Способ получения 3-окси-1,2-дигидро-3 @ -1,4-бенздиазепин-2- онов

 

CnpCOB ПОЛУЧЕНИЯ З-ОКСИ-1,2-ДИГИДРО-ЗН-1 ,4-БЕНЗДИАЗЁПИН-2-ОНОВ общей формулы R где R - водород, галоген, С -С алКИЛ| R - водород, галоген; Rj - водород, С.-алкш1 взаимодействием 3-ацетокси-1,2-ди (/} гидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2гонов с формулы где R, R.. 1&1еют указанные значения, с дезацилирующим агентом, отличающийся тем, что, с целью ускорения и упрощения процесса, в качестве дезацилирующёго агёйта используют гидразингидрат и процесс ведут при 40-60 С и рН среды 8-9.

СОЮЗ .СО8ЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) (11) 4(51) С 07 D 243/26

3, ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ABT0PCHQMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ З-ОКСИ-1,2-ДИГИДРО-ÇH-1, 4-БЕНЗДИАЗЕПИН-2-ОНОВ общей формулы

И где R — водород, галоген, С -С„"алкнл $

R — водород, галоген;

R - водород, С„- С+-алкил, взаимодействием З-ацетокси-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиаэепин-2-.онов . формулы ц

3 С оссн, Н

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21).3543660/23-04 (22) 13.12.82 (46) 23.06.85. Бюл. Ф 23 (.72) С.А. Андронати, А.А. Мазуров и Г.В. Димитрнщук (71) Ордена Ленина и ордена Дружбы народов физико-химический институт

АН Украинской CCP (53) 547.892.07(088."8) (56) 1. Патент Австралии В 283381, кл. 09.62-42, опублик. 1967.

2. Богатский А.В., Андронати С.А, и Головенко Н.Я, Транквилизаторы.

1,4-Бенздиазепины и родственные структуры. Киев, "Наукова думка", 1980, с. 116-117.

3. Патент Австралии Ф 282897, кл. 09.62-42,опублик. 1962 (прототип) .

4. King F.Е. Clark Lewis J.M., Ridd D.À., Smit(С.R. Syntheses

from Phthalimido-acids, Part IV. р-Glycylaminobenzoic Acid and

Derivatives. — l. Chem. Soc. 1954, р. 1039-1043. где 1й,k и Ж, имеют указанные

S значения, с дезацилирующим агентом, о т л и— ч а ю шийся тем, что, с целью ускорения и упрощения процесса, в качестве деэацилирующего агента используют гидразингидрат и процесс ведут npa 40-60 С и рН среды 8-9.

1 162800 ными веществами, образовавшимися при частичнбм гидролизе 1,4-бенэдиазепинового кольца в ходе реакции дезацилирования: в сильнощелочной

5 среде(рН 4н. водного раствора едкого натра составляет 14,6) i 4-бенздиазепин-2-оны образуют разнообразные продукты гидролиэа и рециклизацни 21, низкий выход целевого продукта

1О (55-60%).

Наиболее близким к .предлагаемому является способ получения З-окси-1,4бенздиазепин-2-онов форм.„ .".ы

4О

1 где R водород, галоген, С -С -алкил;

R — водород, галоген; я

R — водород, С -С+-алкил.

Производные 1,4-бенздиазепина яв-. ляются фармакологически активными соединениями, которые используются как транквилизаторы, противосудо— рожные и седативные средства. Вещества этого класса обладают низкой токсичностью.

25 .

Известен способ получения 3-окси -1,2-дигидро-3Н-.1,4-бенздиазепин-2-онов общей формулы, где R„- хлор;

R u R — водород согласно котороz. з У му 3-ацетокси-1 4-бенздиазепин-2-он

У

30 формулы

R6 О !

ОН (Йх) где R

6 согласно

40 где К„ — хлор;

t и R3 водород обрабатывают 4 н.водным раствором едкого натра в течение 10 мин.Для выделения целевого продукта к реак- 45 ционной смеси добавляют воду, образовавшийся мелкодисперсный осадок отфильтровывают, фильтрат подкисляют уксусной кислотой, выпавшие кристаллы перекристаллизовывают из этанола. Выход 3-окси-2;4-бенздиазепин-2-она составляет 55-60%.(1 ).

Недостатками указанного способа являются сложность выделения целевого продукта: выпавший мелкодисперсный осадок необходимо отфильтровывать от щелочного раствора; загрязнение целевого продукта побочИзобретение относится к способам получения производных бенэдиаэепина, конкретно 3"окси-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов общей формулы водород, галоген, трифторметил; водород, галоген, трифторметил, нитро, алкилтио,алкил; водород, алкил, алкенил, которому соединения формулы е О где R,R и Re имеют указанные значения;

R3 — алканоил, ароил, аралканоил; обрабатывают в течение 17 ч или ночи минеральной кислотой (2н. или концентрированная соляная кислота). После упаривания реакционной смеси остаток распределяют между водным и органическим слоями и из органического слоя выделяют целевой продукт кристаллиза,цией. Выход целевого продукта составляет 57-60% (3 .

Однако известному способу присущи следующие недостатки: длительность проведения реакции дезацилирования

З-ацетокси-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-онов (17 ч или ночь); загрязнение целевого продукта образующимися в,кислой реакционной среде (рН О) побочными продуктами

3 1162800 гидролиза и рециклизации 1,4-бенздиазепин-2-онов; низкий выход целевого продукта (60 ).

Цель изобретения — ускорение,и упрощение процесса. 5

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения веществ формулы 1 взаимодействием З-ацетокси-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов формулы II 10 с дезацилирующим агентом в качестве последнего используют гидразингидрат и процесс ведут при

40-60 С и рН среды 8-9.

Согласно предлагаемому способу 15 получения соединений формулы гидраэингидрат выступает в качестве селективного дезацилирующего агента, отщепляющего ацетильную группу в голожении 3 соединения 20 формулы II, и в то же время не разрушающего бенздиазепинового гете рокольца. Данное свойство гидразингидрата установлено впервые, так как следовало ожйдать, что гид- 25 разингидрат разрушает бензидиазепиновое кольцо. Известна способность гидраэингидрата разрушать азотсодержащий гетероцикл, содерв жащий амидную группу 4 ). Кроме gp 1 того, гидразингидрат не является техническим эквивалентом водной щелочи, рН реакционной смеси для 2

4н. щелочи составляет 14,6, для. в гидраэингидрата — 8-9 проведение

У 35

У реакции дезацилирования в присут- б ствии любого продукта органическо- ц

ro основания (например, триэтиламина, рН 9) в тех же условиях не приводит к достижению поставленной цели.

Проведение процесса дезацилирования при t (40 С или e > 60 С приводит к снижению выхода целевого продукта: в первом случае из-за, неполного протекания реакции, а во втором — из-за образования побочных веществ. Целевой продукт выделяют добавлением к реакционной смеси хлороформа и воды, отделением органического слоя и упариванием его в вакууме.

Исходный З-ацетокси-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-он получают нагреванием в течение 20 мин 1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-он-

-4-окси в уксусном ангидриде при

140 С,затем соединение формулы II либо выщеляют, либо проводят дезацилирование гидразингидратом, не выделяя из реакционной смеси соединения формулы II после добавления низшего спирта.

Пример 1. 7-Бром-3-окси-5-(о-хлорфенил)-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-он.

2 г (6 ммоль) 3-ацетокси-7-бром-5-(о-хлорфенил)-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиаэепин-2-она растворяют в

20 мл изопропанола и при 50 С добавляют 5 мл гидразингидрата. Через

3 .мин к реакционной смеси добавляют

20 мл хлороформа и 100 мл воды.

Органический слой отделяют, упаривают в вакууме, к остатку добавляют эфир и получают 2 г (90 ) целевого продукта. Т. пл. 160»162РС.

Найдено, : С 49,4; Н 3,0; N 7,7.

С„ Н -BrClNgO

Вйчислено, : С 49,2; H 2,7; N 7,6.

Пример 2. 7-Бром-3-окси-5-(о-хлорфенил)-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-он.

1,8 r (4, 9 ммоль) 7-бром-5-(о-хлорфенил)-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-он-4-окси кипятят 20 мин

5 мл уксусного ангидрида (т. кип.

40 С).-К реакционной смеси при 50 C последовательно добавляют 20 мп этанола и 6 мл гидразингидрата, через мин — 20 мл хлороформа и 100 мл оды.. Органический слой отделяют, паривают в вакууме, к остатку доавляют эфир и получают 1,6- г (89 ) елевого .продукта. Т. пл. 160-162 С.

Найдено, : С 49,3; Н 2,9; Н 7,6.

С Н о ВХС1Н О

Вычислено, : С.49,2; Н 2,7; N 7,6 °

Пример 3 ° 7-Бром-3-окси-.5-(о-хлорфенил)-1,2-дигидро-3Н-1,4«

-бенздиазепин-2-он.

Получают аналогично примеру

45 Гидразингидрат добавляют к реакционной смеси при 60 С. Выход целевого продукта 853.

Пример 4. 7-Бром-3-окси-55Ы -(о-хлорфенил)-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиаэепин-2-он, Получают аналогично примеру 1.

Гидразингидрат добавляют к реакционной смеси при 40 С. Выход целевого

55 продукта 80 .

Пример 5, 3-Окси-5-фенил-7-хлор-1,2-дигидро-ЗН-t 4-бенздиазепин-2-он.

1 162800 б

ы- Получают. аналогично примеру 1.

Выход 88%. Т.пл. 169-171 С.

Составитель С. Коннова

Техред Л.Коцюбняк Корректор С. Шекмар

Редактор Н. Яцола

Заказ 4061/22 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5 филиал IIIIII "Патент", r. Ужгород> ул. Проектная, 4

Получают аналогично примеру 1. В ход 90%. Т. пл. 204-206 С.

Найдено, %: С 62,6; Н 3,6; N 9,7.

С„Н „„С1Б,О, Вычислено,%: С 62,8; H 3,8; N 9,7. 5

Пример 6. 1-Иетил-3-окси-5-фенил-7-хлор-1,2-дигидро-ЗН-1 4-бенз" диазепин-2-он.

Получают аналогично примеру 1. Выход 90%. Т. пл..114-115 С.

Найдено, %: С 64,0; Н 4,4; N. 9,4.

С „, Н„С1Н,0

Вйчислено, %: С 63,9, Н 4,3; N 9,3.

Пример 7. 7-Бром-5-(о-бромфенил)-3-окси-1 2-дигидро-ЗН-1 4-. бенздиаэепин-2-он.

Найдено, %: С 43,8; Н 2,4; N 6,8.

С„, Н„Вф,0,.

Вычислено, %; С 43,9; Н 2,4;

N 6,8. ! Изобретение имеет следующие преимущества по сравнению с известным способом: в качестве дезацилирующого агента используется гидразингидрат, вследствие чего сокращается длительность процесса получения целевого продукта и увеличивается выход целевого продукта.