Производные дипиримидо (4,5-в)(5,4-f)(1,4)тиазепина и способ их получения

 

ПРОИЗВОДНЫЕ ДИПИРИМИД0

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU„„722108

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К А ВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

NRR

ERR осн, NRR

Н3 0 1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И QTHPblTHRM

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 2685059/04 (22) 17. 11. 78 (46) 30.07.91-. Бюл. N 28 (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им . С . Орджо ни кид з е (72) М.П. Немерюк, Н.A. Гринева и Т.С. Сафонова (53) 547.859.1 892 (088.8) (54) (57) ПРОИЗВОДНЫЕ ДИПИРИМИДО(4,5b) (5,4-f) (1,4) ТИАЗЕПИНА общеи форму лы I ( где R u R — водород ипи метил.

2 ° Способ получения соединений поп.1, отличающийся

Изобретение относится к новой гете роциклической системе, а именно к производным дипиримидо (4,5-Ь) (5,4-f) (1,4)тиазепина общей формулы (Х): где R u R — водород или метил, и к способу их получения..

Эти соединения могут представить интерес как потенциальные биопогичес (щ)5 С 07 D 513/14//А 61 К 31 /505, А 61 К 31/55

2 тем, что 4-аминозамещенньп 5-амино6-меркаптопиримидин общей формулы I I:, где R R имеют указанные значения, 1 подвергают взаимодействию с 4,6-дихлор-5-формилпнримидином в присутствии избытка гидроокиси щелочного металла и метанола при комнатной температуре.

3. Способ по п,2, о т л ич а юшийся тем, что в качестве гидроокиси щелочного металла используют гидроокись калия или натрия. ки активные соединения или полупродукты для синтеза последних.

Известны производные гетероциклической системы — 5, 5-дигидропиримидо(4,5Ь) (5,4-f) (1 4) тиазепина общей формулы А: (А) где R - метил, этил или изопропил, способ получения которых заключается

722108 нсо oR (i

НОС

R2 OH с1 (ХЧ) (А) (ХХХ) где R u R — водород или метил, подвергают взаимодействию с 4,6-дихлор-5-формилпиримидином формулы (ХХХ) в присутствии избытка гидроокиси щелочного металла и метанола

2р при комнатной температуре.

Обычно избыток гидроокиси щелоч-. ного металла берут в количестве, превышающем эквимолекулярное количество

25 в цва раза.

30 (ХХ) Н

Схема процесса:

NBR осн н, онс

1 (ХХХ) о

Изучение реакции взаимодействия 45 между 5-амино-б-меркаптопиримидинами и 4-хлор-5-формилпиримидинами показало, что на характер образующихся.продуктов существенное влияние оказывают свойства замес тит ел ей, находящихся в 4-ом положении этих мол екул.

Образование соединений общей формулы (Х) в приведенных условиях можно объяснить следующим образом. Как и в известном способе получения 5,6дигидропиримидо(4,5-b) (5,4-Е)(1,4)тиазепинов при взаимодействии 4-аминоэамещенного-5-амино-б-меркаптопириво взаимодействии 4-метокси-5-аминоб-меркаптопиримидина (IV) с 4,6-дихлор -5-формилпиримидином (I I I) и и з- где R имеет указанные значения.

Этим способом нельзя получить ди— пиримидотиазепины общей формулы Х.

Цель изобретения - химические соединения нового класса, содержащие новое сочетание известных типов связей, а именно 1,4-тиазепиновый цикл, сочлененный с двумя пиримидиновыми кольцами.

Способ получения производных дипиримидо(4,5-b)(5,4-f)(1,4)тиазепина общей формулы (I) заключается в том, что 4-аминозамещенный 5-амино-б-меркаптопиримидин общей формулы (II) бытком спирта в присутствии эквимолярных количеств гидроокиси щелочно. го металла

Схема известного способа:

В качестве гидроокиси щелочного металла целесообразно использовать гидроокись натрия или калия. мидина с 4,6-дихлор-5-формилпиримиди-. ном образуется сульфид "В", который затем циклизуется в 5,6-дигидродипиримидотиазепин "А". Присутствие в одном из пиримидиновых ядер сульфида "В" аминогруппы, а в другом— атома хлора способствует этому процессу. Здесь следует указать, что атом галогена в 7-ом положении 5,6дигидродипиримидотиаэепина "А" способен легко эамещаться под действием различных нуклеофильных агентов.

Поскольку в реакционной массе имеется избыток гидроокиси щелочного металла, то по мере образования сое722108 метоксильную группу, что приводит к соединению структуры "Г", !

NH

SH, 10

NRR 1

„А

NRR осн

Замена атома хлора, обладающего электроноакцепторными свойствами, в 7-ом положении молекулы "А", на электронодонорную метоксильную группу приводит к дестабилизации циклической формы оксиаминосоединения "C" и будет способствовать переходу его или в форму сульфида "В", или, напротив, приводить к отщеплению элементов воды и образованию соединений общей формулы .(Х) .

В последнем случае процесс дегидратации происходит тем быстрее, чем более выражены электронодонорные свойства у заместителя в 4-ом положении .циклического оксиаминосоединения "С", и присутствие амино- или апкилзамещенной амнногруппы в этом положении создает благоприятные условия для превращения промежуточного соединения "С" в структуру (Х) .

Соединения общей формулы (I) в отличие от 5,6-дигидро-дипиримидо (4,5-Ь) (5,4-f)тиазепина общей формулы (А) содержат И=С-связь, что при— водит к новому сочетанию известных типов связей. Структура соединения общей Формулы (I) подтверждена как данными элементного анализа, так и их спектральными характеристиками. В масс-

5 динения "A", атом хлора в 7-ом положении этой молекулы замещается на

RR

С1

NH2 OHC-.

„1

1 спектрах имеются пики, отвечающие молекулярным ионам полученных веществ. ПМР-спектры этих соединений характеризуются присутствием трех синглетных сигналов в области 78 м.д ., отвечающих протонам во

2-ом, 6-ом и 9-ом положениях молекулы общей формулы (Х) . Положение этих сигналов указывает на то, что протоны расположены при C=N-связях.

Кроме того, наблюдаются сигналы, указывающие на присутствие в данных

40 соединениях метоксильной группы (3-4 м.д.), а для соединений, содержащих в 4-ом положении NHCH>- и

И(СНр) -группы - сигналы, отвечающие этим группировкам.

45 . Соединения общей формулы (Х) твердые кристаллические вещества светло-жептого цвета, растворимые в метиловом и в этиловом спиртах, нерастворимые в воде, в петролейном и

50 серчом эфирах, имеют температуру плавления в пределах 170-202 С, устойчивы на воздухе.

Нижеследующие примеры иллюстриру- ют получение соединений общей форму55 лы Х.

II p и и е р 1. 4-диметиламино-7 метоксидь1пиримидо(4, 5-b) (5,4-f ) (1,4) тиазепин.

722108

Техред А,Кравчук

Редактор Л. Письман

Корректор Л. Патай

Заказ 3129 Тираж 249 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород„ ул. Гагарина, 101

К раствору 0,5 г (2,94 ммоль)

4-диметиламино-5-амино-б-меркаптопирн. мидина в 30 мл метанола„содержащего 0,24 г (6 ммоль) NaOH прибавляют раствор 0,52 г (2,94 ммоль) 4,6-дихлор-5-формилпиримидина в 10 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч (18-20 C). Выпаво ший осадок отфильтровывают. Получают

0,49 г (57,6X) 4-диметиламино-7-ме токсипиримидо(4,5-Ъ)(5,4-f)(1,4)тиазепина в виде светло-желтых кристал-. лов, т.пл . 170-172 С (метанол) . б

Найдено,X: С 50,07; Н 4,27; 15

N 29,04; S 11,11.

С Н д И608

Вычислено,X: С 50,00; Н 4,17;

N 29, t6 S 11,10.

Пример 2. 4-метиламино-7- 20 метоксидипиримидо(4,5- Ь)(5,4-f)тиазепин.

К раствору 0,5 г (3,2 ммоль)

4-метиламино-5-амино-6-меркаптопиримидина в 30 мл метанола, содержащего 0,24 r (6 ммоль) NaOH прибавляют

- раствор 0,57 r (3,2 ммоль) 4,6-дихлор-5-формилпиримидина в 10 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной тем- 30 пературе (18-20oC) . Осадок отфильтровывают. 11олучают 0,65 r (74X)

4-метиламино-7-метоксидипиримидо (4,5-b)(5.,4-f)тиазепина в виде желтого кристаллического вещества, Т.пл . 20!-202 С (из метанола)., Найдено,X: С 48,33, Н 3,64

N 30,79; S 11,77. . С » H1oN60S

Вычислено, X: С 48, 1 7, Н 3,68

N 30,65; S 11,67.

Пример 3. 4-амино-7-метоксидипиримидо(4,5-b)(5,4-К)тиазепин.

К раствору 0,5 г (2,91 ммоль)

4, 5-диамино-6-меркаптопиримидина в

30 мл метанола, содержащего 0,24 r (6 ммоль) NaOH прибавляют раствор

0,52 г (2,94 ммоль) 4,6-дихлор-5- . формилпиримидина в 10 мл метанола.

Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре.

Выпавший осадок отфильтровывают.

Попучают 0,54 r (71X) 4-амино-7-метоксидипиримидо(4, 5-Ь) (5,4-f) тиазепина в виде желтого кристаллического порошка, т.пл. 193-1950С (метаноп) .

Найдено,X: С 46,06, Н 3,03;

N 32,24.

C 1 H8Ne0$

Вычислено,X: С .46,15 Н 3,07, N 32,30.