Способ получения 4,1-бензоксазепинов или их тиааналогов

 

Союз Советскмк

Соцмапмстмческмк

Респубттмк

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ >936815

Ф

Г ,l-;-" .г г (61)Дополнительный к патенту (22) Заявлено 27. 11. 79 (21) 2847003/23-04 (23) Приоритет — (32) 27.11 i8 (31) 146949/78 (33) Япония

1Ъеударотееииый комитет

СССР ао делам изобретений и открытий

Опубликовано 15.06.82.Бюллетень № 22

Дата опубликования описания 15.06.82

Иностранцы

Кентаро Хираи, Сигеру Мацутани, Теруюки Исиба и Ицуо Макино (Япония ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Сионоги знд Ко, Лтд" (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,! -БЕНЗОКСАЗЕ1ЫНОВ

ИЛИ ИХ ТИААНАЛОГОВ

I где R — метип или аминометил, Х вЂ” хлор или нитрогруппа, У вЂ” водород, хлор или фтор, Z — водород, этокси- или диметиламинозтоксигруппа, 0 — атом киспорода или серы.

Соединения формулы 1 оказывают действие на центральную нервную систему и могут применяться в каче» стве седативных, снотворных и проивосудорожных препаратов.

Известен способ получения производных пирроло f2,1-с|-!,4-бензоксазепина (!) формулы

Сы(Сн.,), м

Я Или

О где .11 — атом водорода, низший алкил, низший алкоксил, трифторметил, нитро- или аминогруппа, который заключается в том, что пирриламинометанол формулы г

Изобретение относится k способу получения новых химических соединений, конкретно к способу получения

4,1-бензоксазепинов или их тиааналогов общей формулы где А- — одна из следующих групп: (51) М. Кл.

С О 7 0 498/04

С 07 О 513/04

//А 6! К 31/41

А 61 К 31/53

А 61 К 31/55 (53) УДК547. 892..07 (088.8) 3 9368 где У имеет указанные значения, подвергают дегидрогалоидированию в присутствии основания в органическом растворителе.

Производные пирроло (.2,1-с)-1,4-бензоксазепина обладают биологической активностью.

Целью изобретения является получение новых производных 4,1-бензоксазепинов или их тиааналогов, рас- 10 ширяющих арсенал .средств воздействия на живой организм.

Цель достигается тем, что соглас— но способу получения соединений формулы 1 соединение формулы

Я;В-CH -)-„

2 и Р имеют указанПримерами растворителей могут слу хить этиловый спирт, диоксан, бенэол, 15 диметилсульфоксид.

Пример 1. 2-(М,N-диметнлкаРбамоил)-6-(2-хлорфенил)-8-хлор-4 Н, 6Н-(1,2,4) триазоло Г2,3-а) (4,1)

2О бензоксазепин(71 ).

Схема процесса:

С

em

3K— - И=С" CH

3 Х

ОК а) С СНХСК

5) ЯСОН

СН

ЪК вЂ” и=С еН

Со,, Х

Ci фавн, Сиэ СОМ сн3

Ц с1

С(1 . сн, н араон с

I. К раствору 3,8 г соединения

И в 75 мл тетрагидрофурана добавляют раствор 0,38 г боргидрида натрия в 6 мл воды, и смесь перемешивают в течение 30 мин, смешивают с водой, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой и выпаривают при пониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом, Экстракт промывают водой и выпаривают при пониженном давлении.

Остаток подвергают кристаллизации из серного эфира. В результате получают 3,55 r соединения 1Ч с выходом

15 где Х, Y АВ, ные значения, — атом галогена, подвергают дегидрогалоидированию в присутствии основания в растворителе при температуре дефлегмации.

В качестве основания могут использоваться гидроокиси щелочных металлов или щелочноземельных металлов, а также .алкоголяты щелочных металлов.

92, 9%, которое перекристаллнзовы9 вают из этилового эфира уксусной кислоты. Т. пл. 157-159 С.

ЯМР-спектр, Д (16-ДМСО): 3, 38, 3,02, 5,90 (дуплет, 1=6 Гц) 6,16 (дуплет, ) =6 Гц); 7, 73.

2. Соединение 1М (2,67 r) обрабатывают способом, как указано на схеме. В результате получают 0,5 r соединения V с выходом 16,2, которое кристаллизуют из этилацетата.

Т.пл. 166-169 С.

9368

Как следует из табл. 3, соединения формулы 1 оказывают действие

40 на центральную нервную систему и могут применяться в качестве седативных .препаратов, снотворных, мис-релаксантов, противосудорожных препаратов, вегетативных лекарств.

Соединения формулы 1 могут изготавливаться в различных пероральных ипи парентеральных дозированных формах, в чистом виде или в смеси с другими совместно действующими препаратами. Фармацевтические компо50 зиции могут содержать 0,01-99X соединения 1 в смеси с фармацевтическим носителем или носителями, которые могут представлять собай твердые материалы или жидкие вещества.

Активные компоненты 1 могут растворяться, диспергироваться или суспензироваться в указанных носителях.

Вычислено, 7.: С 51,80, Н 3,90, N12,,74,,С! 24,19, С gН47!14С l g ОЯ

Йайдено, Х: С 51,95, Н 3,82, N 12, 71, С1 23 95. 5

3. К раствору 1,4 г соединения

V в 140 мл метилового спирта добавляют 6 мп 107.-ного водного раствора гидроокиси натрия, и смесь перемешивают в течение 2 ч, нейтрализуют 10

10Х-ной соляной кислотой и выпаривают. Остаток экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты и экстракт промывают водой, сушат и выпаривают.

Остаток кристаллизуют из серного эфи- 15 ра и получают 1,1 r соединения V! с выходом 84,6Х, которое перекристаллизовывают из этилацетата. T.пл. 9698 С.

ЯИР-спектр, d (СОС1 ): 3, 18; 3,33; щ

5,42 + 5,10 (АВ q, )=16 Гц), 5,93.

Вычисленб, Ж: С 56,39, Н 4,51, N 12,53, Cl 15,85.

С„ i,1С g0 1/2 CH COOCgH5..

Наидено, 7: С 56,43; H 4,53; 25

N 12,90;, С! 15,98.

Пример ы 2-8. Аналогично могут быть получены следующие соединения формулы 1 (см. табл. )

В табл. 2 представлены физико-хи- 30 мические характеристики соединений формулы 1 по примерам 2-8.

В приведенной табл. 3 указаны значения ЕД для соединений формулы l при антийентилентетразоловом эксперименте и при.опыте rotarod, а также LD

15 6

Они могут быть в виде единичных дозированных форм. Твердые композиции могут представлять собой таблетки, порошки, сухие сиропы, гранулы, капсулы, пиллюли, свечи и тому подобные твердые формы.

Жидкие композиции могут использоваться в виде инъекций, мазей, дисперсий, инголяционных составов, суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или элексиров. Все разбавители (например крахмал, сахар, молочный сахар, карбонат кальция. каолин), наполнители (например молочный сахар, сахар, соль, гликоколл, крахмал, карбонат кальция, фосфат кальция, каолин, бентонит, тальк, сорбит), связующие компоненты (например крахмал, аравийская камедь, желатина, глюкоза, аргинат натрия, трагакант, карбоксиметилцеллюлоза, сорбит, поливинилпирролидон)., разрыхлители (например, крахмал, агар, карбонаты, лаурилсульфат натрия), смазывающие компоненты (например стеариновая кислота, тальк, парафин, борная кислота, кремнезем, бензоат натрия, полиэтиленгликоль, мас.ло, какао, сульфат магния), эмульгирующие агенты (например лецитин, моноолеат сорбита, аравийская ка.медь), суспензирующие вещества (например сорбит, метилцеллюлоза, глюкоза, сахар, желатина, оксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия, гидрогенизированные жиры), растворители (например вода, арахисовое масло, сезамовое масло, метилолеат), консерванты (например метил- или этил-11-оксибензоат, сорбитовая кислота), пищевые красители, ароматические отдушки, растворяющие агенты, буфферные вещества, стабилизирующие вещества, диспергируюцие вещества, смачивающие вещества, антиоксиданты и тому подобные вещества могут применяться стандартным способом, если они не оказывают отрицательного действия на соединения I..

Соединения 1 обычно применяются в виде растворов для внутривенных, внутримышечных или подкожных инъекций в соответствии со стандартным способом. Соединения 1 могут растворяться в водных или масляных растворителях, пригодных для инъекций, с тем чтобы приготовить инъекции в ампулах.

Чтобы сохранить иньектируемый состав в течение длительного времени, 9 36815

Соединения l могут вводиться в виде суточных доэ примерно от 1 до 40 мг на взрослого человека. Суточная доза может делиться на две-, трираэовые дозы. В зависимости от целей применения, состояния, анамнеза и возраста больного дозировка может увеличиваться или уменьшаться.

Таблица 1

П имер

Cl н

С1 ОС Н5

OCH«Ii(Ce ) 3 н»

Но

ОС Н

Н и аблица2

2,47 (S, ЗН); 4,63-4,97 (АВ, I=13Hz, 2H);

5,53 (g IН).

227-229

2,60 (gt ÇH), 4,58-5,12 (AB, 1=14 Hz, 2Н), 5 ?О (9, IH)

2 53 (S, ÇH), 0 83 (tt 1= 7Нг, ЗН) 4 605,03 (ABq, 1=13Hz, 2Н)

2, 12, 2,52,5,05-4,78 (AB q, 1=13 Hz) 205- 207

120-122

38,5 170-173

2,20 (S, ЗН} 4,85 (AB q, I 13 Hz, 2Н)

5, 70 (Ь, 1Н}

ИК-спектр (Нуйол), см : 1620, 1590

1100, !090

83, 3 215-217

l,75 в rt 5,07-4,80 (AB q) 35, 8 216-219 удобно готовить cocòçâ в пузырьках, которые содержат .кристаллы, порошок, микрокристаллы или лиофнлиэат соединений 1. Состав в пузырьке может растворяться или суспеиэироваться S в у1аэанных растворителях для инъекций непосредственно перед использованием. Состав может содержать указанные фиксаторы.

7 ЙН 1И -, -"- С 1

/ г

Rf =0 t 4 на nt.ft» tc;f i ел е (эт с ан l 1 ) 10

Таблица 3

936815

30,6 71000

C l С1 Н

0,74

0С 11q (l/2 сукцинат) 33,5 )1000

1,14

Н, гидр обромид

2,49

0,75

4,76

Иедаз епам

1,2

Диаэепам

Подопытные животные: кипи-самцы 51.С ddt весом 20-24 г.

1!с Х

Пентилентетразол предварительно вводят в дозе 125 мг на 1 кг веса тела путем подкожйых инъекций.

Подопытные животные: ьыши-самцы 0S .весом 20-24 r.

Формула изобретения

40 где А- — одна из следунщих групп

l где В! — метил или аминометил, Х вЂ” хпор или нитрогруппа, ВНИИПИ Заказ 4275/80 Тираж 445 Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения, 4, 1-бензоксазепинов ипи их тиаанапогов формулы 1

24,1 )1000

24,5 ) 1000

103, 7 ) 1000

13,4 )1000 — водород, хлор или фтор, 2 — водород, этокси- или диметиламиноэтоксигруппа, 0 — кислород или сера, отличающийся тем, что соединение формулы П

А-В-CH -Z

Ъ.где Х, (, А-В, 2 и 0 имеют указанные з начения, Š— галоген, ! подвергают дегидрогалоидированию в присутствии основания в растворйтеле при температуре дефлегмации.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США У 4045448, кл. С 07 D 449988//0044, опублик. 1977.