Способ получения производных аминопропана или их солей в виде рацемата или оптически-активных антиподов

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

<>793381 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 29,01,75 (21) 1999269/

2100046/23-04 (32)28.02.73

26.01.74 (33) (23) Приоритет 26.0274

Р 2309887.5 (31) P 2403809.3

С 07 С 93/06//

А 61 К 31/195

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 301?.80.Áþëëåòåíü ¹ 48

Дата опубликования описания 3012.80 (53) УДК 547.233. .07(088.8) Иностранцы

Герберт Кеппе, Вернер Куммер, Гельмут Птэле и Гайко Муацевиц (ФР Г) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"КХ, Берингер Зон" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОПРОП

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ В ВИДЕ РАЦЕМАТА ИЛИ ОПТИЧЕ . И Ц П

АКТИВН6!Х АНТИПОДОВ

2 носится к способу заключающийся в том, что соединение оизво ных аминоп о- формулы

0Н

Тб

Х

1

2 — СНр-СН вЂ” СН МН вЂ” С вЂ” Снф т

1 сн, Q7

Н !

ОСНрСНОНСНрМН С СН R

CH 1а где R4

81 низший алкилтионизший алкил, 25 бенэил, алкил, цианогруппа, водород или низший алкил; водород, галоген, низший алкил, 30

R>v к4Rg

Изобретение or получения новых.пр д р пана, обладающих фармакологической активностью, и которые в связи с этим могут найти применение в медицине.

В литературе широко описаны различные способы получения производных алканоламина, которые получают например, гидролиэом оксазолидонового кольца до соответствующего аминоспирта (1J.

Описан также способ получения аминоспиртов, аналогичной структуры общей формулы 15 где R и R имеют укаэанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы III где R Имеет указанное значение, Х вЂ” оксигруппа

Z — реакционноспособная этерифицированная оксигруппа 2 ).

Однако в литературе отсутствуют сведения о соединениях формулы I, обладающих ценными свойствами.

В соответствии с изобретением описывается способ получения замещенных рацемических или оптически

793383

10 R где R< активных 1-арилокси-2-окси-3-алкиниламинопропанов общей формулы

К4

ОСНг — СНОН- СНг — ИН-С -С =- t."f. 5

Т означает атом водорода или галогена, нитрогруппу,алкильную группу с атомами

С, алкоксигруппу с атомами С4 4, алкенильную или . 4-5

15 алкинильнув группу с атомами С25, низшую BJIKHJI (или дйалкил ) аминогруппу, низшую алкоксиалкильную или низшую алкил {или 20 диалкил ) — амин оал кил ьную группу, радикал Формулы — (СН2)Х -CN, - (СНц)х МНг, — (СН2) -ОН, причем Хоз — . начает 0 или целое 25 число от 1 до З,-СООН-COOR причем R означает алкиль ный радикал с атомами CI q, алкенилокси- или алкинилоксирадикал с атомами С36, Зц низший алифатический, аралифатический или ароматичес кий ацил-,ацилокси- или ациламинорадикал, циклоалкиль. ный Радикал с автомами С3 1, )5 группу -Q-СО -NH R> Rs причем

Q оз качает простую связ ь, атом кислорода, NH-, СН2- или

СН2-NH-группу и R> и R g— водород, низший алкил или вместе с N-атомом гетеро- 40 цикл, как пирролидино-, пиперидино- или морФолинорадикал, или замещенный, в случае необходимости, галогеном, алкилом, алкокси, 45 нитрогруппой, цианогруппой или карбоксильной группой, арильный или арилокси (пред почтительно фенильный или фенокси)-радикал; 50

R — атом водорода или галагена, 2 алкильнув или алкоксигруппу с атомами C„ 4, ацильную или алкенильнув группу е атомами С 4 циано-, аминоили нитрогруппу, или вместе с Я4 3,4-метилендиоксигруппу, R — атом водорода или галогена, алкильную или алкоксигруппу с атомами СА или вмес- 60 те с Rz — группйровка -CH=

=СН-СН=СН- или — (CH Z) „—(и - целое число от 3-5), валентная связь в ортоположении, 6S

R 4 — атом водорода или алкильный радикал с атомами С„>

R 5 — алкильный радикал с атомами С4 или вместе с R4 группа †(СН2)р -, причем р означает одно из целых чисел 4-6, или кислотноадцитивных солей.

Способ заключается в ТоМ, что производное окса.золидина общей Формулы и

ОСН вЂ” СН вЂ” СНг г

О Я вЂ” C — С: — СН, Х

R5 где RI -R5 имеют указанные в Формуле

Т значения и Х означает группы -СО-, -СН вЂ” или -СН- низшую алкильнув группу, подвергают гидролизу в водно-спиртовой среде, например, с помощью натрового щелока или раствора едкого калия с последующим выделением целевого продукта в свобоцном ви,це, в виде соли, рацемата диастереомеров или оптически активных антиподов.

Получаемые 1-фенокси-2-окси-3-алкиниламинопропаны общей формулы ! обычным образом можно переводить в их физиологически переносимые кислотноаддитивные соли. Пригодными кислотами являются, например, соляная, бромистоводородная, серная, метансульфомалеиновая, уксусная, щавелевая, молочная, винная кислоты или 8-хлортеофиллин.

Л р и м е р. Гидрохлорид 1-(2-цианофенокси)-3-(2-метилбутин-3-амин-2) — 2-пропанола.

2,84 r (2-метилбутин-3-ил-2)-5-(2-цианофеноксиметил)-оксазолидин-2-она в 20 мл этанола после добавления 3 r KOH в б мл HZO в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником до кипения. После отгонки растворителя остаток извлекают с помощью Н<О и экстрагирувт хлороформом. Хлороформовый раствор извлекают затем путем встряхивания с разбавленной НС 1 и выделившуюся водную фазу подщелачивают rидроокисью натрия. Выделяющееся основание поглощают хлороформом, органическую фазу промывают Н2О и высушивают над NagSOy . После фильтрации отгоняют CHC k и,добавляя петролейный эфир, перекристаллизовывают остаток из уксусного эФиоа.

Выход 1,3 r т.пл. 84-8б С (основание); т.пл. смеси с идентичным веществом 83-85 С. о

Аналогично вышеприведенному примеру получают соединения формулы приведенные в таблице.

793381

С2 Н5

С2 Н5

3-CH э

С2Н5С Н5

Сн(3 .

С, Н °

СНЗ

2-0-СН -CH=CH

2. 2.

3-СН

2-СН -СН=CH

2-В г

4-CN

СН

-(СН, )5 — (СН )

2 5

СН

СН

СН

4-NO

4-CH ОН

Сн

108-110 (основание) 2-ОСН

4-COOCH

CHS

161-163

127-129

CHç

СН

СН

3,4-(СН ),—

4-тРет, С489

СН

1 З9 — 140

146-147

СН

157 — 158

2-изоС Н7

2-ССН

4-NH-CO-NHCH

CН

СН

165-167

10, †1 (основ, ние) 125-127

СН

161 †1 (основание) СН

2-CN

155-157 (основание)

127-130 (основание) СН

2-CN Н

4-НН-Со-NHCH

4-МН-СО-NHiC Н 2-CN

Н

СН

СН

4-Сн -СО-NH

Q. 2

107-110 (основание) 3 (Срй5)4-СООН

4-NH-COCH

СН

СН

СН

СН

СН

137-138 (основание) 2-СН ОН

2-С Н«

2-С

СН3

СНЗ

СН3

50-152 оксалат)

150-152

СН

4-с Я.Н

170-171

2-0-СН2 -СН=СН Н

2-СН -СН=СН

Н

2,3-СН=СН-СН=СН4-0-CO= N (Q E1 5 )2

4-НН-Со-ННС н

2 5

Я 4

Я

ОСН вЂ” СНОН-CH -NH-q-q--gEE

1 5 плавления гидрида oC

170-171

143-145

112-113

128-129

159-161

100-103

159-160

120-22

138-139

194-196

183-184

134-137 (дигндрохлорид)

159-162

793381

»Родол>кение таблицы

СН

3-С 1

142-144

230-233

2-CONE?

2-CN

3 Br

СН

4-C k

4-NH

СН

176-177

С»

СН

183-185 (дигидрохлорид) 2-C==C-CH

Ъ

3,4-0-(СН )"О4-СО-С Н

4-ОН1

CEI

164-166

175-176

СН

CH р

149-151

C}I

СН

136-137,5 (основание) CH

С6 }5

2-С 1

С», 3

СН

СН

CI2,3-CH=CH-CH=CHС 11„

С 21-1

СН

CEI

CH

СН

CH

3 †(CH )

2 5 с-э

122-123 (основание)

129-130 (основа) С»

СН3

4-NH-СОС Н

Ъ 7

175-177

С}? 3 б -СОСН. Н

4- N I! Н

Н Н

4-N}1-COC H

3 7

2-СОСН

2 "С Н

118-119 (основание)

140-141

СН

СН

2-С2 Н

149-151

4-NH-CO-С Е1.

137-138 (основание) СН

СН3 б-CN Н

56-59

„ (основание) с»3

CH3 где R. — атом водорода или галогена, 55 нитрогруппа, алкил С4 ? алкоксил С„ „, алкенил или алкинил С2, низшая алкил(или диалкил)- аминоалкильная группа, радикал формулЫ -(CHg) CN,- (С»2)Х NHy или -(СН2 ),1 -ОН, причем Х означает 0 или целое число от 1 до 3, -СООН, -COORS причем Rg — алкил С}4 В.?

65 означает также алкенилоксиR? 4 60

ОСН,— СНОН-сН,-МИ-с — С =СИ !

Яг

2-С»

2-аллил

2-CN

2-CN

2-CN

4-}} Н

2-CN 4-NH Н 2

Фер ие иЪаиретееии

Способ получения производных аминопропана общей формулы

Точка плавления гидрохлорида, С

157-158

150-151

195-196

139-141

144-146

169 †1

179-181

176-177

793381

Составитель Л. Иоффе

Редактор Л. Герасимова Техред H.Koâ ëeâà Корректор С. Шекмар

Заказ 9635/68 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, E-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 или алкинилоксигруппу С>< низший алифатический или ароматический, или аралифатический ацил-, ацилоксиили ациламинорадикал,циклоалкильный радикал С, группу -Я-СО-NHR7R8, причем

Q означает .Простую связь, атом кислорода, NH-, CH> -, СН2 — НН-группу H R7H Й дород, низший алкйл, незамещенный или замещенный галогеном, алкилом, алкоксилом, нитрогруппой, цианогруппой или карбоксильной группой, арильный радикал, R< — атом водорода или галоген, алкил или алкоксил С4=4 ацил- или алкенил С у 4 циано, амино- или нитрогруппа или вместе с R4

3,4-метилендиоксигруппа, — атом водорода или галогена, алкил или алкоксигруппа

С 4, или вместе с Rz -rpvnпировка -СН=СН-СН=СН или . †(СН ) n — целое число от

3 до 5 (валентная связь в

Орто-положении), R4. — атом водорода или алкил

С„и R < — алкил C или вместе с R4-группа †(СНz)P, причем P означает целое число от 4 до 6 или их солей в виде рацемата или оптически активных антиподов, о тл и ч а ю шийся тем, что произ-. водное оксазолидина общей формулы it ю ",1 где Р— R 6 имеют вышеуказанные значения и Х означает -СО-, -СН2, CH- низшую алкильную группу, подвергают гидролизу в водноспиртовой среде с последующим выделением целевого продукта в виде свободного соединения или соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.

СпОСОб пО и ° 1ф О т л и,а юй с я тем, что соединение форв случае, если Х означает

-CO подвергают щелочному гидролизу.

3. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что соединение формулы tl, в случае, если Х означает

-СН - или СН вЂ” низшую алкильную группу, подвергают кислотному гидролиэуПриоритет по признакам:

28.02.73 при

R4 — атом водорода или галогена, нитрогруппа, алкил, алкоксигруппа, алкенил или алкинил, радикал форму" лы — (СН2) -CN, — (СН ) g NHg -(CHg)NOH, причем Х означает 0 или целое число

1-3, -COOH -COOR6 причем R Означает алкил, алкенилокси- или алкинилоксирадикал, низший алифатический ,или ароматический ацил-, ацилоксиЩ или ациламинорадикал, цихлоалкильный радикал, группу -СО-NHRVR 8, причем

Rtz R8 — водород, низший алкил,или замещенный или незамещенный арильный радикал;

Q5 Rz — атом водорода или галогена, алкил или алкоксил, алкенил, циано- амино-, или нитрогруппа, или вместе с В.(— 3.,4-метилендиоксигруппа;

R9 — атом водорода или галогена., алкил или алкоксил или вместе с Rg группировка -CH=CH-CH=CH или -(CEI )„2. я (и — целое число 3-5);

R4 — атом водорода или алкил и

R y алкил или вместе с R4 — гРУппУ вЂ (CH )p, причем р целое число 4-6.

26.01.74, при

R< — низшая алкил- (или диалкил)-аминогруппа, низшая алкоксиалкильная или низшая алкил(или диалкил).-аминоалкильная группа;

40 Q — простая связь, атом кислорода, НН-, СН, СН -Нн-;

R7 и R8 — замещенный или незамещенный арильный радикал, R Z — ацильная группа.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Швейцарии Р 435659, кл. С 07 С 93/06, 1970.

2. Патент СССР по заявке

9 1705730/04, кл. С 07 С 93/06, 1969.