2-метилгепт-2-ен-6-ил-трифенилфосфонийбромид в качестве промежуточного продукта в синтезе убихинона-10
2-Метилгепт-2-ен-6-ил-трифенилфосфонийбромид формулы Н5)зВг в качестве промежуточного продукта в синтезе убихинона-10.
COOS СОВЕТСНИХ
NVIC
РЕСПУБЛИК ае (и>
4(51): С 07 F 9/54 А 61 К 31/66
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ н * втнтннонт ттнтттввств и
Р(С6 5 3 1
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КомитЕт ССО
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОЧМРЬПИИ (21) 3620331/23-04 (22) 21.04.83 (46) 07, 01. 85. Бюл. Ф 1 (72) А.Б.Веселовский, А.М.Иоисеенков, В.М.Жулин, Е,А.Обольникова и Г.И.Самохвалов (71) Институт органической химии им.Н.Д.Зелинского и Научно-производственное объединение "Витамины" (53) 547.24 1(088.8) (56) 1. Коган JI.М.:.и др. Убихиноны перспективы применения в медицине.
"Химико-фармацевтический журнал", 1983, 17, Ф 4, с. 403-420.
2 ° Eschemmoser M. UebeIhart P.
Eugster С.Н. Synthese und ChiraIitat чоп (5R,6R) -5,6-Dihydro-P -carotin-5,б-й1о1, (5R,6R 6 R)-5,6-Эйуйго-P,ф -caratin-5,б-Мб|, (5S,6R)—
-5,6-Ероху-5,6-Dihydro- P,f -carotin
und (5S,6R,6 R) -5,6-Ероху-5,6 Dehydxo-P,,ф -carotin. НеЕч.Chim. Acta, 1949, 62, р.р. 2534-2538.
3 Terao S., Kato К., Shiraishi M., Morimoto Н.; Synthesis of Ubiguinone-7. — ЛChem.Soc, Perkin, Trans, T,:
1978, 10, р.р. 1101-1110. (54) 2-МЕТИЛГЕПТ-2-ЕН-6-ИЛ-ТРИФЕНИЛФОСФОНИЙБРОМИД В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУ1 ТА В СИНТЕЗЕ УБИХИНОНА-10 (57) 2-Метилгепт-2-ен-6-ил-трифенилфосфонийбромид формулы в качестве промежуточного продукта в синтезе убихинона-10.
1133278 6 5 Ь
NBS 5 фи
Ианн cepm
ЖаН,Вв Зг, ДМФ
ОН р О Ьди. дйтЭ я Ас 0,Ру
2С03
OH
МеОН (E) (МШ2
Изобретение относится к фосфорорганической химии, а именно к новому химическому соединению 2-метилгепт-2-ен-6-ил-трифенилфосфонийбромиду формулы () которое может быть использовано в ка-10 честве полупродукта в синтезе убихинона-10. ,Убихинон-10 является природным соединением, содержащимся в живот" ных клетках и участвующим в дыха- 15 тельнь|х электронотранспортных системах митохондрий, применяется также в качестве кардиотонического средства при ишемической болезни сердца, для уменьшения кардиотоксичности 20 сердечных препаратов, при нарушениях биоэнергетических процессов
Фосфониевая соль (111) не выделеназо в индивидуальном состоянии и не описаны ее физико-химические свойства.
Возможность получения вторичной фосфониевой соли (III) обусловлена наличием сопряженной диеновой системы, З5 оказывающей активирующее действие на ход реакции.
Однако данный способ не яожет быть использован для синтеза соли (1) ввиду отсутствия методов избиратель- 40 ного восстановления g,, P -двойной свяи для усиления иммунной активности (1) ., Предлагаемая фосфониевая соль(1), ее свойства и способ получения, а также способ получения изопреноидов, в частности убихинона-10, с использованием вторичных фосфониевых солей и методы наращивания изопреноидной цепи на восьмиуглеродный фрагмент, в литературе не описаны.
Известен способ получения вторичной фосфониевой соли (1)I) как структурного аналога фосфониевой соли (I), синтезируемой иэ псевдоионола (TJ, содержащего 13 атомов углерода и М, P= ), 5 -диеновую систему, с гидробромидом трифенилфосфина в ацетонитриле при комнатной температуре и атмосферном давлении (2) по схеме зи в случае выхода к аналогу соли (1) формулы
Известен десятистадийный метод (3) получения убихинона-10 (1V) из трудно доступного убихинона-7 (V) с исполь- зованием в качестве промежуточного продукта п-толилфарнезилсульфона (XtV) по схеме
1133278
Ка ОН ОН SO Cl
ОАс
OII Гексан (XK) (Ж) (XV) О
0В7!.
МеО и, 1%4 мео где R0BfL
Из убихинона-7 (V) после восстановления NaBH< в спирте, упаривания, растворения остатка в диметилформамиде (ДМФ) и обработкой его NaH и бромистым бензилом BnBr получен дибензиловый эфир ((VI) с выходом
90,75Х из которого действием N-бромсукцинимида (NBS) в водном днметокси- ЗО этане при -5 синтезирован бромгидрин (VII) с выходом 72Х. Последую. щая циклизация действием К СО в ме.таноле приводит к эпоксиду (VIII)
:с выходом 99,3Х. Гидролиз НС10 в ЗЗ водном ДМЭ дает диол (1Х), выход
98,8Х, при ацетилировании которого действием Ас 0 в хлористом метилене в присутствии пиридина (Py) получен оксиацетат (X), выход 98,3Х. После дегид-40 ратации SOCI< в гексане в присутствии пиридина при 0 С выделен метиленацетат (Х1), выход 97,3Х, гидроли эуемый действием NaOH в водном ДИЭ в оксиметилен (Х11), выход 94, Х. 0645 работка SOCI< в гексане приводит к хлориду (Х111), выход 98,3Х, при вза. имодействии которого в смеси тетрагидрофурана (ТГФ) и гексаметапола (ГМП) при -70 с сульфоном (XIV)SO в присутствии бутиллития (ВЖ1) синтезирован сульфон (XV) выход 76,3Х восстановленный действием лития в этила амине при -20 С в убихинон-10 (17) ° выход 72Х. SS
Целью изобретения является yitpoщение процесса получения убихинона-10, кардиотропного препарата.
PPh
PPh BI (I) (ли)
-R 1
ТГФ, ГМП
Поставленная цель достигается новой фосфониевой солью, а именно
2-метил-гепт-2-ен-6-ил-трифенилфосфонийбромидом формулы (I), испольэование которого в качестве промежуточного продукта в синтезе убихинона-10 значительно упрощает процесс получения этого препарата.
2-Метилгепт-2-ен-6-ил-трифенил фосфонийбромид (1) получают путем взаимодействия 2-метилгепт-2-ен-6-ил-бромида с трифенилфосфином при
60-100 и давлении 1000-14000 атм по схеме с последующей очисткой полученного продукта (f) от исходных реагентов экстракцией эфиром. Выход соли (1) на превращенный трифенилфосфин достигает при этом 94Х. 2-Метилгепт-2-ен-6-ил-трифенилфосфонийбромид (1) получают в виде белого аморфного гигроскопического порошка, растворимого в ацетоне, этиловом и метиловом спиртах, труднорастворимого .в тетрагидрофуране н практически нерастворимого в эфире.
5 1133278 6
Применение нового соединения фор- ступный убихинон — 9 и конденмулы 1 в синтезе убихинона — 10 сацию Виттига по семистадийной позволяет испольэовать легкодо- схеме
МеО
МеО (XE)
g C0з
2 3 о—
КС 104 ОН Яа Щ р@. меонE 8a0s.тГ Р е ладн.тГФ
ON (ХИ) 8t
<ХЖ) (I) МеО
МеО где Я=
g y MeO
ОВп.
Бензилирование убихинона-9 (XVI) последовательным действием МаВН в смеси спирт-эфир и NaH u BnBr в ДИФ приводит к дибензиловому эфиру (XVII) выход 99,4Х, при обработке которого М-бромсукцинимидом в водном ТГФ при 0 С получают бромгид- 40
0 рин (XV111), выход 96,6Х. Последующая циклизация действием К СО7 в смеси эфир-метанол приводит к эпоксиду (Х1Х), выход 94,3Х. Гидролиэ в водном ТГФ в присутствии НС104 дает 45 реоп (ХХ), выход 93,2Х, окисление ко торого МаЛО в водном ТГФ приво4 дит к. альдегиду (ХХ1), выход 83,9Х.
Последний конденсацией по Виттигу в ТГФ при -55 С в присутствии бутил-50 лития с новой фосфониевой солью (1) превращают в дибензиловый эфир (ХХ11), выход 67,2Х, восстановление которого литием в этиламине при
-40 С приводит к убихинону-10 (1V) 55 выход 76,7Х.
Пример 1. Смесь 6,5 г трифе" нилфосфина PPh и 5 г 2-метилгепт-2- ен-6-ил-бромида выдерживают в тефло" новой ампуле 6 ч при 80 С и 14000 атм затем 16 ч при 20 С и 3000 атм.Реако ционную массу, с.целью удаления непрореагировавших исходных, экстрагируют эфиром (Зх100 мл). Объединенный экстракт упаривают, остаток (6,6 и) после упаривания хроматографируют на 100 r силикагеля (40/100 мк) при градиентном элюировании от гексана к эфиру до 5Х последнего. Возвра-щают 2,44 г 2-метилгепт-2-ен-6-илбррмида (конверсия 51,2X) и 3,26 г
PPh (конверсия 49,8X). Остаток (5,1 r) после экстракции эфиром представляет собой 2-метилгепт-2-ен-6-ил трифенилфосфонийбромид (Я) в виде белого аморфного гигроскопического порошка с т.пл. 146-154 С, о выход 45,4Х на введенный и 91,1". на превращенный РРЬ
ИК-спектр (, см: 695, 720, ; 1440, 1585 (KBr) .
Спектр П11Р СО>ОО (о) м.д.
1,44 дд (J = 7 и 20 Гц, 3Н, Н.ССР+), 1133278 8 бромида выдерживают в тефлоновой о ампуле 3 часа при 100 н 10000 атм, ), затем 16 час при 20 и 3000 атм.
Реакционную массу экстрагируют эфиром (Зх60 мл).Объединенный экстракт упаривают, остаток (1,35 г) после упаривания хроматографируют на 30 г силикагеля (40/100 мк) при градиентном элюировании от гексана
1О к эфиру до 5Х последнего. Возвращают 330 мг 2-метнлгепт-2-ен-6-ил-бромида (конверсия 40X) и 470 мг
PPh (конверсия 47Х). Остаток (500 мг) после экстракции эфиром а- 15 представляет собой 2-метилгепт-2-ен-6-ил-трифенилфосфонийбромид (1), выход 32,8Х, в виде темного порошка.
ВНИИЕИ Заказ 9917/24 Тирам 354 Подписное
Филиал ППП "Патеит", r.Ужгород, ул.Проектная, 4
1,62 с (ЗНдас -МеС-): 1, 72 с (ЗЙ, транс-МеС), 1,95 м (2Н, Н. ССР+), 2,34 м (2Н, СН,,С-), 4,1 м (1Н, НСР
5,18 т (1Н, «J =7 Гц, НС-), 7,9 м (15 Н, Ph) .
Найдено, Х: P 6,70.
С,Н ВгР
Вычислено, X: P 6,83.
Пример 2. Смесь 885 мг РРЬ и 645 мг 2-метилгепт-2-ен-6-ил-бромида выдерживают в тефлоновой ампуле 6 ч при 60 С и 14000 атм, затем 16 ч при 20 С и 3000 атм. Ре акционную массу экстрагируют эфиром (3x60 ип). Объединенный экстракт уп ривают, остаток (1,35 r) после упаривания хроматографируют на 30 r силикагеля (40/100 мк) при градиентном элюировании от гексана к эфиру до 5Х последнего. Возвращают 20
540 мг 2-метилгепт-2-ен-6-ил-бромида (конверсия 16,2X) и 780 мг PPh (конверсии 11,8X). Остаток (170 мг) после экстракции эфиром представляет собой 2-метилгепт-2-.ен-б-ил-три- 25 фенилфосфонийбромид (1j выход
11,1Х на введенный и 94Х на превращенный PPb
Пример 3. Смесь 885 мг PPh и 550 мг 2-метилгепт-2-ен-6-ил- 30
-бромида выдерживают в тефлоновой ампуле ь ч при 80 С и 12000 атм, о затем 16 ч при 20 С и 3000 атм. Рео акционную массу экстрагируют эфиром (Зх60 мл)..Объединенный экстракт упаривают, остаток (1,15 г) пос. ле упаривания хроматографируют на
30 г силикагеля (40/100 мк) при градиентном элюировании от гексана к эфиру до 5Х последнего. Возвращают 360 мг 2-метил-гепт-2-ен-6-ил-бромида (конверсия 34,6Х) и
510 мг PPhg (конверсия 42,5X). Остаток (510 мг). после экстракции эфиром представляет собой 2-метилгепт-2-ен-6-ил-трифенилфосфонийбромид (1), выход 33 4Х на введенный и 78,5Х на превращенный PPh
Пример 4. Смесь 885 мг PPh и 550 мг 2-метилгепт-2-ен-6-ил
Фосфониевая соль (I), получаемая одностадийным синтезом с хорошим выходом и высокой степенью чистоты из 2-метил-гепт-2-ен-б-ил-бромида, является доступным продуктом, так как синтезируется из доступных исходных реагентов.
Известный в лабораторной практи-. ке сульфоновый синтез убихинона-10 из труднодоступного убихинона-7 предполагает в качестве реагента для наращивания изопреноидной цепи и -толилфарнеэилсульфон. Последний является труднодоступным соединением, так как его семистадийный синтез из линалоола приводит с низким выходом к смеси в с, т к нс -иэомеров, что обусловливает необходимость дополнительных трудоемких операций по выделению чистого транс -изомера $3).
Применение 2-метилгепт-2-ен-6-ил-трифенилфосфонийбромида в качестве промежуточного продукта в синтезе убихинона-10 позволяет использовать в качестве исходного реагента доступный убихинон-9, а также сократить количество стадий получения убихинона-1О с десяти до семи.
