Способ получения 1-(гидразинокарбонил)-метил-1,2-дигидро-3н- 1,4-бенздиазепин-2-онов

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(ГИДРА.ЗИНОКАРБОНИЛ )-МЕТИЛ-1,2-ДИПЩРО-З.Н-1 ,4-БЕНЗДИАЗЕПИН-2-ОНОВ, общей формулы I, где R - CHj, И, С1 , Вг, N02, Ri - Н , С1, путем взаимодействия 1-(метоксикарбонил )-метил-1,2 дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов с гидразингидратом (Я в среде этанола при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода цел евого продукта и ускорения процесса, при получении вещества формулы I (R2 Н) соотношешение 1-(метоксикарбонил)-метил-1,2-дигидpo-ЗH-1 ,4-бeнздиaзeпин-2-oнoв :о :с сл и гидразингидрата берут равным 1:

СОКИ СОВЕТСНИХ

Ф

PECflYSЛИН авала>

Р1) С 07 Р 243/26

ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н АВТОРСНОММ СЗИДВТВЛЬСТВ)Г

CHg- — ЙННН

Rg

СИ, — — йИНН1

R) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3493557/04 (22) 22.09.82 (46) 07.05.91. Бюл. Р 17 (71) Физико-химический институт

АН УССР и Научно-исследовательский институт фармакологии АИН СССР

:(72) А.В.Богатский, С.А.Андронати, А.В.Вальдман, Т.А.Воронина, Л.Н.Якубовская, А.С.Яворский, З.И.Жилина, Т.Л.Гарибова, M.М.Козловская, Н.M.Смольникова, С.В.Меринова и О.В.Кобзарева (53) 547.892.07(088.8) (56) Авторское свидетельство СССР

Ф 953819, кл. С 07 D 243/26, 1981.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения биологически активных соединений — 1-(гидразинокарбонил)-метил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов общей формулы I

I (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1- (ГИДРА. ЗИНОКАР БОНИЛ) -КЕТИЛ-1, 2-ДИГИДРО-ЗН-1,4-БЕНЗДИАЗЕПИН-2-ОНОВ, общей формулы I, R, - CH, H, C1, В, НО,;

R — Н ; Cl, путем взаимодействия 1-(метоксикарбонил)-метил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-онов с гидразингидратом в среде этанола при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, о т л и ч а ю— шийся тем, что, с целью повы- . шения выхода целевого продукта и ускорейия процесса, при получении вещества формулы Х (К вЂ” Н) соотношешение 1-(метоксикарбонил)-метил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов и гидразингидрата .берут равньм 1:(1015), а нри получении веществ форму- лы I {R — С1) при соотношении равном, 1:(35-40), процесс ведут в течение 15-30 мин.

1099575

Указанная цель достигается описываемым согласно изобретению способом получения 1-(гидразинокарбонил)-метил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиаэепин-2-онов общей формулы I пу тем взаимодействия 1-(метоксикарбонил)-метил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенэдиазепин-2-онов с гипразингидратом в

10 среде этанола при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, при получении веществ формулы K (R< — Н) соотношение 1-(метоксикарбонил)-метил-1,215 -дигидро-ЗН-1,4-бенэдиаэепин-2-онов и гидразингидрата берут равным 1:

:ff0-15), а при получении веществ формулы I (RZ - С1) соотношение 1-(метоксикарбонил)-.метил-1,2-дигидро-ЗНZp -1,4-бенздиазепин-2-онов и гидразингидрата берут равным 1:(35-40) соответственно, а процесс ведут в течение 15-30 мин.

Изучали зависимость реакции эфи25 ров формулы II с гидразингидратом от количества последнего сн — соос, 3Ч МН -,ЖН И О

I О

Проведенные исследования показали, что соединения формулы II (К - Н) легче подвергаются гидразинолизу (с 40 образованием гидразонов 5-эамещенных

2-аминобензофенонов) в сравнении с соединениями формулы II (К вЂ” С1).

Это обуславливает снижение выхода соединений формулы I (К Н) и повы 45 шение содержания побочнйх продуктов реакции при взаимодействии эфиров формулы II (R — Н) с 20-30-кратным иэ2 бытком гидраэингидрата. Для соединения формулы II (КZ -Н) уменьшение соотношения "субстрат-реагент" при продолжительности процесса 15-30 мин существенно подавляет протекание побочных процессов, что обеспечивает повышение выхода и чистоты целевого продукта. Выход соединения формулы I

55 (Кд " Н) достигает 98%, При получении соединений формулы 1 (Rc -. С1) увеличение соотношения й1

К2 4

2 где Rf - СН, Н., С1, Вг, NOZ, которые могут- быть использованы в медицинской практике как лекарственные препараты транквилизирующего и противосудорожного действия.

Известен единственный способ.получения соединений формулы I взаимодействием 1-(метоксикарбонил)-метил-f,2-дигиро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-онов с гидраэингидратом при 2030-кратном избытке последнего в среде этанола. Процесс ведут при температуре 20-80 С в течение 1-10 ч.-.

Выход целевого продукта 78-90%.

При синтезе соединений формулы I образуются значительные количества побочных продуктов, что снижает выход целевых продуктов и существенно затрудняет их очистку, кроме того, процесс длителен.

Цель изобретения - повысить выхор целевых продуктов и ускорить процесс.

"субстрат-реагент" до 1:(35-40) позволяет сократить длительность процесса и увеличить выход целевых продукПрименение отличных от установленных соотношений приводит к тому, что в системе протекают побочные реакции: гидраэинолиз цикла, образо-. > вание побочных продуктов типа III, IV и др.

0Н вЂ” СΠ— К-К-ОС вЂ” СН1

М ННО К

Таким образом, существенным отл = чием данного способа является проведение реакции 1-(метоксикарбонил)-метил-1 2-дигидро-ЗН-1 4-бенздиазепина

Э t

5 формулы II с 10-.15-кратным избьггком (при К вЂ” H) или 35-40-кратным избытком (при К вЂ” Cl) гидраэингидрата в течение 15-30 мин.

Пример 1. Получение 1-(гидра- 10 зинокарбонил)-метил-7-хлор-5-фенил-1,2-дигидро-ÇH-1,4-бенэдиазепин-2-она.

К раствору 5 г (0,01 моль) 1-(ме-, токсикарбонил)-метил-7-хлор-5-фенил-1,2-дигидро-ЗН-.1,4-бенздиазепин-.2-она в 50 мл этанола добавляют при перемешивании 1,5 мл (О, 15 моль) 80Х гидраэингидрата. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температу20 ре 30 мин. Растворитель упаривают в ротационном испарителе при пониженном давлении, остаток промывают смесью: вода эфир (1: 1) . Полученный при этом осадок сушат. Выход 4,92 r (96Х), т.пл. 21025

211 С. . Найдено,X: С 59,8, Н 4 6, .N 16,4.

С,7 H CIN,,0

Вычислено, : С 59,5, Н 4,4, 30

И 16,3.

УФ-спектр .соединения (в этаноле) характеризуется наличием трех полос поглощения при A /,д„ .= 205 233 и

376 нм.

В ИК-спектре вещества (таблетки

KBr) имеются полосы поглощения карбо-, нильных групп в области 1689, 1659 см

С = N-связи 1605 см, ИНИН -группы

3500-3200 см

-(2

Масс-спектр: пики ионов (М) (ш/е

342), (М-Н)+ (m/е 341), (М-NHNH }+ (m/е 310), (м-co) (т/е 282); 4СН СИ) (m/е 255), (М-СН )+ (m/å 240) и др. 45

Пример 2. Получение 1-(гидразинокарбонил)-метил-7-бром-5-(о-хлор)-фенил-1,2-дигидро-ÇH-. 1,4-бенэдиазепин-2-она.

К раствору 5 г (0,01 моль) 1-(ме токсикарбонил)-метил-7-бром-5-(о-хлор)-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-она в 120 мл этанола добавляют при перемешивании

17,5 мл (0,35 моль) гидразингидрата.

Реакционную смесь кипятят 20 мин, охлаждают, выпавшие кристаллы белого цвета перекристаллизовывают из этанола и получают 4,75 г 1-(гидразино\

75 ь карбонил) -метил-7-бром-5-(о-хлор)—

-фенил-1,2-дигидро-ÇH-1,4-бенздиаэепин-2-она. Выход 96Х, т.пл. 256-258 С.

Найдено, Х: С 48,6, H 3 8, N 13,3.

Сд Н<4BrClN+0

Вычислено,Х: С 48,3, Н 3,6;

N 13,2

УФ-спектр соединения (в этаноле) характеризуется наличием трех полос поглощения при 9, «„205, 231, 376 нм.

В ИК-спектре вещества (таблетки

КВг) имеются полосы поглощения карбонильных групп в области 1675, 1640 см, С = N-связи 1605 см 1, NHNH — группы 3340-3180 см

Масс-спектр: пики ионов (М) (m/å

4.

422), (М-Н)+ (m/е 421), (М-NHNH<) (m/е 391); (М-СО) (m/е 363); (M-Н СИ) (m/е 337); (М-CH ) (m/е 321)> (M-Cl) (m/е 299) и др.

Пример 3. Получение 1-(гидразинокарбонил)-метил-7-бром-5-фенил-1,2-дигидро-ÇH-1,4-бенздиазепин-2-она.

Проводят аналогично примеру 1 при следующих режимах: избыток гидразингидрата 12-кратный, кипячение.

20 мин. Выход 92Х, т.пл. 217-218 С.

Найдено, Х: С 52,6, Н 3 9, N 14,2.

C 7H, ВгИ

Вычислено,X: С 52,7; H 3,9;

N 14,5.

УФ-спектр (в этаноле): A „ 206, 234 и 374 нм.

ИК-спектр (таблетки KBr): С =

= 0-группы 1675, 1640 см ; С = N-связи 1600 см, N NHNH — группы 3340-3180 см

Касс-спектр: (Y)+(m/е 388), (М-Н) (m/å 387); (М-NHNH<) (и/е 357), (М-СО). (m/е, 329), (М-Н2СИ) (m/е 302) и др.

Пример 4. Получение 1-(гидразинокарбонил)-метил-7-метил-5-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-она.

Проводят аналогично примеру 1, при 10-кратном избытке гидразингидрата и времени кипячения 20 мин. Выход 98Х т.пл. 180-181 С.

Найдено, Х: С 67,2; Н 5,5, N 17,5.

С 8Нщ N40à

Вычислено,X: С 67,0; Н 5,6;

N 17,3.

УФ-спектр (в этаноле): %Ma„ = 205, 232 и 375 нм.

1099575

Таким образом, способ обладает следующими преимуществами по сравнению с прототипом: повышение выхода на 6-18Х (учитывая большую лебечно-профилактическую ценность данных веществ, указанное повышение является существенным) ускорение процесса получения

1-(гидразинокарбонил)-алкил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов.

Составитель

Техред Л.Сердюкова Корректор Л.Патай

Редактор М.Ленина

Заказ 2298 Тираж 252 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Пр(>изводственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина, 101

ИК-спектр (таблетки KBr): С =

= 0-грулпы 1670, 1640 см 1, ) С

= N-связи 1605 см ; 4 ИНИН -груп2 пы 3340-3180 см

Масс-спектр: (М) (m/е 322), (М-Н)+ (m/е 321); (М-ИНИН )+ (m/е

290); (М-СО) (m/е 262) (M-Н CN)+ (m/е 235); (М-СН )+ (m/e 220) и др, Пример 5. Получение 1-(гид 1р разинокарбонил)-метил-5-фепил-1,2-дигидро-ÇH-1,4-бенздиазепин-2-она.

Проводят аналогично примеру 1 при 10-кратном избытке гидразингидрата и времени кипячения 15 мин. Выход 95Х, т.пл. 118-122 С.

Найдено,X С 66,5, Н 5,7," N 18,3.

С17 (тбИ402

Вычислено,X С 66,2 Н 5,6, N 18,2.

УФ-спектр (в этаноле): ф, акс 204, 20

229, 377 нм.

ИК-спектр (таблетки KBr): 1 С =

= О-группы 1670, 1640 см", 1С =

= N-связи 1595 см ; ) ИНИН -группы

3340-3185 см

Масс-спектр: (М) (m/е,308); (М-Н) (m/е 307); (М-NHNHg)+ (m/е 277); (M-СО)+ (m/å 249), (М-Н CN)+ (m/е

222), (M-СН )+ (m/е 207, и др.

Пример 6. Получение 1-(гидразинокарбонил)-метил-7-нитро-5-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-беиздиазепин-2-она..

Проводят аналогично примеру 1 при

13-кратном избытке гидразингидрата и времени кипячения 15 мин. Выход 95Х т.пл. 203-204 С.

Найдено, Х: С 57 6, Н 4, 1;И 20,0.

С т Н т И 0, Вычислено, X С 57,8, Н 4,2;

И 198.

УФ-спектр (в этаноле): Впту„с = 205, 231 и 378 нм.

ИК-спектр (таблетки KBr): i) С =

= 0-группы при 1680, 1650 см ; С = .-!

= N-связи 1590 см ; A NHNH -группы

3340, 3190 см .

Масс-спектр: (M) (тп/е 353); (М-Н) (m/е 352), (М-NHNH2, (m/å 322); (М-СО)+ (ш/е 294), (М-Н СИ) (m/е 267) и др.

Пример 7. Получение 1-(гидразинокарбонил)-метил-7-хлор-5-(о-хлор) -фенил-1,2-дигидро-ÇH-1,4-бенэдиазепин-2-она.

Проводят аналогично примеру при 40-кратном избытке гидразингидрата и кипячении в течение ЗО мин. Выход 96Х, т.пл. 245-246оС

Найдено,Х.: С 54,6, Н 4, 1; И 15, 1.

17 14 д. 4 2.

Вычислено,Х: С 54,1, Н 3,7, N 14,8.

УФ-спектр (в этаноле):Я „ = 206., 233 и 377 нмд

ИК-спектр (таблетки КВг): 1 С =

0-группы 1678, 1640 см, С =

l, = И-связи 1605 см, 4NHNH -гру«! 2 пы 3340-3175 см, °

Масс-спектр: (М) (m/е 376), + (М-Н)+ (тп/е 375) (M NHNHZ)+ (тп/е

344); (М-СО)+ (m/е 318), (М-Н CN) (m/е 291)", (М-СН ) (тп/е 276),(M-c1)+, (д/е 2413 и др.