Способ получения производных 2-пирролин-3-карбонитрила или их солей

 

Способ получения производных 2-пирролин-З-карбонитрила общей формулы, RI . Р I ,.CN М if O TS -S-AIK-Н где Кд и R- одинаковые или различные и фенил, незамещенный или замещенный одноили многократно атомом галоида, С -С -алкоксилом, С -Сд-диалкиламиногруппой в каждой алкильной группе и.пи трифторметилом, пиридил или тиенил. Alk - прямая или разветвленная алкиленовая цепь с г -Г i. -4 Z - Н, или,когда Alk - прямая алкиленовая цепь, аминогруппа общей формулы Rt где Rj и R - одинаковые или различные Н, прямой или разветвленный С з -алкил или вместе с i N, с которым они связаны , образуют пирро (Л лидин, пиперидин, морфолин или пиперазин, или их солей, отличающийс я тем, что соединение общей формулы . fey ,СТ iN. О; QD СП НО о to Н где R и R, - имеют указанные значения , подвергают взаимодействию с алкоголятом натрия, или калия, или гидроокисью или карбонатом-калия в среде растворителя, полученное при этом соединение общей формулы R,f-r I Н

СОЮЗ СО8ЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

„„SU„„1195902 A (б1) 4 07 D 207/24

«г,., т РэН 11

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И llATEHTY

A1k — прямая или разветвленная алкиленовая цепь с

C„-С

Z — Н, или,когда Alk — прямая алкиленовая цепь, аминогруппа общей формулы

-Я- 3 где R> и R< или их солей, с я тем, что мулы в, сМ

81 но

S A!k7 где R„ R — имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с алкоголятом натрия.или калия, или гидроокисью или карбонатом калия в среде растворителя, полученное при этом соединение общей формулы

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTHA (21) 3570563/23-04 (22) 01.04.83 (31) P 3212591. 7 (32) 03.04.82 (33) ВЕ,": (46) 30.11.85. Бюл. У 44 (71) Гедеке АГ (DE) (72) Губерт Барт, Эдгар Фритши, Фолькер Ганзер, Иоганнес Хартенштейн

v )

Манфред Геррманн и Гергард Затцингер (DE) (53) 547.745.07 (088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.

M. "Химия", 1968, с. 583 и сл. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-ПИРРОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛА ИЛИ ИХ

СОЛЕЙ (57) Способ получения производных

2-пирролин-3-карбонитрила общей формулы где К и R — одинаковые или различ2 ные и фенил, неэамещенный или замещенный . одно- или многократно атомом галоида, С -С -алкоксилом

1 Ф

С -С -диалкиламино1 группой в каждой алкильной группе или трифторметилом, пиридил или тиенил, одинаковые нли различные Н, прямой или разветвленный С -С—

3 — алкил или вместе с

N с которым они связаны, образуют пирролидин, пиперидин, морфолин или пиперазин, отличающийсоединение общей форимеют указанные значения; — галоид, щим выделением целевого прод; кта в свободном виде или в виде соли.

Х-Atk-Z.1195902 где R„ R имеют вьппеуказанные зна- где Z u Alk чения, подвергают взаимодействию с соедине- Х нием общей формулы . с последую

Изобретение относится к области получения новых производных 2-пирролин-3-карбонитрила общей формулы

S AkkZ

10 где R„ в кот и R — одинаковы или различ2ны и означают фенил, незамещенный .или замещенный одно- или многократно атомом галоида, С -С -алкоксилом С -С -диалкилУ 1 ( аминогруппой в каждой алкильной группе или трифторметилом, пири- 20 дил или тиенил;

Alk — прямая или разветвленная алкиленовая цепь с С„-С

Z — - Н или, когда Afk — пря- 25 мая алкиленовая цепь., аминогруппа общей формулы 3

Я орой R u R „ — одинаковы или различны и означают Н, прямой или разветвлен 35 ный С -С -алкнл

1 Э или вместе с N, с которым они связаны, образуют пирролидин, пиперидин, морфолин или пиперазин, 2 или их солей, обладающих противоязвенным действием.

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. 2-(2-Диэтиламиноэтилтио)-4,4-дифенил-5-оксо-2-пирролин †-карбонитрил.

10,2 r 5-окси-4,5-дифенил-2-тиоксо-3-пирролин-3-карбонитрила и 9,7 r безводного карбоната калия в 250 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин. Затем добавляют каплями раствор 6,0 г гидрохлорида 2-диэтиламино-этилхлорида в 50 мл этанола в течение

10 мин и кипятят в течение 1 ч. Реакционную смесь подают на лед, фильт1 руют полученный осадок и перекристаллизуют из этилового эфира уксусной кислоты. Получают 11,9 г (87X) 2-(2-диэтиламиноэтилтио) вЂ

-4,4-дифенил-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитрила ввиде бесцветных кристаллов, т.пл. 156-157 С.

Аналогично получают следующие соединения:

4,4-дифенил-5-оксо-2-(2-пиперидиноэтилтио)-2-пирролин-3-карбонит рил т пл 177-178 С

2-(2-диметиламинопропилтио)-4,4-дифенил-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитрил, т. пл. 250 С (разл.);

4,4-дифенил-2-этилтио-5-оксо-2о

-пирролин-З-карбонитрил, т.пл. 180 С;

4,4-дифенил-2-(2-морфолиноэтилтио)-5-оксо-2-пирролин-З-карбонитрил, т,пл. 170 ОС.

Пример 2. 4-(4-Хлорфенил)-4-(4-диметиламинофенил)-2-этилтио-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитрил.

25,9 r 4-(4-хлорфенил)-5-(4-диметиламинофенил)-5-окси-2-тиоксо-3-пирролин-3-карбонитрила и 19,3 г безводного карбоната калия в 400 мл этанола нагревают в течение 40 мин .

Затем добавляют по каплям раствор

7,6 г этилбромида в 40 мл этанола в течение 15 мин и кипятят в течение 1 ч. После сгущения реакционной смеси остаток распределяют между метиленхлоридом и водой, отделяют органическую фазу, удаляют растворитель в вакууме и кристаллизуют ,остаток из этанола. Получают 18 r

: 4-(4-хлорфенил)-4-(4-диметиламинофенил)-2-этилтио-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитрила в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 195 С.

Аналогично получают следующие соединения:

4-(4-хлорфенил)-4-(4-диметиламинофенил)-2- (морфолиноэтилтио)—

-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитрил, т. пл. 215 С;

4- (4-хлорфенил) -4- (4-диметиламинофенил)-5-оксо-2-(?-пиперидиноэтилтио)-2-пирролин-карбонитрил, т.пл. 235 С (разл. ) 9;

4- (4-хлорфенил) -2- (2-диэтил- 30 аминоэтилтио)-4-(4-диметиламинофенил)-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитрил, т. пл. 196-198 С;

4-(4-хлорфенил)-2-(3-диметиламинопропилтио)-4-(4-диметиламинофенил)-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитрил, т.пл. 180 С;

2-(2-диэтиламиноэтилтио)-4-(4†.диметиламинофенил)-5-оксо-4-фенил-2-пирролин-З-карбонитрил, т.пл. 40

169 С;

4-(4-диметиламинофенилтио)-2-(2-морфолиноэтилтио)-5-оксо-4-фенил «.I

-2-пирролин-З-карбонитрил, т. пл.

209 С; 45

2-(2-диметиламиноэтилтио)-4-(4-диметиламинофенил)5-оксо-4-фенил-2о пирролин-3-карбонитрил, т. пл. 172 С . 4-(4-диметиламинофенил)-2-(2-пиперидиноэтилтио)-5-оксо-4-фенил- 50

-2-пирролин-З-карбонитрил,.т. нл.

184 С;

4,4-бис-(4-хлорфенил)-2-(2-ди- . этиламнноэтилтио)-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитрил, т.пл. 166 С;

2-(2-диэтиламиноэтилтио)-4,4-бис-(4-метоксифенил)-5-оксо-2 -пирролин-3-карбонитрил, т., пл. 164 С.

1195902 4

Пример 3. 2-(2-Диэтиламиноэтилтио)-5-оксо-4-фенил-4-(3-трифтарметилфенил)-2-пирролин-3-карбонитрил.

19,5 г З-трифторметилбензила, 7,0 r циантиоацетамида, 0,5 мл пиперидина и 400 мл хлороформа размешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Желтую суспенf0 зию сгущают до 100 мл и отсасывают желтый осадок, промывают и сушат.

Получают 24,0 г желтого продукта, т. пл. 200 С (разл.).

10,8 г желтого продукта конденf5 сации и 8,3 r карбоната калия в

250 мл этанола кипятят при размешивании в течение 1 ч. Затем добавляют в течение 10 мин каплями раствор

5,2 г гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилхлорида в 50 мл -этанола, кипятят еще полчаса и сгущают на ротационном испарителе. Остаток распределяют между метиленхлоридом и водой, затем сушат органическую фазу. После сгущения получают. 17,5 r маелянистого основания.

12,6 г основания растворяют в

350 мл эфира и медленно добавляют раствор 2,5 r щавелевой кислоты в

50 мл эфира. Выпадающий бесцветный осадок отсасывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают 7,6 r

2-(2-диэтиламиноэтилтио)-5-оксо-4-фенил-4-(3-трифторметилфенил)-2-.

-пирролин-3-карбонитрила в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 126 С.

Аналогично получают 2-(2-диэтиламиноэтилтио)-4-(4-фторфенил)-5-оксо-4-фенил-2-пирролин-3-карбонитрил.

16,0 г 4-фторбензила и 7,0 r циантиоацетамида дают 21,7 г желтого продукта конденсации с т.пл. 170185 С. После кристаллизации маслянистого основания из этанола 10,8 г продукта конденсации дают 11,6 г бесцветных кристаллов, т.пл. 127 С.

П р и и е р ч. 2-2-(диэтиламиноэтилтио)-4-(4-диметиламонафенил)-5-оксо-4-(3-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрил (4а).

2 3 г натрия растворяют в 300 мп этанола, добавляют 16,8 г 5-(4-диметиламинофенил)-5-окси-4-(3-пири- дил)-2-тиоксо-2-пирролин-3-карбонит. рила и нагревают в течение 30 мин до кипения. Затем добавляют каплями раствор 8,6 г гидрохлорида ди»

95902

5 11 этиламиноэтилхлорида в 50 мл этанола и кипятят еще 1 ч. Потом сгущают, добавляют к маслянистому остатку воду и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу сгущают и остаток кристаллизуют из этанола в присутствии активного угля. Получают 14,6 r 2-(2-диэтиламиноэтилтио)-4-(4-диметиламинофенил)-5-оксо-4-(3-пиридил) -2-пирролин-3-карбонитрил в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 150 С.

В качестве исходного продукта используемый 5-(4-диметиламинофенил)-5-окси-4-(3-пиридил)-2-тиоксо-3-пирролин-3-карбонитрил получают следующим образом.

Суспензию 93,5 r 3-пиридил-4-диметиламинофенилглиоксаля, 35 г циантиоацетамида и 2 мл пиперидина в 1 л метанола размешивают в течение 20 ч при комнатной температуре.

Красный осадок отсасывают, хорошо .промывают метанолом и перекристаллизовывают из этанола. Выход

105,6 г красных кристаллов, т.пл.

191 С (разл.) .

Аналогично получают следующие соединения:

4-(4-диметиламинофенил) -2-(2-морфолиноэтилтио) -5-оксо-4-(3-пиридил)-2-пирролин-З-карбонитрил, т. пл. 149 С (4б);

4- (4-диме тиламинофенил) -2-(3-диметиламинопропилтио)-5-оксо-4-(3-пиридил) -2-пирролин-3-карбонитрил, т.пл. 152 С (4 в);

4-(4-диметиламинафенил)-2-(2-пиперидиноэтилтио)-5-оксо-4-(3-пиридил) -2-пирролин-3-карбонитрил, т.пл. 180 С (4г), 4-(4-диметиламинофенил)-2-(2-пирролидиноэтилтио) -5-оксо-4-(3-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрил, т. пл. 196 С (4 д);

4-(4-диметиламинофенил)-5-оксо-2-(диизопропиламиноэтилтио)-4-(3-пиридил)-2-пирролин-.3-карбонитрил, т.пл. 157 С (4 е);

2-(2-диметиламиноэтилтио)-4-(4-диметиламинофенил)-5-оксо-4-3-пиридил) -2-пирролин-3-карбонитрил; т. пл. 190ОС (4 ж);

4-(4-диме тиламинофенил) -5-оксо-2-пропилтио-4-(3-пиридил)-2-пирролин-З-карбонитрил, т.пл. 193 С (4 з);

4-(4-диметиламинофенил)-2-метилтио-5-оксо-4-(3-пиридил)-2-пирролин-З-карбонитрил, т. пл. 206 С (4 и);

4-(4-диметиламинофенил)-2-(35 — мор олинопропилтио)-5-оксо-4-(3-пиридил) -2-пирролин-3-карбонитрил, т. пл. 172 С (4 й);

2-(3-диэтиламинопропилтио)-4-(4-диметиламинофенил)-5-оксо-4-(3-пи1О ридил)-2-пирролин-3-карбонитрил, 134 С (4 к);

4-(4-диметиламинофенил)-5-оксо-2†(2-пиперазиноэтилтио) -4-(3 †пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрил, оксалат, т. пл. 130 С (4 л);

4-(4-диметиламинофенил)-5-оксо-2-(3-пиперидинопропилтио) -4-(3-пиридил) -2-пирролин-3-карбонитрил, т. пл. 168 С (4 м);

2-этилтио-4-(4-диметиламинофенил)-5-оксо-4-(3-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрил, т.пл..213 С (4 н);

2 †(2-аминоэтилтио) -4-(4-диметиламинофенил) -5-оксо-4-(3-пиридил)-225

-пирролин-З-карбонитрил, т. пл. 205206 С (4 о);

2-(3-аминопропилтио)-4 †(4-диметиламинофенил)-5-оксо-4-(3-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрил, т. пл. 20530 208 C (разл.) (4 и) .

Пример 5. Гидрохлорид 2-(2-диэтиламиноэтилтио)-4-(4-фторфенил)-5-оксо-4-(3-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрила.

35 27,2 г 4-фторфенил-3-пиридилглиоксаля, 10,0 г циантиоацетамида, 10 капель пиперидина и 500 мл хлороформа размешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Выпадаю4О щий желтый продукт отсасывают, промывают хлороформом и сушат при 60 С.

Выход 28,2 желтого продукта, т. пл.

170-172 С (разл.).

2,2 г натрия растворяют в 250 мл

45 абсолютного этанола, добавляют 15,0 r продукта конденсации 4-фторфенил-3-пиридил глиоксаля и циантиоацетамида, нагревают 15 минут до кипения.

Затем добавляют по каплям раствор

50 8,3 r гидрохлорида диэтиламиноэтилхлорида в 50 мл этанола в течение l5 мин и нагревают с обратным холодильником еще 4 ч. После охлаждения удаляют растворитель и остаток расп55 ределяют между хлороформом и водой.

Высушенную хлороформовую фазу сгущают досуха, маслянистый остаток растворяют в абсолютном эфире/эта7 11 ноле и насыщают этот раствор сухиг* хлористым водородом. Вначале выпавший осадок снова переходит в раствор через некоторое время. Растворитель удаляют и остаток растирают с эфиром. Затвердевший продукт кристаллизуют сначала из изонропанола и затем еще раз из этанола при добавлении нескольких капель воды.

Получают 5,1 г гидрохлорида 2-2(диэтиламиноэтилтио)-4-(4-фторфенил)-5-оксо"4-(3-пиридил) -2-пирролин- 3-карбонитрила в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 247 С.

Аналогично получают следующие соединения.

2-(2-Диэтиламиноэтилтио}-4-(4-метоксифенил)-5-оксо-4-(3-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрил.

Из 12,0 r 4-метоксифенил-3-пириднлоксаля и 5,0 г циантиоацетамида получают 15,8 г продукта оранжевого цвета, т.пл. 200 С (разл.).

После кристаллизации из метанола 10,0 г продукта конденсации получают 7,8 г бесцветных кристаллов, т.пл. 133 С.

2-(2-Диэтиламиноэтилтио)-5-оксо-4-фенил-4-(3-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрил.

Из 20,0 r фенил-3-пиридилглиоксаля и 9,5 г циантиоацетамида получают 23,7 г желтого продукта конденсации, т.нл. 140 С (разл.} ° После кристаллизации из этанола 11,7 г продукта конденсации получают

10,5 г бесцветных кристаллов, т. пл. 133 С.

2-(2-Диэтиламиноэтилтио)-4-(3,4-диметоксифенил)-5-оксо-4-(3-пириднл)-2-пирролин-3-карбонитрил.

Из 24,5 r 3,4-диметоксифеннл-3-пиридилглиоксаля и 8,8 r циантиоацетамида получают 30,0 r желтого продукта конденсации, т.пл. 175180 С {раэл.) (этанол). После кристаллизации из изопропанола 15,0 г продукта конденсации получают 10,5 бесцветных кристаллов, т,пл. 133135 C°.

Оксалат 2-(2-диэтиламиноэтилтио)-5-оксо-4-(3-пиридил)-4-(3-трифторметил-фенил)-2-пирролин-.З-карбонитрила.

После 12 ч реакции 22,9 г 3-пиридил-3-трифторметилфенилглиоксаля и 7,0 r циантиоацетамида получают 19,3 r желтого продукта конден95902 8 сации, т. пл. 216 С (разл.) . Из

19,0 г продукта конденсации получают l4,0 г маслянистого основания, которое в эфирном растворе перевопят в соль щавелевой кислоты.

Выход 14,2 r бесцветных кристаллов, т. пл. 115ОС (разл.) (этанол).

Пример 6. 2-(2-Диэтиламиноэтилтио)-5-оксо-4-фенил-4-(2-ти10 енил)-2-пирролин-3-карбонитрил (ба) .

29,5 r бенз-2-текила, 13,4 циантиоацетамида, 0,5 мл пиперидина и 500 мл хлористого метилена размешивают в течение 20 ч при комнатной

15 температуре. Осажденный продукт отсасывают и кристаллизуют из этанола.

ПолучаЬт 29,6 г зеленоватых кристаллов, т. пл. 187-189 С 14,9 r продукта конденсации бенз-2-тенила

20 и циантиоацетамида совместно с

13,8 r карбоната калия в 300 мп этанола нагревают с обратным холодильником при размешивании в течение 1 ч. В течение 10 мин добавляют каплями раствор 8.,6 г гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилхлорида в

100 мл этанола и кипятят еще 45 мин.

Реакционную смесь сгущают, добавляют воду и экстрагируют хлористым мети30 леном. Органическую фазу сгущают и остаток кристаллизуют из этанола. Получают 15,3 г 2-(2-диэтиламиноэтилтио}-5-оксо-4-фенил-4-(2-тиенил)-2-пирролин-3-карбонитрила в виде бесцветных кристаллов, т. пл . 165 С.

Аналогично получают следующие соединения:

4Q 2-(2-этилтио) -5-оксо-4-фенил-4-(2-тиенил) -2-пирролин-3-карбонитрнл, т. пл. 115 С (6 б);

2-(2-морфолиноэтилтио)-5-оксо-4-фенил-4-{2-тиенил)-2-пирролин-34> -карбонитрил, т. пл. 185-186 С (бв);

2-(2-пиперидиноэтилтио)-5-оксо-4-фенил-4-(2-тиенил)-2-пирролин-З-карбопитрил, т. пл. 180 С (6 г);

2-(3-диэтиламинопропилтио)-5-оксо-4-фенил-4-(2-тиенил)-2-пирролин-3-карбонитрил, т. пл. 151 С (6 д);

5-оксо-4-фенил-2-(2-пирролидиноэтилтио)-4-(2-тиенил)-2-пирролин55 -3-карбонитрил (бе).

Пример 7. 2-(3-Диметиламинопропилтио)-5-оксо-4,4-бис(2-пирипил)-2-пирролин-З-карбонитрил.

1195902

10

40

10,2 r 5-окси-4,5-бис(2-пиридил)-2-тиоксо-3-пирролин-3-карбонитрила и 8,4 r безводного карбоната калия в 250 мп этанола нагревают с обратным холодильником в тече- 5 ние 30 мин. По каплям добавляют раствор 4,8 r гидрохлорида 3-диметиламинопропилхлорида в 30 мл зтанола и кипятят еще 1 ч. Сгущают на ротационном испарителе, в остаток добавляют воду и экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют и маслянистый остаток кристаллизуют из этанола. С 637-ным

15 выходом получают 2-(3-диметиламинопропилтио)-5-оксо-4,4-бис(2-пиридил)—

-2-пирролини-3-карбонитрила в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 184185 С ° В качестве исходного продукта использованный 5-окси-4,5-бис(2-пиридил)-2-тиоксо-3-пирролин-3-карбонитрил получают следующим образом.

11,0 r 2,2 -пиридила и 5,0 г циантиоацетамида растворяют в 200 мп абсолютного этанола, добавляют

5 капель пиперидина и нагревают с обратным холодильником полчаса. Охлаждают до О С, отсасывают выпавший

30 осадок, промывают этанолом и перекристаллизуют из этанола. Кристаллы сушат в течение 12 ч при 100 С о и 0,1 торр ° Выход 9,8 r, т. пл. 188 С (разл.). З5

Аналогично получают следующие соединения:

5-оксо-2-(2-пиперидиноэтилтио)-4,4-бис(2-пиридил)-2-пирролин -3

-карбонитрил, т. пл . 203-204 С;

2-(2-диэтиламиноэтилтио)-5-окео-4,4-бис(2-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрил, т. пл. 135-136 С;

2-(2-этилтио)-5-оксо-4,4-бис(2-пиридил)-2-пирролин-3-карбонитрил, 45 т. пл. 180ОС.

Пример 8. 4,4-Дифенил-2-изопропилтио-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитрил. .1. 2 r натрия растворяют в 150 мл этанола, добавляют 15,2 r 5-окси-4,5-дифенил-2-тиоксо-3-пирролин-3-карбонитрила и нагревают до кинения в течение 20 мин. Затем добавля. ют в течение 10 мин по каплям раствор 7,0 r изопропилбромида в 25 мп абсолютного этанола и нагревают с обратным холодильником еще 3 ч.

После охлаждения удаляют растворитель на ротационном испарителе и остаток растирают со 100 мл воды.

Осадок отсасывают и кристаллизуют из этанола. Получают 11,1 r (64K)

4,4-дифенил-2-изопропилтио-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитр:ьла в вио де бесцветных кристаллов, т.пл. 160 С.

В качестве промежуточного продукта образовавшийся 5-оксо-4,4-дифенил-2-тиоксопирролидин-3-карбонитрил указанной формулы получают следующим образом.

13,8 r 5-окси — 4,5-дифенил-2-тиокси-3-пирролин-3-карбонитрила в 300 мп этанола и 12, 4 r карбоната калия кипятят при размешивании в течение 15 мин. Сначала темножелтый раствор становится светлее и почти бесцветным. После охлаждения суспензию вливают при размешивании в I л ледяной воды, осторожно подкисляют разбавленной соляной кислотой. Выпавший осадок отсасывают и перекристаллизуют из толуола. Выход 10,4 г желтоватых кристаллов, т.пл. 170 С (разл.), II р и м е р 9. 4,4-Дифенил-2-изопропилтио-5.-оксо-2-пирролин-3-карбонитрил.

1,2 г натрия растворяют в 150 мл этанола, добавляют 15 2 r 5-окси-4,5-дифенил-2-тиоксо-3 †ïèððîëèí-3-карбонитрила и нагревают до кипения в течение 20 мин. Затем добавляют каплями в течение 10 мин раствор 7,0 r изопропилбромида в

25 мл абсолютного этанола и нагревают еще 3 ч с обратным холодильником. После охлаждения удаляют растворитель на ротационном испарителе и остаток растирают со 100 мл воды..

Осадок отсасывают и кристаллизуют из этанола. Получают 11,1 г (64Z) бесцветных кристаллбв с т.пл. 160 С.

Аналогично получают 2-бутилтио-4,4-дифенил-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитрил. Выход 76Х.

Пример 10. 4,4-Дифенил-2-(1-метил-пропилтио)-5-оксо-2-пирролин-3-карбонитрил.

0,8 r натрия растворяют в 150 мп абсолютного этанола, добавляют 10,0 r

5-окси-4,5-дифенил-2-тиоксо-3-пирролин-3-карбонитрила и нагревают в течение 30 мин до кипения. Затем удаляют на ротационном испарителе растворитель и остаток подают B

1195902

100 мл диметилформамида. Добавляют

5, 1 г втор. бутилбромида, размешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, добавляют еще раз

3,0 г алкилирующего агента и размешивают опять в течение 24 ч. Затем отгоняют растворитель в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса, и остаток растирают с водой. Осадок отсасывают, промывают водой и кристаллизуют из этанола.

Получают 7,0 г бесцветных кристал— лов с т. пл. 155-156 С.

Пример 11. 2-(2-Диэтиламиноэтилтио)-4-(4-диметиламинофенил)-5-оксо-4-(3-пиридил)-2-пирралин-3-карбонитрил.

1, 1 г гидроокиси калия растворяют в 50 мл метанола, добавляют 3,3 г

5-(4-диметиламинофенил)-5-окси-4-(3-пиридил)-3-тиоксо-2-пирролин-3-карбонитрила и смесь нагревают с обратным холодильником в течение

30 мин. Затем каплями добавляют раствор 1,8 г диэтиламиноэтилхлорида в виде гидрохлорида в 10 мл метанола и кипятят еще в течение 3 ч.

Реакционную смесь фильтруют в горя-. чем состоянии и охлаждают при размешивании. Выпавший продукт отсасывают, промывают холодным метанолом и сушат на воздухе. Получают 2,7 r целевого продукта в виде бесцветных . кристаллов с т.пл. 153 С.

Соединения указанной общей формулы обладают активностью, представляющей собой новый принцип лечения воспалений или язвенной болезни. До настоящего времени тормозящие воспаления вещества типа нестероидных противовоспалительных препаратов часто вызывают образование язв. В отличие от известных соедине-. ний новые соединения защищают от возникновения язв при отличной переносимости и хорошей степени торможения воспалений.

Таким образом, данные соединения являются пригодными для лечения воспалений без проявления каких-либо желудочно"кишечных побочных действий, которые имеют .известные соединения.

Новые соединения являются также пригодными для лечения язвенных заболеваний, так как защита от образования язв благоприятно дополняется действием, тормозящим воспаления.

Благодаря хорошей переносимости в зависимости от степени заболевания

5 соединения применяют в дозах приблизительно 50-100 мг при оральном или парентеральном однократном приеме. Суточная доза приблизительно

100-2000 мг.

При оральном или парентеральном применении соединения могут быть применены в жидком или твердом виде.

В качестве инъекционного раствора применяют главным образом водный раствор, содержащий обычные добавки, как стабилизатор, растворитель или буферные вещества.

Исследование острой токсичности.

Проводят на мышах-самцах весом

18-23 г.За 20 ч-до начала опыта прекращают кормление подопытных жи-. вотных. Воду дают в неограниченном количестве. Кахщая группа состоит из 4 животных. Последовательность доз логарифмическая. Исследуемое вещество в виде суспензии в 17.-ной трагант-слизи дают внутрижелудочно.

Объем применения 20 мл/кг веса тела.

Животные находятся 7 дней под наблюдением.

Ниже указаны значения ЛД< после 7-дневного наблюдения животных (вид аппликации: внутрижелудочно) °

Соединение . го мг/кг

35 примера

4 а

4 б

4 r

4 д

4 ж

4 и

4 к

6 в

6 е

)1600

) 1600

300 у1600

>1600

45

Исследование противовоспалительного действия на вызываемый каррагенином отек крысы. Подопытными животными являются 20 ч голодаю50 щие крысы-самцы весом 110-160 г. Вода по желанию. После установления исходного объема правой задней лапы дают внутрижелудочно испытуемые вещества в виде суспензии в 1Х-ной тра55 гантной слизи. Каждую дозу дают

10 животным. Объем аппликации

20 мп/кг веса тела. Объем лапы измеряют посредством вытеснения рту95902 14 лигатуру привратника. По истечении

4 ч животных умерщвляют. Экстирпированный желудок вскрывают вдоль главной курватуры, измеряют объем секрета и сравнивают с данными контрольной группы. Результаты опыта сведены в табл. 2.

Таблица 2

Таблица 1

45

62,5

125

250

4 а

20

24

100 77

4 б

100

26

4 r

200

125 83

125

37

4 г

250

70

30

100 б б

125

250

24

125

6 е

250

Приведенные в табл. 1 соедине-. ния проявляют наряду с хорошей оральной переносимостью противовоспалительные свойства, особенно эффективными являются соединения при- 45 меров 4а и 4д.

Исследование влияния на секрецию желудочного сока у крыс. Крыс-сам,цов весом 160-200 г прекращают кормить за 48 ч перед началом опыта.

Вода по желанию. Испытуемые вещества дают внутрижелудочно в виде суспензии в 1Х-ной трагантной слизи.

Объем аппликации 10 мп/кг веса тела.

На каждую подопытную группу исполь- 55 зуют ф животных. По истечении 1 ч после аппликации вещества накладывают при легком эфирном наркозе ти. ЬО мин после внутрижелудочной аппликации испытуемого вещества впрыскивают в подошву правой задней лапы 0,1 мл 17-ного раствора каррагенина, через 1-3 ч измеряют объем отечной лапы. Увеличение объема лап у животных через 3 ч сравнивают с контрольными животными и рассчитывают процент торможения отека лапы испытуемым веществом. Результаты опыта сведены в табл. 1.

Соединение Доза внутри- Торможение примера желудочно, отека ламг/кг пы, %

По данным табл. 2 видно, что соединения проявляют выраженное, зависимое от дозы торможение секреции желудочного сока.

Исследование противоязвенного действия на примере вызываемой . индометацином язвы желудка у крысы.

Подопытными животными являются голодающие 20 ч крысы-самцы весом 170220 г. Вода по желанию. Животным . внутрижелудочно дают одновременно

40 мг/кг индометацина и испытуемое вещество в виде суспензии в 0,87-ном метоцеле. Контрольным животным дают только соответствующую дозу индометацина. В каждой подопытной группе используют 10 животных. Объем аппликации 10 мл/кг веса тела. Через 5 ч после аппликации животных умерщвляют. После удаления желудка и вскрытия его по главной курватуре наличие язв. определяют с помощью стереолупы. Оценку степени образования язв производят по шкале M.Æàмонтэ, по которой вычисляют коэффициент образования язв у животных, обработанных индометацином и испытуемым веществом, сравнивают с коэффициентом образования язв контрольных животных, обработанных только индометацином и по полученным дан16

Продолжение табл 3

1195902

33

4 к

Таблица 3

100

125

4 а

4 и

Составитель И. Бочарова

Редактор О. Колесникова Техред.С.Мигунова Корректор Е. Сирохман

Заказ 7427/61 Тираж 383 Подписное

BHHHIIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

15 ным вычисляют торможение образования язв в процентах. Результаты опыта сведены в табл. 3.

Приведенные в табл. 3 соединения обладают противоязвенными свойствами, причем на основании хорошей переносимости для соединения примера 4 вы- числяется особенно благоприятное терапевтическое частное.