О-ацильные производные трео-dl-фенилсерина, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса гриппа а2

 

0-ацильные производные трео-DLфенилсерина общей формулы СО(СНг)пСН, I О Н .1 ( СбНз-С-С-СООСгНз Н NHaHCl где , , обладающие протиаовирус- S ной активностью в отношении вируса а гриппа А2..

А1 (19) 01) СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН.(51)g С 07 С 229/00, А 61 К 31/2!5

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н, А ВТОРСНОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

2 (54) О-АЦИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ TPE0-DLФЕНИЛСЕРИНА, ОБЛАДАОЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ВИРУСА .ГРИППА А2:.

/ (57) О-ацильные йроизводные трео-DLфенилсерина общей формулы сО(п4)„сн, 0 К

С,Н;С вЂ” С-СООС,Н ! l

Н NH, ÍÑt. — Ф где п=б, n=8, обладающие противовирус- 9 ной активностью в отношении вируса гриппа А2. 1

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к производным фенилсерина конкретно к хлорЭ ! гидратам этиловых эфиров О-октаноилтрео-Ж-фенилсерина и 0-деканоил-трео DL-фенилсерина.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3593022/23-04 (22) 20.05..83 (46) 07.12,90. Бюл. 9 45 ,(71) Институт биохимии АН ЛитССР, Новосибирский государственный медицинский институт и Научно-исследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений (72) Н.В, Дирвянските, Ю.Ю.Страукас, В,E. Яворовская, В.Н. Киселева, А.Н. Евстропов и Т.M. Косарева (53) 547.466,(088.8) (56) Авторское свидетельство СССР

Р 936608, кл, С 07 С 101/32 1980.

К.S. Pilcher, I.N, Bowen. Effects

of combining selected inhibitors of У

influenza virus replication, in tissue

culture. J. Pharm Sei 54/5/, 723 (1965), Машковский М,Д, Лекарственные. . средства. Ч.2, М.: 1977, с. 318.

Известен хлоргидрат этилового эфира О-миристоил-трео-DL-фенилсерина

% со(сн,)„сн, f

0 Н

f, С Н-С-С-СООС Н

f и ын.нс

1 который является структурным аналогом описываемых соединении и обладает з 1135150

4 фунгицидной активностью. Однако он не обладает противовирусным действием.

Известен DL-фенилсерин формулы с,н, сн(он) сн соон

I ин, обладающий противовирусной активностью, который при концентрации;

200 мкг/мл задерживает репликацию . штамма Ли вируса гриппа в культуре ткани только до 25% от контроля.

Структурные аналоги О-ацильных производных трео-DL-фенилсерина, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса гриппа А2,на куриных эмбрионах не обнаружены.

Известны противовирусные средства, такие, как ремантадин. Однако этот препарат задерживает репродукцию вируса гриппа А2 в больших дозах.

Ф

Целью изобретения является выявление новых производных в ряду фенилсе-: рина, проявляющих высокую активность в отношении вируса гриппа А2 в небольших дозах.

Поставленная цель достигается ,0-ацильными производными трео-DL-фе-, нилсерина формулы I

СО(СН,) СН

0 Н

l 1

С,Н,-С- С- COOC,Í, I

Н NH,-HCt и--б (I) п=8 (II)

Указанные соединения получают : 40 конденсацией хлорангидридов каприло- . вой или каприновой кислот соответственно с хлоргидратом этилового эфира трео-DL-фенилсерина в среде безводной трифторуксусной кислоты.

Пример.

К раствору 2,4б г (10 ммоль) хлоргидрата этилового эфира трео- .

DL-фенилсерина в 4 мл абсолют-. ной трифторуксусной кислоты, при пере" мешивании добавляют ll ммоль хлорангидрида алканкарбоновой кислоты. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 40 мин, затем добавляют 3 мл абсолютного этилового спирта и продукт выделяют прибавле. нием гексана. Продукт реакции пере-,, кристаллизовывают из смеси этилового спирта и гексана.

11слученные производные трео-DLфенилсерина хлоргидрат этилового эфира О-октапонл-трео-DL-фенилсерина (I) и хлоргидрат этилового эфира

О-деканоил-трео-ЭЬ-фeнилсepина (II}, представляют собой белые кристаллы, нерастворимые в гексане, петролейном ! эфире, трудно растворимые в воде, растворимые в спирте, хлороформе, диме- тилформамиде.

ИК-спектр (в таблетках с KBr на приборе Specord 71 IR): колебания

СО при 1745 см и 1755 см в соединении (I), 1740 см и 1755 см в соеди" иеиии (II) °

Спектры ПМР (в трифторуксусной кислоте, на приборе Hibachi R-22 с рабочей частотой 90 мГц, внутренний стандарт — ГИДС, g шкала, м.д.) приведены в табл.l.

Выходы, температуры плавления, брутто-формулы и данные микроанализа синтезированных соединений приведены в табл,2, Активность соединений хлоргидрата этилового эфира О-октаноил-трео-DLфенилсерина (I) и хлоргидрата этилового эфира О-деканоил-трео-DL-фенилсерина (II) определяют в отношении вирусов РНК-содержащих (везикулярно" го стоматита, гриппа А2, Коксаки А13 и А21) и ДНК-содержащего аденовируса 23 типа, Соединения I u II обладают противовирусной активностью только в отношении вируса гриппа А2. Результаты испы.тания соединений на противовирусную активность по сравнению с эталономремантадином, приведены в табл.3о

Определение антивирусной активности к вирусу гриппа А2 проводят на куриных эмбрионах по методу, описанному П.В.Лидиной и др.

В качестве тест-вируса используют штамм вируса гриппа А2 — Виктория (35)

72-H3N 2 полученный из Ленинградского

НИИ гриппа ИЗ СССР.

В качестве контрольного соединения, задерживающего репродукцию вируса гриппа А2 используют ремантадин, который вводят в дозе 2,5 мг/эмбрион од- новременно со 100 ЭИД вируса гриппа

А2; в этом случае наблюдают полную (100%) задержку репродукции названного тест-вируса.

Определение токсичности проводят в культуре клеток ФЭЧ. К питательной

Соединение МН (Д-СН (М-СН 1

Таблица1 (СН,) „СН

СН СО

7 13 6,07

7,15 6,08

l,23 0,42

1,2l 0,41

4,31 . 2,12

4, 30 2;.12

Таблица2

Брутто-формула Найдено, 7

Вычислено, Х

Соединение Выход, Т.пл,, 7. С

С Н Cl N

61,30 8,30 10 02 3,70

61,36 8,13 9,52 3,77

62,99 8,56 8,68 3,60

63,06 8,56 8,86 3,50

С „,Н„С1ИО

С Н СЫО

151-3

142-3

Таблица3

Сравнительные данные противовирусной активности описываемых соединений с эталоном

Доза, мкг/эмбрион

Процент

Соединение подавления репродукции вируса гриппа А2

II

Ремантадин (этанол) 500

500

100

2500

100

; Редактор О. Вркова Техред M.Моргентал Корректор T. Палий

Заказ 4337 Тираж 344 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина,10.1

5 11351 среде 199 с антибиотиками добавляют различные количества испытуемых препаратов, начиная с 1000 мкг и менее на

1 мл среды. Максимальную дозу жидких веществ определяют путем титрования

5 исходного препарата, начиная с разведения 1:10 и выше. Наблюдения за культурой ФЭЧ ведут в течение 6-7 дней с ежедневным просмотром. За максималь-10 но переносимую дозу (МПД) испытуемого препарата принималось то максимальчое

его количество, которое не вызывало видимой дегенерации культуры клеток

50 6

ФЭЧ в течение 7 дней. Эту дозу и используют в опытах по определению ан-. тивирусной активности препарата, В результате биологических испытаний соединений I u II установлена их противовирусная активность в отношении вируса гриппа А2 в той же степени, что и ремантадин, принятый за ! эталон. Описываемые соединения, Т .и полностью задерживают репродукцию вируса гриппа А2 в .пятикратно меньшей дозе, чем ремантадин.