 или кяталитическим восстановлением его водородом в присутствии палладия на саже в среде абсолютного метанола или этанола при давлении водорода

1 атм для получения соединения общей формулы (I), где R - водород.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США М 404б889, кл. 424-244, опублик. 1977.

2. Патент США N 4086338, кл. 424-244, опублик. 1978.