Способ получения 4,1,6-трихлор-4,1,6- тридезоксигалактосахарозы

 

1. GnOGOB ПОЛУЧЕНИЯ 4,1,6-. -ТРИХЛОР-4,1, 6 -TPИДEЗOKGИГAЛAKTOGAХАРОЗЫ , включающий обработку производных 0-ацетилсахарозы карбоноврй кислотой для получения 2,3,6,3,4-пента-0-ацетилсахарозы , хлорирование полученного продукта и дезацетилирование хл&рированного продукта в метанольном растворе метилата натрия, отличающийся тем. €Г-Я,пс:гг., что. в качестве производного 0-ацетилсахарозы используют 2,3,4,3,4пента-О-ацетилсахарозу , а обработку осуществляют раствором карбоновой кислоты общей формулы RGOOH, где R - Н, низший алкил или фенил, в концентрации 2-10 мас.% в толуоле или метшшзобутилкетоне при 110-. . 2. Gnoco6 ПОП.1, отличающийся тем,что хлорирование осуществляют с помощью производных фосфина общей формулы , где R - фенил или стирил, связанный с полистироле, в сочетании с четыреххпористым углеродом в пиридине при 20-80 G или реагентом СО tHGIG N(GH3). в толуоле, I или 1,1,2- трихлорметане, или реагентом общей формулы RgPGIj, где R - фенильная или феноксильная группа, в пиридине при 50-85°G, если R - фенильная группа или при температуре окружающей среды, если Ч R - феноксильная группа, или сульОд фурилхлоридом в количестве 2-5 мл 00 на 1 г пентаацетата сахарозы при 4 20-80°G. j Приоритеты по пунктам 20.12.79по П.1, 28.03.80, 02.04.80, 20.05.80, 14.11.80по п.2.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51) qC 07 Н 3/08

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТ У (2 1 ) 322 144 7/23-04 (22) 19 ° 12.80 (31) 7943933; 8010629; 8011086;

8016668; 8036711 (32) 20.12.79 28.03.80; 02 ° 04.80;

20.05;80; 14.1 1.80 (33) GB (46) 30.08.85. Бюл. В 32 (72) Грэхем Джаксон, Майкл Ральф

Дженнер, Дэвид Уэйт и Джон Клайв

Уильямс (СВ) (71) Тейт Энд Лайи Паблик Лимитед

Компани (GB) (53) 547.458.2 (088.8) (56) 1. Патент Великобритании

9 1543167, кл. С 2 С, опублик. 1979., 2. FaircIough P.Í., Hough L., Richardson А.С. Derivatives of

p-D-FructofuranosyI- -D-GaIactopy- .

ranoside. — "Carbohydrate Research".

1975, 40, 285-289 (прототип). (54) (57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,1,6 -ТРИХЛОР-4, 1, 6 -ТРИДЕЗОКИ1ГАЛАКТОСАХАРОЗЫ, включающий обработку производных О-ацетилсахарозы карбоновой кислотой для получения 2,3,6,3,4-пента-О-ацетилсахарозы, хлорирование полученного продукта и дезацетилирование хлорированного продукта в метанольном растворе метилата натрия, отличающийся тем, „„SU „„ 44 A что. в качестве производного О-ацетилсахарозы используют 2,3,4,3,4- пента-О-ацетилсахарозу, а обработку осуществляют раствором карбоновой кислоты общей формулы RCOOH где

R — Н, низший алкил или фенил, в концентрации 2-10 мас.7. в толуоле или метилизобутилкетоне при 110-.

130 С.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем,что хлорирование осуществляют с помощью производных фосфина общей формулы PPh,R, где R — фенил или стирил, связанный с полистиролом, в сочетании с четыреххлористым углеродом в пиридине при 20-80 С или реагентом

)HCIC=N(CH )Д+ Ct в толуоле, или 1, 1,2-трихлорметане, или реагентом общей формулы Б РС? где R — фенильная или феноксильная группа, в пиридине при 50-85 С, если R - -фенильная группа кли при температуре окружающей среды, если

R — феноксильная группа, или сульфурилхлоридом в количестве 2-5 мл

Ъ на 1 г пентаацетата сахарозы при

20-80 оС.

Приоритеты по пунктам

20.12.79 по п.1, 28.03.80, 02.04.80, 20.05 ° 80, 14.11.80 по п.2.

1176844

Изобретение относится к способу получения эффективного подслащиваю-. щего агента 4,1,6 -трихлор-4,1,6 —

-три4дезоксигалактосахарозы.Соединение трихлоргалактосахароза (ТГС) является эффективным подслащивающим агентом, имеющим степень сладости в несколько сот раэ выше сахарозы. его принимают в качестве подслащивающего агента или в подслащи" вающих композициях (13.

Основная задача синтеза ТГС заключается в хлорировании положений 4,1 и 6 молекулы сахароэы без хлорирования других позиций. Для этого возможно хлорирование производных сахарозы, имеющих заблокированные положения 2,3,6,3 и 4, с. помощью эфирной группировки, таким образом, что только положения 4 1

Э и 6, пригодны для хлорирования.

Известен способ получения ТГС, который включает обработку 6,1,6—

-тристритил-пентаацетача сахарозы в ледяной уксусной кислоте при кипячении для получения 2,3,6,3,4

-пента-О-ацетилсахарозы, с последующим хлорированием сульфурилхлоридом и деацетилированием для получения целевого продукта (2 1.

Недостатком способа является малые выходы 2,3,6,3,4 -пента-О-ацетилсахарозы и целевого продукта на стадиях переацетилирования и хлорирования соответственно.

Цель изобретения — получение

ТГС с более высоким выходом..

Цель достигается способом получения 4, 1,6 -трихлор-4,1,6 -тридезоксигалактосахарозы, включающим .обоаботку производных 0-ацетилсахарозы карбоновой кислотой для получения 2,3,6,3,4 -пента-О-ацетилсахарозы, хлорирование полученного продукта и дезацетилирование хлорированного продукта в метанольном растворе метилата натрия, заключающимся в том, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве производного 0-ацетилсахарозы используют 2,3,4,3,4 -пен та-О-ацетилсахарозу, а обработку осуществляют раствором карбоновой кислоты общей формулы RCOOH, где

К-Н, низший алкил или фенил, в концентрации 2-10 вес.% в толуоле или о метилизобутилкетоне при 110-130 С. ю

ЗО

Хлорирование осуществляют с помощью производных фосфина общей формулы PPh К, где R — фенил или стирил, связанный с полистиролом, в сочетании с четыреххлористым углеродом в пиридине при 20-80 С или реагентом общей формулы (HCIC=N(CH ),g+ CI в толуоле или

1,1,2-трихлорметане, или реагентом К,РСТ,, где R — фенильная или феноксильная группа в пиридине при

50-85 С, если R — фенильная группа, или температуре окружающей среды, если R — - феноксильная группа, или сульфурилхлоридом в количестве 25 мл на 1 г пентаацетата сахарозы при 20-80 С.

Пример 1. Получение

2,3,6,3,4 -пента-О-ацетилсахарозы (I (исходное вещество).

А. Использование метилизобутилкетона. 2,3,4,3,4 -Пента-О-ацетилсахарозу (2 r) растворяют в метилизобутилкетоне (20 мл) и добавляют уксусную кислоту (1 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником (около 126 С) в течение 3 ч.

При охлаждении продукт кристаллизовался с образованием 1,5 r 2,3,6,3, I

4 -пента-О-ацетилсахарозы. Выход

75%..

Б. Использование толуола. 2,3,4, I

3,4 -Пента-0-ацетилсахарозу (2 г, чистота 83,63%) и ледяную уксусную кислоту (0,2 л) добавляют к толуолу (10,0 л), смесь нагревают до кипения и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч или до тех пор, пока не завершается миграция ацетила. Раствор охлаждают до комнатной температуры, осадок фильтруют, промывают свежим толуолом и сушат в вакууме печи при 40 С, получают

2,3,6,3,4 -пента-О-ацетилсахарозу (15,90 г, чистота 87,65%) общий выход 83,3%.

Пример 2. Получение 4, 1, I I -t

6 -трихлор-4,1,6 -тридезоксигалактосахарозы.

Стадия 1. Тритилирование и ацетилирование.

Сахарозу и тритилхлорид (270 r) добавляют к сухому пиридину (600 мг) и перемешивают при 65 С в течение

18 ч. Затем пиридин удаляют в вакууме и сиропообразный продукт ацетилируют добавлением уксусного ангидрида (600 мл) при перемешивании при комнатной температуре в течение

12 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду при перемешивании, выпавший осадок фильтруют и сушат до постоянного веса. Раствор этого осадка в дихлЬрметане (1 л} сушат над сульфатом натрия и концентрируют до сиропа, который снова растворяют в метаноле, разбавляют толуолом и концентрируют для удаления следов пиридина. Продукт кристаллизуют из смеси ацетон — метанол (1:9,500 мл) при О С, получают (-Г пентаацетат 6,1,6 -три-О-тритилсахарозы (260 г, 70X).

Стадия 2. Детритилирование.

Пентаацетат 6,1,6 -три-0-тритилсахарозы (50 г) растворяют в дихлорметане (500 мл) и уксусной кислоте (500 мл), раствор охлаждают до

О С и добавляют концентрированную соляную кислоту (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение

2 ч, затем нейтрализуют добавлением смолы AmberIite 1К 45/ОИ/. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, концентрируют до сиропа и добавляют метанол (200 мл). Через 3 ч при о

0 С фильтруют выпавший в осадок трифенилметанол (27,6 г, 967), раствор концеитрируют до сиропа. Добавляют ацетон (400 мл) и раствор обеспечивают древесным углем.и концентрируют до консистенции легкого сиропа. Добавляют эфир (300 мл), кристаллизуют 2,3,4,3,4 -пента-О-ацетилсахарозу при комнатной температуре (выход 20,5 r, 95Х).

Стадия 2в. Ииграция ацетила.

2,3.,4,3,4 -11ента-О-ацетилсахарозу (20 r) растворяют в метилизобутилкетоне (200 мл} и добавляют уксусную кислоту (10 мл), реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при 125 С в течение 2,75 ч, затем охлаждают до 60 С и добавляют о петролейный эфир (60-80 С/200 мл).

При дальнейшем охлаждении кристаллизуется 2,3,6,3,4 -пента-0-ацетило сахароза. 11осле 16 ч при 0 С кристаллический продукт фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и сушат.

Выход 15,2 г (751) .

Стадия 3. Хлорирование хлористым сульфурилом.

Раствор хлористого сулфурила (15 мл) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) добавляют к раствору 2,3,6,3,4 —

76844

5

4

-пента-0-ацетилсахарозы (5 г) в пиридине (15 мл) и 1,2-дихлорэтане (15 мл) без внешнего охлаждения.

Ввиду экзотермической реакции температура поднимается до 45-55 С. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают и добавляют дихлорэтан (50 мл).Полученный раствор промывают последовательно 10Х соляной кислотой (100 мл), водой, 107 раствором гидрокарбоната натрия до нейтрализации. Органическую фазу сушат, конденсируют до сиропа и кристаллизуют из толуола (25 мл), получают пентаацетат 4-1,6 -трихлор-4,1 (f t

6 -тридезоксигалактосахароза >. Выход 4 1 r (75X.)

Стадия 4. Деацетилирование. (I

Пентаацетат 4,1,6 -трихлор-4, t,6 -тридезоксигалактосахарозы (20 r) растворяю- в метаноле (200 мл) и добавляют 1,0 N метилат натрия в метаноле до рН 9. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем нейтрализуют ионообменной смолой

Амберлит 15 (Н+), фильтруют и упаривают досуха. Твердый продукт растворяют в дистиллированной воде (60 мл), получают мутный раствор, который фильтруют для получения прозрачного бесцветного раствора. Водный раствор ТГС концентрируют досуха. Выход

12,6 r (961). Суммарный выход в расчете на сахарозу 36Х.

Пример 3, Хлорирование с использованием полимерно-связанного трифенилфосфина.

К суспензии связанного с полистиролом трифенилфосфина (8 r, 6 мол.экв., принимая приблизительно 807 замещение в полимере) в пиридине (38 мл) при 0 С добавляют ! четыреххлористый углерод (2 r, 3 мол.экв )и затем 2,3,6,3,4 -пента-0-ацетилсахарозу (2,3 г, 1 мол,экв}.

О

Смесь нагревают при 80 С в течение 4 ч, охлаждают и фильтруют. Полимерные шарики промывают дихлорметаном и объединенные фильтраты и промывные жидкости упаривают досуха. Остаток растворяют в дихлорметане, раствор промывают последовательно 1 M соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, а затем сушат над

1176844

55.сульфатом натрия. Раствор фильтруют через древесный уголь и упаривают, получают 2,3 г неочищенного трихлор" содержащего продукта. При кристаллизации неочищенного продукта из этанола получают 1,4 г (67X) кристаллической 4,1,6 -трихлор-4,?,6 -тридезокси-2,3,6,3 -4 -пента-0-ацетилгалактосахароэы. Дополнительное количество вещества получают из маточного раствора.

Пример 4. Хлорирование с использованием трифенилфосфина.

К раствору 2,3„6,3,4 -пента-0t t

-ацетилсахарозы (4, 9 г, 1 мол. экв) в пиридине (100 мл) при О С добавляют трифенилфосфин (13,1 г

6 мол.экв), затем четыреххлористый углерод (3,9 г, 3 мол.зкв). Смесь о нагревают приблизительно при 70 С в течение 3 ч, а затем охлаждают. К охлажденной, смеси добавляют метанол (120 мл), смесь упаривают досуха, а остаток растворяют в хлористом метилене и последовательно промывают 1 М раств,орами HCI u

NaHCO, сушат над сульфатом натрия, фильтруют нац древесным углем и окончательно упаривают с образованием сиропа. К остатку добавляют ацетон и нерастворившиеся вещества отфильтровывают, Раствор снова упаривают и остаток перекристаллизовывают из эфира. Эти кристаллы не содержа". сахаров и их отбрасывают, раствор упаривают, кристаллизуют из смеси эфир/бензол, получают

3,4 г (60%) пентаацетата сахарозы, слегка загрязненного окисью трифенилфосфина. Перекристаллизация дает чистын продукт (2,3 г, 4ОЖ).

Р

Пример 5. 4,1,6 -Трихлор-4, 1,б -тридезоксигалактосахарозы2,3,6-3,4 -пента-0-ацетат из реагента, полученного из РС и диметилформамида.

Пятихлористый фосфор (50 г, 0,24 моль) добавляют небольшими порпиями к ДМФ (140 г, 1,92 моль) при перемешинании, температура подо нимается приблизительно до 120 С. о

Затем смесь охлаждают,qo О С, кристаллизуется И,N-диметилхлорметаниминий хлорид, который отфильтровывают. К 1,1,2-трихлорэтану (120 мл) добавляют хлорид N,N-диметил-хлорметаниминия (14 г, 5

4 мол.экв). Эту смесь охлаждают до

О С и добавляют 2,3,6,3,4 -пента-О-ацетилсахароэу (15 г, 1 мол.экв), объединенную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 ч, а затем охлаждают. Охлажденную реакционную смесь отфильтровывают через прокладку из древесного угля, которую промывают дихлорметаном. Объединенные фильтраты и промывные жидкости упаривают досуха, остаток перекристаллизовывают из этанола, получают 13,45 r (82X) трихлорпентаацетата.

Пример б. Реакция 2,3,6,3, 4 -пента-О-ацетилсахароэы с реактивом Вильсмеера, полученным из хло-, ристого тионила и ДИФ.

Хлористый тионил (8,5 мл) добавляют к ДМФ (8,4 мл), смесь разогревается, при упаривании в вакууме при 50 С получают сироп. К этому сиропу добавляют 1,1,2-трихлорэтан (120 мл), смесь охлаждают до 0 С, 2,3,6,3,4 -пентаацетат сахарозы (15 г) добавляют к этой смеси„смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают и фильтруют через древесный уголь, красно-коричневый фильтрат упаривают досуха. Полученный сироп кристаллизуют из этанола, получают 11,8 r (727) слегка окрашенных кристаллов. При перекристаллизации получают почти бесцветный кристаллический пентаацетат трихлорсахарозы.

Пример 7. Получение пентаацетата 4,1,б -трихлор-4,1,6 -тридезоксигалактосахарозы с использованием реактива Вильсмеера.

2,3,6,3,4 -Пента-0-ацетилсаха( розу (5 г„ чистота 80Х) растворяют в смеси толуола(40 мл), диметилформамида (8,6 мл). К перемешинаемой реакционной смеси постепенно в течение 15 мин добавляют раствор хлористого тионила (8,3 мл) н толуоле (15.мл), за это время температура поднимается до 40 С. После завершения добавления смеси леремешивают еще 15 мин, затем нагревают до кипения и кипятят 5-6 ч. За ходом реакции следят по тонкослойной хроматограмме. Когда реакция занершается, к смеси добавляют древесный уголь, теплую смесь вереме ".и1176844

1О

30 вают в те ение 20 мин, затем фильтруют через фильтрующую прокладку.

Остаток в колбе промывают небольшим количеством толуола, который также отфильтровывают. Объединенные фильтраты и промывные жидкости упаривают, остаток кристаллизуют из толуола (20 мл), получают пентаацетат 4, 1,6 -трихлор-4, 1,6 -тридезоксисахарозы (4,32 г,priority . 85,5Х) с общим выходом 84Х.

H p и м е р 8. Реакция 2,3,6,3, 4 -пента-0-ацетилсахарозы с реакти1» вом Вильсмеера, полученного из хлористого тионила и каталитических количеств ДМФ.

К 2,3.,6,3,4 -пентаацета у сахарозы (2,75 г) в 1,1,2-трихлорэтане (20 мл) добавляют ДИФ (приблизительно 0,15 мл), смесь доводят до кипения. Хлористый тионил (1,7 мл) в 1,1,2-трихлорэтане (10 мл) добавляют приблизительно в течение 45 мин, смесь кипятят 5 ч.

К смеси одномоментно добавляют

0,15 мл ДИФ и 1 мл хлористого сульфурила, кипячение продолжают в течение 3 ч.

Черную реакционную смесь отфильтровывают через древесный уголь, красно-коричневый фильтрат, упаривают с образованием сиропа, который при кристаллизации из этанола дает 6,3 r (40#) пентаацетата трихлорсахарозы в виде не совсем белых кристаллов.

Пример 9. Хлорирование

2,3,6,3,4 -пента-0-ацетата сахарозы с использованием трифеноксидихлорфосфорана.

Газообразный хлор барботируют через трифенилфосфин (3,1 г, 2,6 мл, 4 мол.экв) (поставляемый компанией AIdrich ChemicaI Ltd.) при перемешивании до тех пор, пока прибавка в весе не составит 0,7 г.

Жидкость сильно разогревается за время добавления хлора и затвердевает при охлаждении. Охлажденное вещество растворяют в пиридине (20 мл). затем добавляют и растворяют 2,3, 6,3,4 -пентаацетат сахарозы (I (1,4 r, 1 мол.экв). Почти сразу образуется кристаллический осадок и смесь становится теплой. Через

10 мин на тонкослойной хроматограмме (эфир/бензол) образец дает един35

55 ственный основной продукт (Rf 0,5), соответствующий пентаацетату ТГС, и два побочных компонента (Rf 0,3 и О,G).

Смесь перемешивают в течение

1 ч, затем выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают 0 1N и НС8 и раствором гидрокарбоната натрия, сушат (сульфат натрия), отфильтровывают через древесный уголь и упаривают с образованием бледно-желтого сиропа.

Сироп хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируют смесью диэтилового эфира (40-60 C) с петролейным эфиром (4:1), получают пентаацетат ТГС (1,2 r, 787), который кристаллизуется из этанола и оказывается идентичным образцу.

Пример 10. Хпорирование ((2,3,6,3,4 -пента-0-ацетата сахаро зы с использованием трифенилдихлорфосфорана.

Газообразный хлор барботируют в раствор трифенилфосфина (5,6 г/

/8 мол.экв.) в четыреххлористом углероде (20 мл) при О С при перемешивании до тех пор, пока прибавка в весе не составит 1,4 r.

Необходимо следить, чтобы вход трубки не забивался реагентом,образующимся во время реакции. Необходимо некоторое внешнее охлаждение, так как реакционная смесь сильно нагревается. Оставшийся растворитель упаривают, остаток растворяют в пиридине (10 мл). К перемешиваемому раствору добавляют пентаацетат сахарозы (1,4, 1 мол.экв.), который растворяется с небольшим выделением тепла. Раствор оставляют при комнатной температуре в течение 2 ч, нагревают до 55 С в течение 2 ч о

Э затем до 85 С в течение 3 ч, за это время смесь становится очень темной. Тонкослойная хроматография показывает наличие единственного вещества (Ы 0,5), соответствующего пентаацетату ТГС. Пиридин упаривают и остаток растворяют в дихлорметане и промывают 0,1И HCI и NaHCO затем раствор сушат (сульфат натрия), отфильтровывают через древесный уголь для получения бесцветного фильграта, который упаривают с образованием 6,5 г сиропа. При хроматографировании последнего, как в

1176844

Составитель 10. Белоусов

Техред М.Надь КорректорИ. Муска

Редактор О. Колесникова

Заказ 5381/57 Тираж 354 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4 примере 8, получают 1,1 г пентаацетата ТГС, который кристаллизуется из этанола с выходом 75Х. Пример 11. Миграция с использованием масляной кислоты.

Повторяют процесс примера 2, но в стадии 2b и-масляную кислоту используют вместо уксусной кислоты (ph = 4,81). На этой стадии выход около 70Х.

Пример 12. Миграция с использованием муравьиной кислоты.

Повторяют пример 2, но в стадии

2Ь вместо уксусной кислоты используют муравьиную кислоту (рН = 3,75).

На этой стадии выход примерно 50Х.

Пример 13. Миграция с использованием пропионовой кислоты.

Повторяют пример 2, но в стадии

2b вместо уксусной используют пропионовую кислоту (ph = 4,87). На этой стадии получают выход примерно

72Х.

П р и.м е р 14. Миграция с использованием бензойной кислоты (ph = 4,19).

Повторяют пример 11, но вместо метилизобутилкетона используют раствор бенэойной кислоты в толуоле.

На этой стадии выход около 90-95Х.

П р и м е. р 15. Повторяют при10 мер 2 (стадия 2b), используя 2Х уксусную кислоту примерно в 20 мл о метилиэобутилкетона при 125 С в течение 4 ч, с получением того же результата.

И Пример 16. Повторяют пример 2 (стадия 2Ь), используют 10Х пропионовую кислоту примерно в 20 мл метилиэобутилкетона при- 110 С в . течение 1 ч с получением того же . 20 результата.

Таким образом, данный способ позволяет получить 4,1,6 -трихлор-4,1,6 -тридезоксигалактосахарозу с выходом 54Х (в производственных

25 условиях 35X) что в 3 с лишним раза больше, чем в известных случаях.