Способ получения производных диазепина или их солей

 

ОП ИСАЙ ИЕ

ИЗОЬРЕтЕНИЯ

К flATEHTV

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 578877 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 15.07.74 (21) 1888539/2043344/

/23 — 04 (23) Приоритет 27.02.73 (32) 08.05.72 (51) М. Кл. (07 D 243, |ь

С 07 -и 43/„

/1%6! К3l/lz

Гасударственным комитет

Совете Министров СССР оо делам изобретений н открытий (31) 68 19/7 2 (33) !!!вейцария (43) Опубликовано 30.10.77. Бюллетень № 40 (45) Дача опубликования описания 29.12.77 (53) УДК 47.89!. .07 (Оч 8.8) (?2) Авторы изобретения

И«ост ранцы

Ханс Альгейер (ФРГ) и Андре Ганье (Швейцария) Иностранная фирма

"Циба- Гейги АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОг!НЪ|Х ДИАЗЕПИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ HH — МН е

М-С

В j СН Ri

С =М

20. Изобретение касается способа получения новых биологически активных производных диазепина.

По предлагаемому. способу получения производных диазепина общей формулы где R, — атом водорода или алкильная группа с

1 — 3 атомами углерода;

Rz — алкоксигруппа с 1 — 6 атомами углерода, фенил- или дифенилметоксигруппа, диалкиламино-, Й - алкилфенилалкиламино- или бисфенилалкиламиногруппа, алкильные группы которых содержат 1 — 6 атомов углерода, 5 — 7-членный циклический полиметилениминоостаток или морфолиновый остаток, циклические остатки которых могут быть замещены низшими алкильными группами и, включая последнюю, могут иметь «е более

10 атомов углерода;

А — алкиленовая группа с 1 -3 атомами утлерода; кольца В и С могут быть замешены атомами фтора, хлора или брома, трифторметиль«ими, алкилъными, и алкоксигруппами с 1--6 атомами углерода;

10 или их солей соединение общей формульч где В, имеет указанные выше значения, а кольца В и С могут быть замешены, как указано выше;

578877 подвергают взаимодействию с реакционноспособным функциональным производным карбоновой кислоты общей формулы где Rq и А имеют указанные выше значения; при температуре от 0 до 200 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли.

В качестве реакционноспособных функциональных производных карбоновой кислоты используют ее низшие ортоалкильные сложные эфиры или низшие алкильные сложные эфиры.

Взаимодействие соединений общей формулы (И) с низшими ортоалкиловыми эфирами осуществляют в метаноле или этаноле в присутствии катализатора, в качестве которого используют концентрированную серную кислоту (1 — 3% от объема растворителя), при температуре от 18 до 35 С.

При применении низших алкиловых эфиров карбоновой кислоты взаимодействие осуществляют предпочтительно в гексаметилтриамиде фосфорной кислоты при температуре 130 — 180 С.

П р и ме р 1. 2,84г 2- гидразино- 5- фенил - 7-хлор - ЗН - 1,4 - бензодиазепина и 5,8 г триэтилового сложного эфира метоксиортоуксусной кислоты растворяют в 100 мл абс. этанола. В смесь при перемени ванин по каплям добавляют 1 мл концентрированной серной кислоты, перемешивают при комнатной температуре 45 мин, нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и концентрируют под пониженным давлением.

Концентрат распределяют между хлористым метиленом и водой, органическую фазу упаривают, остаток кристал>щзуЮт из этилацетата — петролейного эфира; получают (c выходам. 31%) 1

-(метоксиметил) - 6 - фенил - 8 - хлор - 4H - S-триазоло (4 3 - а) - (1,4) - бензодиазепин, т.пл. 185-191 С.

Аналогично получают: из 6,2 г триэтилового сложного эфира этоксиортоуксусной кислоты — 1 - (этоксиметил) ° 6-фенил - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло (4,3-а) (1,4)-бензодиазепин, т.пл. 161 — 165 С (с выходом 31%); из 4,9 г триметилового сложного эфира (диметиламино) - ортоуксусной кислоты — 1 - 1(диметиламино) - метил) - 6- феиил - 8 - хлор - 4H- S-триазоло (4,3-а) (1,4) - бензодиазепина, т.пл, 165 — 166 С (из этилацетата — петролейного эфира) с выходом 27%.

Пример 2. 2,84 г 2 - гидразино - 5 - фенил - 7-хлор - 3H - 1,4 - бензодиазепина и 5,9 г этилового сложного эфира беизилоксиуксусной кислоты в

50 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты нагревают 5 ч до 140 С. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток распределяют ме:кду хлористым метиленом и водой. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата — петролейного эфира; получают (с выходом 25%) - (бензил - оксиметил) - 6 - фенил 40 хлорфенил) - 7 - хлор - 3H - 1,4 - бензодиазепин, т.пл. 121-123 С.

Б. 6,71 r 2 -.(метилтио) - 5 - (о - хлорфенил)-7 - хлор - 3H - 1,4 - бензодиазепина и 100r гидразингидрата 5 ч кипятят в 500 мл метанола с обратным холодильником. Затем в реакционный раствор добавляют воду, à выделившийся продукт экстрагируют хлороформом: Эксфакт промывают водой, высушивают над сульфатам натрия и упаривают; получают сырой 2 - гидразино - 5 - (о45

5О хлорфенил) - 7 - хлор - 3H - 1,4 - бензодиазепин

Пример 4. 25 г 1 - (бензилоксиметил) - 6- фенил - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло - (4,3-а) - (1,4) бензодиазепина растворяют в 200 мл ледяной уксусной кислоты и в раствор добавляют 170 мл

48%- ной . бромистоводородной кислоты. Смесь

90 мин нагревают до 80 С, охлаждают до 5 С, с помощью концентрированного раствора едкого патра доводят рН реакционной смеси до 6, после чего добавляют воду и хлористый метилеи. Органическую фазу отделяют, промывают насьпценным вод8 - хлор - 4Н - S - гриазоло (4,3-а) (1,4)

- бензодиазепин, т,пл. 162 — 164 С.

Аналогично получают из 6,3 г метилового сложного эфира 3 - бензилоксипропионовой кислоты с выходом 21% 1 - (2- бензилоксиэтил) - 6 - фенил,«8 - хлор - 4Н - S - триазоло (4,3-а) (1,4)

-бензодиазепин, т.пл. 115-1!7 Ñ (из этилацетата— петролейного эфира) .

Пример 3. Аналогично примеру 2 взаимодействием 3,20 г 2 - гидразино - 5 - (о . хлорфенил) - 7 .

- хлор - ЗН - 1,4 - бензодиазепина с 6,7 г этилового сложного эфира (n - метоксибензилокси) - уксусной кислоты получают с выходом 24% 1 - f(п" метоксибензилокси) - метил) - 6 - (о - хлорфенил)8 - хлор - 4Н - S - триазоло (1,5-а) (!,4)". бензодиазепинацеталь,т.пл. 200 †2 С (из этилацетата).

Исходное вещество получают следующим образом.

A. В раствор 12,85 г 1,3 - дигидро - 5 - (o2S -хлорфенил - 7 - хлор- 2Н- 1,4- бензодиазепин- 2-тиона и 120 мл диметилформамида по порциям добавляют 2,18 г 50 o-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле. Через 10 мин в реакционную смесь при 25 — 30 С по каллям добавляют раст30 вор 7,3 мл диметилсульфата в 20 мл диметилформамида, Реакционную смесь 2 ч перемешивают при комнатной температуре, охлаждают до 0 и добавляют 37 мл 2н, раствора едкого патра. Затем в реакционную смесь добавляют этилацетат, получен35 ный раствор промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом магния и упаривают.

Остаток кристаллизуют из этилацетата — петролейного эфира; получают 2 - (метилтио) - 5 - (о578877 ным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в этилацетате - метаноле (9:1) и фильтруют через колонну со 150 г силикагеля (Merck®, величина зерен 0,05 — 0,2 мм); элюируют этилацетатом— метанолом (9:?) — (7:3). Элюат уларивают, оста- ток кристаллизуют из этилацетата — эфира. Получают 6 - фенил - 8 - хлор- 4H- S - триазоло (4,3-а} (1,4) - бензодиазепин - 1 - метанол, т.пл. 210—

211 С.

Аналогично из 5 г 1 - (бензилоксиметил) . 6-фенил - 4Н - S - гриазоло (4,3-а) (1,4) - бензодиазепина в 40 мл ледяной уксусной кислоты и

35 мл 48 -ной водной бромистоводородной кислоты при продолжительности взаимодействия 105 мин получают 6- фенил- 4H- S- триазоло (4,3-а) (1,4) °

- бензидиазепин - 1 - оксиметил, т.пл. 205 — 206 С (из этилацетата — петролейного эфира).

Пример 5. В растворе 3,0 r 1- ((л - метоксибензилокси) - метил) - 6 - фенил - 8 - хлор - 4H - S-триаэоло (4,3-а) (1,4) - бензодиазепина в 30 мл ледяной уксусной кислоты при 25 С добавляют

24 мл 48%-ной водной бромистоводородной кислоты. Реакционную смесь размешивают 20 мин, нейтрализуют 30%.ным раствором едкого натра и экстрагируют хлористым метиленом, Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Кристаллизацией остатка из этилацетата — эфира — петролейного эфира получают 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - S-триазоло (4,3-a} (1,4) - бензодиазепин - 1 - оксиметил, т.пл. 209 — 211 С.

Аналогично получают: из 3,23 г 1 - ((n - метоксибензилокси) - метил)- 6 - (о - хлорфенил) - 8 - хлор ° 4Н - S - триазоло (4,3-а) (1,4) - бензодиазепина при 20 С и продолжительности реакции 55 мин — 6 - (о - хлорфенил)=

8 - хлор - 4Н - S - триазоло (4,3-a) (1,4)-бенэодиазепин - 1 - оксиметил, т.пл. 235 — 237 С (из этилацетата — петролейного эфира); из 3,12 r 1 - ((и - метоксибензилокси) - метил)- 6 - (о - фторфенил} - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло (4,3-а) (1,4) - бензодиазепина при 20 С и продолжительности реакции 15 мин — 6 - (о - фторфенил)8 - хлор - 4H - S - триазоло (4,3-а) (1,4)

-бензодиазепин - 1 - оксиметил, т.пл. 195 — 197 С (из этилацетата — петролейного эфира) .

Пример 6. В раствор 0 5 г 6- фенил - 8- хлор-4Н - S - триазоло (4,3-а) (1.4) - бензодиаэепин - 1-оксиметила в 1 мл метанола и 1 мл ацетона при

25 С добавляют 0,13 мл 70%-ной надхлорной кислоты. Смесь 16 ч выдерживают при 0 С, выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола — ацетона. Полученный перхло. рат 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло (4,3-а) (1,4) - бензодиазепия - 1 - оксиметила плавится при

247 — 250 С. Кристаллы содержат эквимоляриое количество ацетона. Выход O o от теоретического.

Формула изобретения

l. Способ получения производных диазепина общей формулы где Ri — атом водорода или алкильная группа с

1 — 3 атомами углерода; !

5 R> — алкоксигруппа с — 6 атомами углерода, феннл- или дифенилметоксигруппа, диалкиламино-, и - алкилфенилалкиламино- или бисфенилалкиламиногруппа, алкильные группы которых содержат 1 — 6 атомов углерода, 5 — 7-членный цикли-g ческий полиметилениминоостаток или морфолиновый остаток, причем каждый из укаэанных циклических остатков может быть замешен низшей алкильной группой, ч, включая последнюю, имеет не более 10 атомов углерода;

25 А — алкиленовая сруппа с — 3 атомами утле рода; кольца В и С могут быть замещены атомами фтора, хлора или брома, трифторметил-, алкил- или алкоксигруппами с l — 6 атомами углерода:

36 или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 11

Мй Мйт

I где R> имеет вышеуказанные значения, а кольца

ВиС могут быть замещены,,как указано выше; подвергают взаимодействию с реакционноспособным функциональным производным карбоновой кислоты общей формулы 111

1 1 А-С

OН

5Q где Вт и А имеют вышеуказанные значения; при температуре 0 — 200 С с последующим выделением целевого продукт в свободном виде или а виде его соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

55 в качестве реакционноспособного функционального производного карбоновой кислоты используют низший ортоалкильный сложный эфир.

3. Способ по и, 1, о т л и ч а ю щ я и с я тем, что в качестве реакционноспособного функционального

6f, производного карбоновой кислоты используют низший алкильныи сложный эфир, 578877

Составитель Б. Чернов

Теиред М. Келемент Редактор Н. Хубларова

Корректор А. Кравченко

Заказ 3833/708

Тираж 553 Нолнисное

ЦНИИЛИ Государствевного комитета Совета Министров СССР ло делам взооретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушскав наб., a. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгорол, ул. !1 оси гная, 4

4. (Ъособ по п. 2, отличающийся тем. что взаимодействие осуществляют в метаноле или этаноле с добавлением 1 — 37 по объему концентрированной серной кислоты при 18 — 35 С.

5. Способ поп.3, о тличающнйсятем,что взаимодействие осуществляют в гексаметнлтриамиде фосфорной кислоты при 130 — 180 С.

Источники информации, принятые во внимание при э к спе рти эе:

1. Гетероцнклические соединения. Под ред.

P. Эльдерфильда. М., "Мнр", 1965, т, 7, с, 332.

2. Патент 111вейцарнн hl 475998, кл. С 07 d 55/06.

1965.