Способ получения бенз/ @ /изатинов

 

09) 01) СОЮЗ СОВЕТСНИХ

РЕСПУБЛИН

А эаю С 07 D 209/60

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ABTOPCHOIVIY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

0

0 (21) 3527699/23-04 (22) 24.12.82 (46) 23.07.84. Бюл. В 27 (72) Л.Й.Мажилис и А.П.Станкявичюс (-71) Научно-исследовательский институт физиологии и патологии сердечнососудистой системы при Каунасском медицинском институте (53) 547.759.3 ° 07(088.8) (56) 1. Martinet J. Synthesis dans

1a serie de 1 indol.-"Ànnàlås de

chimie", 11,9, 1919, 15-130.

2. Braun J. Ober das Tetrophan

und seine Derivate. — "Ann", 451, 1927, 1-54 (прототип). (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗ(й)

ИЗАТИНОВ формулы 1 или 11: смешением оксиминоацет-1-нафтиламида или 4Н-оксиминоацет-(5,6, 7,8-тетрагидро-1-нафтил(амида с концентрированной серной кислотой с последующей . выдержкой, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов, смешение исходных реагентов ведут при комнатной температуре и выдержку осуществляют при 25-45 С.

2. Способ по п. 1, отличаюшийся тем, что используют 85О2

967-ную серную кислоту.

1104136 2

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения бенз (()иэатинов, которые могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов синтеза гетероциклических соединений: различных классов, в том числе лекарственных веществ и кубовых красителей.

Известен способ получения бенэ(ф) изатина из этилового эфира -нафто- 10 диоксииндол-3-карбоновой кислоты с выходом до 95Х ° Исходный этиловый эфир о -нафтодиоксиндол-3-карбоновой кислоты получают взаимодействием

1-нафтиламина с мезоксалевым эфиром (1) .

Однако мезоксалевый эфир является труднодоступным и дорогим лабораторным реактивом, не производимым в промышленном масштабе. Поэтому clIQ- 2б соб получения бенз(ф)изатина в общем является промышленно неосуществимым.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ получения 4Н-6,7,8,9-тетрагидробенз(g)изатина, который заключается в том, что в нагретую до

75 С 90Х-ную серную кислоту добавляют 4Н-оксиминоацет-(5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил)-амид, выдерживают, выпивают на лед, выделяют серой продукт — 4Н-6,7,8,9-тетрагидробенз(()— изатин с выходом, не достигающим

40Х. Его -очищают исчерпывающей экстракцией эфиром в аппарате Сокслета, «35 после упаривания эфира.перекристаллизовывают из этанола выделяют оранжео вые кристаллы с т.пл. 228 С P2).

Недостатком известного способа является низкий выход целевого продукта. Причиной этого является высокая температура реакционной смеси о (кроме нагрева извне до 75 С она повышается и вследствие экзотермичности процесса). В таких условиях соединения нафтиламинового ряда склонны к смолообразованию и полисульфонированию, что и предопределяет образование больших количеств побочных продуктов различного строения.

Целью изобретения является повышение выхода и расширение ассортимента целевых продуктов.

Поставленная цель достигается способом получения бенз(()изатинов фор- 55 мулы 1 или П, заключающимся в том, что при комнатной температуре готовят смесь соответствующего оксиминоацет-1-нафтиламида постепенным добавлением серной кислоты и выдержку осуществляют при 25-45 С. о

При этом используют 85-96Х-ную серную кислоту.

Продукт выделяют следующим образом.

Охлажденную до комнатной температуры реакционную смесь выливают на лед, выделяют осадок . Сырой продукт очищают известными методами, используя те из них, которые не требуют превышения комнатной температуры.

Для процесса используют 80-96Х-ную серную кислоту, но предпочтительным является использование 85-96Х-ной серной кислоты (табл. 2)

То, что вместо воздействия на оксиминоацет-1-нафтиламид серной кисо лотой при 75 С приготавливают смесь этих двух компонентов при комнатной температуре, а в дальнейшем поддерживают температуру реакционной смеси

25-45 С, приводит к ослаблению проо текания побочных процессов, и после первой стадии очистки выход целевого бенз()изатина, в зависимости от его структуры, составляет до 53 3-72, 1Х.

Данные, полученные при осуществлении предлагаемого способа, приведены в табл. 1 и 2.

Получение исходных оксиминоацет-1-нафтиламидов.

4Н-Оксиминоацет-(5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил)амид.

В колбу емкостью 6000 мл помещают

4800 мл воды и в ней при нагревании последовательно растворяют 500 r кристаллического сульфата натрия, 145 г солянокислого гидроксиламина и 55 r технического (0,3 моль) гидрохлорида 1-аминотетралина. (Вместо гидрохлорида 1-аминотетралина можно последовательно добавлять в смесь

27,5 r 40Х-ной кислоты и 44 г 1-амикотетралина). Температуру раствора нагреванием на бане доводят до 75 С о и растворяют в нем 57 г хлоральгидрата. Затем, время от.времени перемешивая, нагревают до 80 С, причем о начинается выделение осадка. Нагревание прекращают и оставляют раствор при комнатной температуре, дожидаясь самопроизвольного охлаждения.

Выделившийся осадок отсасывают, промывают 50 мл воды и высушивают. Выход сырого продукта 47 г (78 ). Однократной кристаллизацией из водного спирта с углем получают желтоватый

1104136

4II-ox c veoagev (5,6, 7, 8-тетрагидро-1-нафтил) амид с т.пл. 175-177 С, пригодный для дальнейших превращений»

Ок с имино ацет-1-н афтиламид.

В колбу емкостью 8 л помещают 5

350 мл воды температуры 50 С, растворяют в ней 1130 r кристаллического сульфата натрия, 218 г солянокислого гидроксиламина и добавляют раствор 63 r (0,37 моль) гидрохлорида 1-нафтиламина в 2150 мл этанола.

Затем там же при 45 С растворяют о

85 r хлоральгидрата. Выдерживают смесь при 45 С 1,5 ч при 52 С—

45 мин, затем нагревают до 60 С и оставляют колбу при комнатной. температуре. На следующий день отсасывают выпавший буро-зеленый осадок, высушивают, хорошо перемешивают с

150 мл этанола, прибавляют 15 мл воды и фильтруют. Оставшийся на фильтре осадок снова обрабатывают 100 мл этанола, прибавляют 5 мл воды и фильтруют. Оставшиеся на фильтре загрязнения отбрасывают, а водно-этанольные фильтраты объединяют. и ТоН кой струей при перемешивании выливают в 2 л воды. Спустя 1-2 ч отсасывают 45 г (выход 56 ) зелено-желтоватого оксиминоацет-1-нафтилавида З© с т.пл. 178 С (разл.) пригодного о для дальнейших превращений.

Пример 1. 4Н-6,7,8,8-тетрагидробенз(g)изатин.

В фарфоровой ступке емкостью

500 мл при комнатной .температуре растирают 21,8 r (0,1 моль) желтоватого технического 4Н-оксиминоацет(5, 6,7,8-тетрагидро-t-нафтил)амида. До- 40 бавляют 50 мл 9ОХ-ной водной серной кислоты комнатной температуры. Быстро и тщательно растирают пестиком до получения тонкоизмельченной смеси.

Начинается самопроизвольное нагреваиие до 30-40 С. В течение 10-15 мин реакционную смесь время от времени перемешивают, причем она приобретает темно-фиолетовый цвет. Затем ее выливают в колбу и, охладив до комнатной температуры, выливают на 250 г мелко50 раздробленного льда. Выделившийся осадок отсасывают на воронке Бюхнера и высушивают при комнатной температуре, получают 20 r сырого продукта в виде коричневатого порошка.

Сырой продукт растирают в фарфоровой ступке, заливают последовательно

° ю

3 порциями по 100 мл ацетона комнатной температуры, каждый раз тщательно растирая, дожидаясь осаждения и сливая получаемый раствор. После этого оставшиеся в ступке загрязнения отбрасывают, растворы объединяют и прибавляют 280 мл воды. Фильтруют на воронке Бюхнера, оставшиеся на фильтре загрязнения отбрасывают, фнльтрат осторожно упаривают в вакууме до объема 400 мл и добавляют

600 мл воды. Выделившийся осадок отфильтровывают на воронке Бюхнера и высушивают при комнатной температуре. Получают 14,5 r (выход 72, 1X)

4Н-6,7,8,9-тетрагидробенз(6)изатина в виде оранжевого порошка с т.пл.

225-227 С. Для получения аналитичесо ки чистого продукта проводят кристаллизацию из водного спирта до получения оранжевых кристаллов с т.пл. 230о

231 С. Хроматография на пластинке

"Silufol UV 254, элюент бензол — 95Xный этанол (17:3), в видимом свете

R 0,35.

Найдено, : С 71,80; Н 5,66у

N 6,80.

Вычислено, : С 71,63; Н 5,51;

N 6,96.

П р и м е .р 2. Бенз()изатин.

Синтез аналогичен примеру 1, Его осуществляют из 21,4 г (0,1 моль) зелено-желтоватого технического оксиминоацет-(1-нафтил)-амида, но со следующими отличиями; количество серной кислоты 200 мл, время выдерживания смеси 5-10 мин, количество льда

1000 r. Выход сырого продукта 17 r в виде темно-красного порошка. Очистки аналогична примеру 1, но при этом везде количество растворителей увеличивают в 1,5 раза. Получают 10,5 г (выход 53,3X) бенз()изатина в виде красного порошка с т.пл. 250-252 С.

Аналитически чистый продукт получают кристаллизацией из водного спирта до получения красных кристаллов с т.пл. 254-256 С. Хроматография на пластинке Silufol UV 254, элюент бензол — 95X-ный этанол (17:3) ° в видимом свете R4 0,34.

Найдено, X: С 72,98; Н 3,51;

N 7,27.

С нг02Н

Вйчислено, X: С 73,09; Н 3,58; и 7,10.

Влияние. температурного режима на выход 4Н-6,7,8,9-тетрагидробенз (f) изатина.

1104136

Таблица 1

Выход, r Выход, Ж

Опыт Температура, Время выдерживания, о о

С+ 1С мин

2,4 60

15

69,6 .

2,8

72,1

2,9

10

69,6

2,8

55

2,2

50

Температура 30-40 С устанавливается в результате самопроизвольного о нагрева. 3а пределами температурного интервала 25-45 С, выход о снижается, и может потребоваться охлаждение либо нагрев извне и хроматографический контроль процесса.

На хроматограмме (на пластинке Silufol UV 254, элюент бензол—

95Х-ный этанол (17:3), проявление в Уф-свете и парах йода) наблюдается пятно с Rg 0,28, идентичное исходному оксиминоацет-(5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил) амиду, что дополнительно свитедельствует о неполноте превращения.

Выход, г

Таблица 2

Выход, 7

Изменения

Опыт Концентрация серной кислоты, вес.Ж количества веществ в емкости аппаратуры

72,1 0,2

2,9

° 0,2

72,1

2,8

0,2

69,6

Синтез аналогичен примеру 1,но количество вещества и емкость аппаратуры уменьшают в 5 раз. После того, как получают тонкоиэмельченную смесь исходных продуктов, ее переливают в колбу со вставленным термометром, нагревают на бане либо охлаждают проточной водой до 20-50 С и выдерживают ее при этой температуре в течение 10-15 мин, время от времени перемешивая. После этого колбу охлаждают водой до комнатной температуры.

Далее поступают как в примере

Влияние концентрации серной кислоты на выход 4Н-6,7,8,9-тетрагицробенэ(g)изатина.

Процесс получения аналогичен примеру 1, но количество веществ и емкость аппаратуры везде изменяют в

О, 2-2 раза и применяют серную кислоту концентрации 80-96 вес.X. Предпочтительным является использование серной кислоты 85-96Х-ной концентрации. Температурные и хроматографические данные для полученных соединений (табл. 2) те же, что и в табл.

104136

Прддолщение табл. 2

Выход, Х д, г

62,5

0, 80

729 1

14,5

° 1

72,1

° 2

Составитель Т.Мамонтова

Техред А. Кикемезей Корректор М.Демчик

Редактор Н.Егорова

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4

Заказ 5160/17 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР но делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5