Способ получения производных 1,5-бензтиазепина

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,5-БЕНЗТИАЗЕПИНА формулы S4 VOCOR U) Y-N Нз где Аг - фенил, замещенный низшим алкокси; R - низший алкил R и R - каждый - низший алкил; Y - низший алкилен, отличающийся тем, что рацемическую или оптически активную 2-окси-З-

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (!9) () 1) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H IlATEHTY

0Н <1

МН СО0Н

OCOqÄ (Ä>

0 сов, AI

OCOR, 0

82 Я

OCOR < (iv ) У

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3600567/23-04 (62) 3462943/04 (22) 03.06.83 (23) 14.07.82 (46) 23.11.85. Бюл. ¹ 43 (71) Танабе Сейяку Ко, Лтд (JP) (72) Сусуму Нагао, Катсухико Курабаяси, Нобуюки Футамура, Хидефуми

Киносита и Тосио Такахаси (JP) (53) 547. 892. 07 (088. 8) (56) Патент США ¹ 3075967, кл. 260-239.3, опублик. 1963.

Патент США № 3895006, кл. С 07 D 281/02, опублик. 1975.

Krapcho I., Turk С.F. Substituted

2,3-йihydro-1,5-benzothiarepin-4(5Н)—

-one and related compounds II.

А hew class of antidepressants.—

J. Medicinal Chem., 1966, v. 9, № 2, р. 191-195. (54) (57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1, 5-БЕНЗТИАЗЕПИНА формулы где Ar — фенил, замещенный низшим алкокси;

R — низший алкил; (R u R — каждый — низший алкил;

Y — низший алкилен, отличающийся тем, что рацемическую или оптически активную

2-окси-3-(2-аминофенилтио)-3-фенйлпропионовую кислоту формулы (51)4, С 07 D 281/02//А 61 К 31 где Ar имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с 6 эквивалентами ангидрида низшей алкановой кислоты в ксилоле при температуре кипения реакционной массы и полученное соединение формулы где Ar и R„имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином, выбранным из группы, включающей аммиак, гидразин, алифатический первичный амин, ароматический первичный амин, алифатический вторичный амин или циклический амин, в среде хлороформа или бенэола при комнатной температуре и, полученное производное 1,5-бензтиазепина формулы где Ar u R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы (v) где R, R и У имеют укаэанные значения;

Z — - галоген, в присутствии гидрида натрия и силикагеля и/или глинозема, в сре1194276 де апротонного полярного растворителя п,1и комнатной температуре.

2. Способ по и. 1 о т л и ч а ю шийся тем, что кислоту формупы (II) используют в оптически активной трео-форме.

3. Способ по п. 2, о т л и ч а— ю шийся тем, что в качестве оптически активной трео-формы кислоты формулы (II) используют ее

d-трео-изомер.

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, конкретно к способу получения новых производных 1,5-.бензтиазепина, обла— дающих коронарорасширяющей активностью

Цель изобретения — получение новых производных ряда 1,5-бензтиазепина, обладающих улучшенной коронарорасширяющей активностью при меньшей токсичности.

Приме р1 °

А. Получение 2-окси-3-(2 -аминофенилтио)-3-(4 -метоксифенил)-пропионовой кислоты (соединение формулы (ХХ) в трео-форме).

2-Аминотиофенол (14,38 r) и метил-(4 -метоксифенил)-глицидат

f (20,80 г) подвергают растворению в,толуоле (100 мл) и полученный таким образом раствор подвергают дефлегмированию в атмосфере газообразного азота в течение 6 ч. Полученную реакционную смесь концентрируют и к ней добавляют этанол при нагревании. После охлаждения смеси. выпавшие в осадок кристаллы отделяют путем фильтрации и перекристаллизовывают из этанола с получением в результате треа-2-окси-3-(2 -амийо1

fl феннлтиа)-3-(4 -метоксифенил)-пропионятя 27,31 г (827. от теоретического выхода ), т.пл. 9293 Ф

Полученный продукт (16,65 г) добавляют к 5Х-ному водному раствору гидроокиси натрия (80 мл), .затем полученную смесь перемешивают в те5 чение 30 мин при 50 С. После охлажо деяия до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализуют хлористоводородной кислотой. Выпавшие в оса— док кристаллы отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат. Получают в результате рацемическую смесь соединения формулы (II) в трео".форме 15,63 г (98K от теоретического выхода), т.пл, 169-172 С..

В. Оптическое разделение соединения формулы (Щ .

Рацемическую смесь соединения формулы (II) в виде чаев -формы (6,38 г), и d-g-фенилэтиламин (2,58 г) растворяют в воде (100 мл) при нагревании, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Выпавшие в осадок

25 кристаллы отделяют путем фильтрации и перекристаллизовывают из воды (60 мл) с получением в результате оптически чистой соли d-изомератрео -соединения формулы (II) с d- -фенилэтиламином 3,95 r т пл.

ЗО 157-158 С; (Ы) =+376О(с=0,511 этанол)

Описанные процедуры повторяют, за исключением того, что растворители, указанные в табл. 1, используют вместо воды.

Оптическое разделение изомеров ,. соединения формулы 11 в различных растворителях показано в табл. 1.

1194276

Таблица 1

И соли, град (в этаноле) Растворитель

Выход соли, Количество растворителя, мл

Этанол

50Х-ный этанол — Н 0

10 0,70 +374,0 0,475

25Х-ный этанол — Н 0

20 0,89 +369,4 0,438

4 0,89 +333,8 0,535

30 0,58 +333,0 0,565

2,5 0,59 +337,2 0,522

Изопропанол

Бензол

Этилацетат

Полученный выше продукт растворяют в воде (180 мл) при нагревании, затем добавляют к этой смеси 1 н. хлористо-водородную кислоту (8,9 мл). Полученну1о смесь охлаждают. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат с получением оптически чистого. d-изомера рео -соединения формулы (II) 2,68 г (84% от теоретического выхода), т.пл. 138-139 С; (с1) =+346 (с=

=0,355, этанол).

К маточному раствору,.полученно-. му после отделения соли d- soxepa соединения формулы (II) и d-g-фенилI этиламина, добавляют 1 н. хлористоводородную кислоту (7,5 мл). Выпавшие в осадок кристаллы отделяют путем фильтрации, промывают водой и сушат с получением в результате

d-изомера трео -соединения формулы (II) 2,40 г, fN) =306 (с=0,306, этанол), характеризуемого оптической чистотой, равной 88,77 (как

6-изомер соединения формулы (II)), Пример 2. Получение 2-(4 -метоксифенил) -3-ацетокси-5-ацетил-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4 (5Н) она (соединение формулы (III)). !

А. 2-Окси-3-(2 -аминофенилтио)—

ll

-3- (4 -ме токсифенил) -пропио новую кислоту (соедине ние формулы (P) ) (3,19 r) и уксусный ангидрид (6,12 г

0,36 +362,4 0,521 добавляют к ксилолу (10 мл). Полученную таким образом смесь подвергают дефлегмированию в течение

2 ч, при этом образующуюся уксусную кислоту удаляют путем азеотропной дистилляции. После завер " шения реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выпавшие в осадок кристалль1

35 отделяют путем фильтрации, промывают и сушат с получением в результате соединения формулы (III)

3,28 г (85,1Ж от теоретического выхода}, т.пл, 158-160 С. Если нро40 дукт подвергают перекристаллизации из ксилола, то в результате получают чистый продукт, имеющий т.пл.

160-161 С.

Пример 3. Получение 2- (4—

45 -метоксифенил)-3-ацетокси-2,3-дигидро-1,5-бензотиаэепин-4(5Н)-она (соединение формулы IU).

A. 2-(4 -Метоксифенил)-3-ацетокси-5-ацетил-2,3-дигидро-1,5-бенgo зотиазепин-4(5H)-он (соединение формулы (III)) . (1,93 г и диэтиламин (0,44 г1 добавляют к хлороформу (20 мл), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в

55 течение 1 ч. После отгонки дистип,ляцией хлороформа к полученному осадку добавляют воду, выпавшие в осадок кристаллы отделяют путем

1194276

Амин

0, 15 1, 20 (69,8) Аммиак

Фенилгидразин

0,65 1,35 (78,6) н.-F.óòèëамин

0,50 1,40 (81,4) 0,40 1, 50 (87, 3) Имида зол

0,55 1,42 (82,6) Морфолин

Б фильтрации, промывают водой и сушат с получением соединения формулы .(IV)

1,63 г (94,8% от теоретического выхода), т.пл. 198-200 С.

В ° Процесс ведут аналогично примеру ЗА, за исключением того, что диметиламин (0,27 г) используют вместо диэтиламина, а бензол (90 мл) вместо хлороформа. Реакцию проводят с получением в результате соединения формулы (IV) 1,54 г (89,6% от теоретического выхода), т.пл, 196199 С.

С. Соединение формулы (ЕЕЕ) и анилин (63 мг1 добавляют к хлороформу (1О мл). Полученную таким образом смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч.

Хлороформный раствор концентрируют и подвергают тонкослойному хроматографированию с использованием силикагеля (в качестве проявителя используют смесь, состоящую из бензола и этилацетата в соотношении

1:1), с получением в результате ацетанилида 62 мг (88,3% ) и соединения формулы (IV), 159 мг (89,2% от теоретического выхода), т.пл.

196-198 С.

D. Процесс ведут аналогично примеру ЗА, эа исключением того, что различные амины, как показано в табл. 2, используют вместо диметиламина. В результате получают соепинение формулы (IV)

Выход соединения формулы ЕЧ при использовании раэличных аминов представлен в табл. 2.

Таблица 2

Коли- Выход соединения . о чест- формулы (IV), во ами- r (%) на, г

4(.

Получа,от путем продувания газообразного .чммиакз через хлороформ. ф

II р и м е р 4, Получение 2-(4 —

-метоксифенил — 3- (ацетокси-5-(N, N-диметиламино этил) — 2, 3 — дигидро-1, 5-бензотиазепин-4 (5H) -она, (соединение формулы (I) ) .

А. 2- (4 -Ме ток сифен ил) -3-аце т1 окси-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4-{5Н)-он (соединение формулы (IV) (1 r) и высушенный силикагель (0,5 r) предназначенный для хроматографирования на колонке (получают путем прокаливания промышленно производимого силикагеля типа shako ge1 С-200 о при 300 С в атмосфере азота в течение 8 ч), добавляют к диметилсульфоксиду (10 мл), затем к полученной таким образом смеси добавляют

60 вес.% гидрида натрия (0,74 г).

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин (50 вес.%)

Раствор (0,75 r) N, N-диметиламиноэтилхлорида в простом эфире добавляют к полученной ранее смеси, образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

5 ч, затем нейтрализуют уксусной кислотой и в заключение силикагель отфильтровывают. К полученному фильтрату добавляют бензол. Бензольный раствор промь1вают водой, сушат и выпаривают с целью удаления бензола. В результате получают твердую субстанцию (1,20 r), которую добавляют к простому- диизопропиловому эфиру. После удаления .нерастворимых веществ путем фильтрации полученный фильтрат подвергают отстаиванию при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют путем фильтрации с получением соединения формулы (I)

0,92 r {76,2% от теоретического выхода), т.пл. 134-135 С. Гидрохлорид о этого продукта имеет т.пл ° 187188 С.

Указанную процедуру повторяют, за искпючением того, что промыш— ленно производимый силикагель используют вместо высушенного силикагеля, используют гидрид натрия в количестве, равном 0,16 r В результате получают соединение формулы (1). Выход составляет 67,9% (от теоретического выходя) .

В. Процесс ведут аналогично примеру 4А эа исключением того, что высушенный глинозем, пригодный для исполь! 194276 зования при хроматографировании на колонках (который получают путем прокаливания промьппленно производимого

О глинозема при 300 С в атмосфере азо— та в течение 8 ч, сито 200) (0,5 r) используют вместо силикагеля, с получением в результате соединения формулы (1) 0,87 r, (72,1Х от теоретического выхода). Указанную процедуру повторяют, за исключением того, что промьппленно производимый глинозем используют вместо высушенного глинозема, гидрид натрия используют в количестве, равном 0,18 г. В результате получают соединение формулы (I). Выход составляет 57,1Z . (от теоретического выхода).

С. Процесс ведут аналогично примеру 4А„ за исключением того, что различные апротонные полярные растворители, указанные в .табл. 3, используют вместо диметилсульфоксида, а время реакции составляет 20 ч.

В результате получают соединение формулы (О.

Выход соединения формулы 1 в зависимости от используемого растворителя дан в табл. 3.

Таблица 3

Выход соединения формулы (1),7

Апро тонный полярный растворитель

Силикатель или глиноэем

N,N-Диметил- Высушенный 70 . формамид силикагель

Выс ушенный глинозем

И,N-Диметилформамид

N-Метилпирролидон

Высушенный силикагель 72

Диметилимидазолидинон

То же

Гексаметилфосфорилтриамид

Диметилацетамид

7l

Сульфолан

Пример 5.

А. Получение оптически активного

2-(4 -метоксифенил)-3-ацетокси/, -2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4 (5Н)-она соединение формулы (ТЪ ), Трео-d-2-окси-(2 -аминофенилтиоИ

-3-(4 -метоксифенил)пропионовую кислоту (соединение формулы (II)) обрабатывают аналогично примеру

1О 2 для получения d öèñ-2-(4 -метокси l фенил) -З-ацетокси-5-ацетил-2, 3-дигидро-1, 5-6ензотиазепин-4 (5Н) -она (соединение формулы (IXI)).

Этот продукт затем обрабатывают

15 аналогично примеру 3 и получают

d-цис-соединение формулы (IV), т.пл. 152-153 С;Я =+39 (с=

=0,5ОО, Cl-!Cf,)

В. Получение оптически активного

20 2- (4 -метоксифенил)-3-ацетокси-5/:

—;N N-диметиламиноэтил) -2, 3- дигидро— i,5-бензотиазепин-4(5Н)-она (соединение формулы (1) )

Полученное d-цис-соединение фор25 мулы (IU) 1,1,О r) и обеэвоженный силикагель (t

4О смесь нейтрализуют путем добавления уксусной кислоты и затем силикагель отфильтровывают. К фильтрату добавляют бензол, бензольный раствор промывают водой и сушат. Бензол

45 отгоняют дистилляцией из раствора с получением в результате маслообразной субстанции (1,27 г), которую растворяют в простом эфире и к ней

Ъ добавляют простой эфир, насьпценный хлористо водороднои кислотои Полу ченные в результате кристаллы отделяют фильтрацией и перекристаллизовывают из смеси этанол-изопропанол с получением в результате d-цис-формы гидрохлоридного пРодукта соединения формулы (1) 1,01 г (76,97 от теоретического выхода), т.пл. 206-207 С, f0) =96,6 (c=0,613, метанол).

1194276

Та блица 4

Острая токсичность, мг/кгУвеличение оттока коСоединение ронарного синуса, 7.

d-цис-2-(4-Метоксифенил -3-ацетокси-5-(И,N-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н) -он гидрохлорид

170

d f-цис-2- (4 -Метоксифенил -3-ацетокси-5- (5, N-диметиламиноэтил) -2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4 (5Н)-он гидрохлорид

I10

Контрольное

Тиазесим(2-фенил-5-(Б,N-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-l,5-бензотиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид) 2,3

Состав»..сль Н. Капитанова

Редактор Н. Гунько Техред О.Ващишина, Корректор С. Шекмар

Заказ 7330/62 Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

I13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Новые производные бензотиазепина испытывают на коронарорасширяющую активность в сравнении с тиазесимом гидрохлоридом 2 — фенил-5(N,N-диметиламиноэтил-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4-.(5Н)-она — близким структурным аналогом, обладающим способностью расширять коронарные кровеносные сосуды.

Самцов нечистокровных собак весом ,15-22 кг анестезируют с использованием 30 мг/кг пентобарбитала натрия.

Инкубируют трахеи и поддерживают вентиляцию посредством респиратора с положительным давлением. Грудную клетку открывают путем удаления части четвертого правого ребра и обнажают сердце. После гепаринизации (50 i.u./кг, i.v.) через правое .

Как следует из табл. 4, новые производные 1,5-бензотиазепина обладают повышенной коронарорасширяющей предсердие в коронарный синус вводят канюлю Моравица и отводят кровь сину са в правую внешнюю яремную вену через резиновую трубку. Измеряют

5 отток коронарного синуса посредством электромагнитного расходомера, включенного в контур. Испытываемое соединение инъектируют в левую бедренную вену в дозе 0,2 мг/кг через введенный катетер.

Острая токсичность: 50Х летальной дозы (JQ> ) испытываемьж соединений оценивают путем внутривенного вливания испытываемого соединения самцу мыши, штамм ddY.

Коронарорасширяющая активность и острая токсичность новых производньж 1,5-бензтиазепина даны в табл. 4. активностью при меньшей токсичности

45 в сравнении с тиазесимом.