Способ получения производных 1-пирролидинкарбоновой кислоты

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

< 1>,843737

Ф . ъ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительным к патенту (22) Заявлено 120679 (21) 2775352/23-04 (23) Приоритет - (32) 12; 06 ° 78 (31) 7817424 (33) Франция

Опубликовано 30Л68.1. Бюллетень М 24 (5!)М. КЛ.3

С 07 9 207/24

Государственный комитет СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547.747..07(088.8) Дата опубликования описания 300681 (71) Заявитель

"Лябаз С.A." (Франция) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1-ПИРРОЛИДИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ к

А= м к

R 0 г или в *=

Вг

30

Изобретение относится к получению .новых производных пнрролидинового ряда, которые могут найти применение в качестве промежуточных соединений в синтезе азапростагландинов.

Известны З.-пирролидиноны общей формулы

СН г(А)щ(,СН) Дл СогК

Rg

I — CH СНгСК- С вЂ” (СНг)PQ

0Н Кг. используемые в качестве промежуточных продуктов для синтеза азапростагландинов (1).

Однако эти соединения получают сложным многостадийным синтезом.

Цель изобретения - разработка спо-20 соба получения, новых промежуточных соединений для синтеза азапростагландинов.

Поставленная цель достигается тем, что в способе получения произ- 25 водных 1-пирролидинкарбоновой кислоты общей формулы

Am

CO R

1 где R является алкильным радикалом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, а А„, является группой где R, является 3-оксоалкильным ра-У дикалом

R, - -СН -СН 2. или 3-оксоалкенильнйм радикалом

R -С-СН=СН-, R является водородом, Ъ й

О или R и R, когда они идентичны, каж- дый является водородом R -С-СН -Снв 2 или R -С-СН СН-, Ъ о где К является алкильным радикалом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, при условии, что когда R,è К одновременно являются водородом, А„, является группой А, на 3-оксо-1-пир843737 ролидин-алкилкарбоксилат общей формулы

I соргде Й имеет вышеуказанные значения, в инертном растворителе действуют пирролидином в присутствии пара-толуолсульфокислоты при температуре кипения реакционной смеси, полученный при этом енамин общей формулы 7

СО R где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с кетоном общей формулы

Я,-С R4

20 wQ к

35 где R — алкил С вЂ” С, R радикал (R -C-GH -Сн

Ъ, 2 °

К -С-СН=СН ;, Ь

О

В,1 - водород или

R< и R идентичны и представляют каждый R -С-СН -СН или

i1 l

50

R -С-СН=СН

Ь,!

0 й, — алкил С -С или выделяют или подвергают гидроливу в воде, содержащей буферный раствор уксусная кислота /ацетат щелочного металла при температуре кипения среды. В качестве инертного органического раствоителя могут быть использованы, например, этиловый эфир или бензол.

Пример 1а) Получение 3-(1

-пирролидинил)-2,5-дигидро-1-пирролэтилкарбоксилата АП = A при RÄ

-R -Н).

d0 где R> — алкил с 1-5 С, В4 -являет25 ся СН=СН или C==CH-, в среде инертного органического растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной среды, образовавшийся енаминокетон или ена.Минодикетон общей формулы

В 150 мл безводного бензола растворяют 17,7 r (0,113 моля) этил-3-оксо-1-пирролидин-карбоксилата, а затем добавляют 10 г (0,141 моля) пирролидина, после чего 0,1 г паратолуолсульфокислоты. B аппарате Дина Старка реакционную смесь нагревают при температуре кипения среды с обратным холодильником в течение

12 ч в атмосфере азота, так что вода отгоняется азеотропной перегонкой. Затем бензол выпаривают и остаток перегоняют в атмосфере азота.

Таким образом, получают 9,7 r

3-(1 -пирролидинил)-2,5-дигидро-1-пиррол-этил-карбоксилата в виде жидкости, которую хранят в атмосфере азота в холодильнике.

Выход 41%. Т. кип. 138 С при

0,5 мм рт. ст. ( б) Получение этил-4-(3 -оксо-бутил)-3-(1 -пирролидинил)-2,5-дигидро-1-пиррол-карбоксилата (At„ = A.ïðè

R =СН -Со-СН -СН вЂ” и R =Н).

Ь и

Прй комнатной температуре 0,7 r (0,01 моля) свежеперегнанного метилвинилкетона, растворенного в

20 мл простого эфира, по каплям добавляют к раствору 2,1 г (0,01 моля) 3-(1 -пирролидинил)-2,5-дигидро-1-пиррол-зтил-карбоксилата, полученного на стадии 1а. Реакцию проводят в атмосфере инертного газа (азот или аргон), реакционную смесь защищают от света и перемешивают в течение б ч. Затем эфир отгоняют в вакууме. Получают 4-(3 -оксо-буI тил)-.3 †(1 -пирролидинил)-2,5-дигид1 ро-1-пиррол-этил-карбоксилат в виде неочищенного продукта. с) Получение 4-(3 -оксо-бутил)-3-оксо-1-пирролидин-этил-карбоксилата (А„= В при R, =СН -СО-СН -СН и R = Н).

1 I

4-(3 -оксо-бутил)-3-(1 -пирролидинил)-2,5-дигидро-1-пиррол-этил-карбоксилат, полученный на предыдущей стадии, обрабатывают в неочищенном виде в 10 мл уксусного буферного раствора, приготовленного из одного моля уксусной кислоты и одного моля ацетата натрия, растворенного в 1 л воды. Обработку проводят при перемешивании смеси в течение

2 ч при 20ОС. Затем реакционную смесь нейтрализуют, добавив карбонат натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой выделяют, промывают несколько раз водой, а затем высушивают нац сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток, выделяют с помощью смеси этилацетат:гексан (10:1), Полученный таким образом раствор хроматографируют на колонке с силикагелем, а затем выпаривают растворитель.

Таким образом, получают 1,0 r

4-(3 -оксо-бутил)-3-оксо-1-пирроли1

843737

Таким образом, получают 1,16 г

-4-(3 -оксо-октил)-3-оксо-1-пирролидин-этил-карбоксилата в виде маслянистого продукта.

Выход 413, п о = 1,486.

Инфракрасный спектр поглощения (в СС I4 ) 9„О„, см: 1750 (C=O "в цикле); 1710 ((:=О); 1670 (C=O в боковой цепи).

Спектр ядерного магнитного резонанса (в C DC l ) (Р, ррт: О, 9 (т.СН ), 1 до 2 (м.CHg,, боковой

60 дин-этил-карбоксилата в виде маслянистого продукта.

Выход 47%, п„ = 1,501. Инфракрасный- спектр (в CCI4 )4 см : 1750 (C=O цикла), 1710 (C=O боковой цепи и -СОО-).

Спектр ядерного магнитного резо5 нанса (в CDC1 ) СР, ррт: 1,3 (т.СН CH ); 2,2 (с.СНЭС); 2,7 (м.CHgO); 4,2 (кв.СН СН ).

Тонкослойная хроматография: подложка — Мегск F 254; растворитель и элюент — этилацетат; проявитель

УФ и иод.

RE 0,5.

Пример 2. а) Получение-4†(3 -оксо-октил)-3-(пирролидинил)—

-2,5-дигидро-1-пиррол-этил-карбокси лата (A =- A при R» = С5 Н11 -СО-Сн -Сн - и R>=H) .

К раствору 2,1 г (0,01 моля)

3-(1 -пирролидинил)-2,5-дигидро-1- 20

-пиррол-этил-карбоксилата), полученного согласно примеру 1а, добавляют в атмосфере аргона раствор 1,26 r (0,01 моля) 1-октен -3-она в 20 мл бензола. Затем полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и растворитель отгоняют .

Таким способом получают -4-(3 -оксо-октил)-3-(1 -пирролидинил)-2, -ди/ гидро-1 - пиррол-этил-карбоксилат в виде неочищенного продукта.

ЗО б) Получение -4-(3 -оксо-октил)—

-3-оксо-пирролидин-этил-карбоксилата (А„ = В при R, = С Н5-CO-Сн -СН и R< = Н), 1 I

4-(3 -оксо-октил) -3-(1 -пирролидинил-2,5-дигидро-1-пиррол-этил-карб оксилат, полученный на стадии 2а в неочищенном виде подвергают гидролизу в течение 2 ч при комнатной температуре, добавив 10 мл 1М-уксус 40 ного буферного раствора.

Среду нейтрализуют, добавив карбонат натрия, а затем экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой выделяют, промывают несколько 45 раз водой, а затем высушивают над сульфатом натрия. Затем растворитель ,выпаривают при пониженном давлении и остаток выделяют смесью этилацетат:гексан (10:1). Полученный раст- 50 вор хроматографируют на колонке с силикагелем, а затем растворитель отгоняют. цепи, СН цикла, СН -CHg ) 4,3 (кв. СН -CH и М-Снд ); 2,2 (т. СН СО) .

Тонкослойная хроматография: подложка — Мегск F 254; растворитель и элюент-этилацетат; проявитель -УФ и иод.

Rg 0,56.

Пример 3. а) Получение -4†(3 -оксо-1 -октенил)-3-(1 -пирро1 1 I лидинил)-2,5-дигидро-1-пиррол-этил-карбоксилата (А„„= A при R, C> Н вЂ”

-СО-СН=СН- и R =Í), K раствору 2,1 r (0,01 моля)

-3-(1 -пирролидинил)-2,5-дигидро-1-пиррол-этил-карбоксилата, полученного по примеру 1а, медленно добавляют при перемешивании раствор 1,25 r (0,01 моля) 1-октин-2-она в 20 мл простого эфира. Реакция экзотермическая, перемешивание продолжают в течение 2 ч. После того, как эфирный раствор охлаждают до около -5ОС, выкристаллиэовывают целевой продукт.

Осадок отфильтровывают с подсосом и высушивают.

Таким образом, получают 1,9 r

-4-(3 -оксо-1 -октенил-3-(1 -пирроI l лидинил)-2,5-дигидро-1-пиррол-этил-карбоксилата.

Выход 57,53. Т. пл. 118 С.

Инфракрасный спектр поглощения (в CC!4 ) V )(, см:. 1710 (-О-С=О), 1670 (-С=О в боковой цепи); 1600 (-C=C-).

Спектр ядерного магнитного резонанса (в COCI> ) д, ррт: 0,9 (т.СНь); 1,25 (т.СН СН и СНа цепи), 1,85 (т. СН пирролйдин): 2,3 (T.ÑÍ CO), 4,1 (кв. СООСН СН ); 5,4 (д. C=C-Н); 7,55 (д. С=СИ-С-).

И

О

Пример 4. а) Получение 2,4-ди-(3 -оксо-бутил)-3-(1 -пирролидинил)-2,5-дигидро-1-пиррол-этил-карбоксилата (А„, = A при Й» R СН -СО— СН вЂ” СН вЂ” ) .

Ъ

1 2.

К раствору 2,1 r (0,01 моля) -3I

†(1 -пирролидинил)-2,5-дигидро-1-пиррол-этил-карбоксилата, полученного по примеру 1а, добавляют по каплям при комнатной температуре раствор 2,1 г (0,03 моля) метилвинилкетона в 20 мл простого эфира. Эту операцию проводят в атмосфере азота и защищают от света. Перемешивание продолжают в течение 6 ч, после чего растворитель отгоняют, и полученный остаток выделяют смесью этиловый эфир/петролейный эфир, в которой он кристаллизуется. Затем полученный осадок отфильтровывают.

Таким образом, получают 1,5 r

-2,4-ди-(3 -оксо-бутил)-3-(1 -пирролидинил)-2,5-дигидро-1-пиррол-этил-карбоксилата в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

843737 где R — 3-оксоалкильный радикал

R -С-СН -СН вЂ” или 3-оксоалкенильный

Ъ 1 1

О радикал Я - С- CH--CH, Я - водород, з

5 или R и Я, когда они идентичны, каждый является водородом R -С-СН -CHH

О или R — С-СН=СН- где R — алкил с

Ъ

Н

1-5 С при условии, что когда R, и

R одновременно являются водородом, А А, о т л и ч а ют

tn шийся тем, что на 3-оксо-1—

15 -пирролидин-алкилкарбоксилат формулы

20 где R имеет вышеуказанные значения, в инертном растворителе действуют .

25 пирролидином в присутствии пара-толуолсульфокислоты при температуре кипения реакционной смеси, полученный при этом енамин общей формулы

30 е

Щ

40 ®з- -R где Яь — алкил с 1-5 с, Я4 является

СН = СН или С =- СН-, в среде инертного органического растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной среды, образовавшийся енаминокетон или енаминодикетон общей формулы

Формула изобретения

СпоСоб получения производных 1-пирролидинкарбоновой кислоты общей формулы где R

R -C -C H=CH, li

Π— водород или

R u R идентичны и представляют каждый R -С-СН -СН - или R -С-CH-=CH

> (0 О где ЯЪ вЂ” алкил СФ -CS t

65 или выделяют или подвергают гидролиВыход 43%. Т. пл..109оС после перекристаллизации из смеси этиловый эфир:петролейный эфир (95:5). . Инфракрасный спектр поглощения (в ССI4 ) 9,, см : 1710 (О-С=О и

С=О), 1640 (С=С).

Спектр ядерного магнитного резонанса (в CDC I ) У, ррт: 1,25 (т.СН, СН), 1,8 (м.СН цикла и боковйх цепей); 2,15 (с. СН, СО), 3 05 и 3,4 (т. СН пирролидина), 4,15 (кв. CHg-CH ).

6) Получение -2,4-ди-(3 -оксо-бутил)-3-оксо-1-пирролидин-этил-карбоксилата (А,< — — В при R, RICH -СО-сн -сн -).

Нагревая при кипячении с обратным холодильником р течение 1 ч 1,5 r

2,4-ди-(3 -оксо-бутил)-3-(1 -пирролидинил)-2,5-дигидро-1-пиррол-этил

-карбоксилата, полученного по способу 4а, подвергают гидролизу с 10 мл

1N-уксусного буферного раствора.

Среду нейтрализуют, добавив карбонат натрия,и экстрагируют хлористым метиленом. Органический раствор несколько раз промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. После того, как растворитель отгоняют, получают желтое масло, которое помещают в небольшое количество этилового эфира. Среду охлаждают до О С о и желтоватый осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этиловый эфир:петролейный эфир (95:5).

Таким образом, получают 1,03 г

2,4-ди-(3 -оксо-бутил)-3-оксо-1-пирролидин-этилкарбоксилата.

Выход 83%. Т. пл. 104 С.

Инфракрасный спектр поглощения (пленка)9„юп,, см : 1750 (С = О, цикл), 1710 (С = О в боковых цепях и О-С-О).

Спектр ядерного магнитного резонанса (в C0C I ) Ф, ррт: 1, 3 (т. СНЬСН ); Ъ, 35 (м. СН боковых цепЕй); 2,15 (с. СН СО ); 2,4 (T. СН ), 4,2 (т. СН и СН СН ) .

Am

1 со я где R - алкил с 1-4С, А,„является группой где R.èìååò вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с кетоном общей формулы

В г алкил С,-С4, радикал R -С-СН -СН или

843737

Составитель И. Бочарова

Редактор Н. Кешеля Техред Е.Гаврилешко . Корректор В. Бутяга, Заказ 5200/89 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 зу в воде, содержащей буферный раствор уксусная кислота/ацетат щелочного металла при температуре кипения среды.

Источники информации, принятые во внимание при экспертиэе

1. Патент США В 4003911, кл. 260-326.2, 1977.