Способ получения производных 1,3,4,5-тетрагидро-2 @ -1,4- бенздиазепинона-2

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН з(я) С 07 0 24 28

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н АВТОРСНОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Hai

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTMA (21) 3349490/23-04 (22) 29.10.81 (46) 30.10.83. Бюл. h 40 (72) О.fl. Руденко, Т.Л. Карасева, А.И. Лисицына, Е.А. Станкевич и Н.R. Головенко (71) Одесский ордена Трудового Красного Знамени государственный университет им. И.И. Мечникова (53) 547.892.07(088,8) (56) 1, Патент .СИА Ь 3414562, кл. 260-239, опублик. 1968 (прототип) .(54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-2Н-1,4-БЕНЗДИАЗЕПИНОИА"2 общей формулы он 0 где R - водород, хлор;

На Р - хлор или бром, исходя из производного дифенилметана, отличающийся тем, что, „„SU„„ 51081 А с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, производное 2-амино-5- галоидбензгидрола формулы где R, На1 имеют приведенные зйачения в среде хлороформа подвергают после- а довательной обработке трифторуксусным ангидридом в присутствии триэтиламине g+ при температуре от -14 до-20 С в течение 30-35 мин и хлоргидратом метило- С вого эфира глицина в присутствии также триэтиламина при 20-22 С в тече- 2

О ние 1,5-2 ч, а затем при кипячении в течение 2,5-3 ч с последующим удалением хлороформа и обработкой остат ка водно-метанольным раствором хлористоводородной кислоты при нагревании на кипящей водяной бане в течение

30-35 мин.

1051001 2

-бенздиазепинона-2 общей формулы 1 путем циклизации кислоты фор лы

НбН2 б ООН в

На1

Яа1 где R - водород, хлор;

На1 — хлор или бром, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известен способ получения производных 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4 .Нб1

Н2 Нй

НбН2 . .ООбРН5 .Н!а 1

Яа1

Ф

Выход целевого продукта I в расче- g5 те на исходный по схеме бензофенон около 5 (для соответствующего 7СР-производного, пример конкретного получения 7Вг-производного не описан)IE).

Недостатки известного способа - 10 низкий выход целевого продукта, многостадийность и сложность получения исходного сырья.

Цель изобретения - повышение выхо" да целевого продукта и упрощение про- 15 цесса в целом.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бенздиазепинона-2 производное 2-амина-5-галоидбензгидрола формулы

K Ы) Изобретение относится к способу получения производных 1,3,4;5-тетрагидро-2Н-1,4-бенздиазепинона-2 общей формулы

О

3Н кипячением в среде ксилола. Выход целевого продукта по данному одностадийному процессу не превышает 50 . Исходную кислоту формулы lI получают путем многостадийного синтеза по схеме: где R, На Г имеют приведенные значения, в среде хлороформа подвергают последовательной обработке трифторуксусным ангидридом в присутствии триэтиламина, при температуре от -14 до -20 C в те- о чение 30-35 мин и хлоргидратом метилового эфира глицина, в присутствии также триэтиламина при 20-22 С в течение

1,5-2 ч, а затем при кипячении в течение 2,,5-3 ч с последующим удалением хлороформа и обработкой остатка воднометанольным раствором хлористоводородной кислоты при нагревании на кипящей водяной бане в течение 30-35 мин.

Процесс осуществляют по следующей схеме:

HaL

24Нг

0 Нб1 ХгМбНг ООСНз

Н На

Пример 2. В аналогичных условиях из 2-амино-5-хлорбензгидрола и хлоргидрата метилового эфира глицина получают 7-хлор-5-фенил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н- 1,4-бенздиазепинон-2 с выходом 93ь. С„- Н1 М OC(!, т.пл. 183184 O азиз метанола) . о.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать производные 1,3,4,5-тетрагидро-2Н- 1,4-бенздиазепинонов-2 в одну стадию синтеза с выходом 86.931 (вместо 5 ь l1o известному способу).

Составитель Г. Коннова

Редактор Н. Кешеля Техред A.áàáèíåö Корректор В. Бутяга

Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 8595/25 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул Проектная, 4 з 10510

Исходный 2-амино-5-галоидбензгидрол получают из соответствующего бензофенона в одну стадию путем восстановления.

Пример 1. К раствору 31,25 г 5 (0,1 моль) 2-амино-2-хлор-5-бром"бензгидрола в 200 мл хлороформа при

-20 С прибавляют за 6-8 мин 18,3 мл (0,13 моль) трифторуксусного ангидрида в 40 мл хлороформа, а затем 19,6 мл1о (О, 14 моль) триэтиламина. Раствор перемешивают от -14 до-16 С 30 мин, о.

После этого к нему при -16ОС прибавляют раствор 16,3 r (0,13 моль) хлоргидрата метилового эфира глицина в

90 мл хлороформа с 36,4 мл (0,26 моль) триэтиламина.

Температуру реакционной смеси повышают до 20-22 С, перемешивают 2 ч, а затем кипятят 3 ч. Раствор упари" вают в вакууме, к остатку прибавляют

100 мл диэтилового эфира, 150 мл

124-ной соляной кислоты, смесь перемешивают и эфирный слой декантируют.

К остатку прибавляют 80 мл метанола, 2 кислотно-спиртовый раствор нагревают

1на кипящей водяной бане 30 мин (окончание определяют по отсутствию на .тонкослойной хроматограмме продукта с Ку.,0,44 a сcи с тTеeм е e а ц еeтTо нH: гексан

1:2, пластинки Silutol), охлаждают до 2-3 С, прибавляют 253-ный аммиак до рН 7,8. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до рН 7, после высушивания перекристаллизовывают из смеси ацетон: диэтиловый эфир (1: 3) и получают 30, 3 г (861)

7-бром-5-фенил- (орто-хлор) — 1, 3, 4, 5тетрагидро-2Н-1,4-бенздиазепинона-2 (вещество 1) . Т.пл. 212-213 С; и

0,32 (ацетон: гексан 1: 2, пластинка

Si1uto1).

7-Ьром-5-Фенил орто-хлор)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бенздиазепинон-2 бесцветное кристаллическое вещество, т.пл. 212-213 С (из раствора ацетон: диэтиловый эфир 1:3), не растворимо в воде, растворимо в этаноле, метаноле, ацетоне, хлороформе, диэтиловом эфире, этилацетате.

Найдено,3: С 51,1, Н 3,2; и 8,0.

Н >N ОВгС8

Вычислено,4: С 51,2; Н 3,1; N 7,96.

Месс-спектр: М 351 (выч.

Ф мол. вес. 351,5) .

ИК-спектр (таблетки с KBr), см

-! .

1675 (C=O); 3280, 3420-3440 (N-H).