Способ получения алкиловых эфиров n-бензилоксикарбонил-4- кетопролина
Способ получения алкиловых эфиров 1М-бензилоксикарбонил-4-кетопролина. Использование: в качестве полупродуктов для синтеза ингибиторов ферментов в химической промышленности. Сущность изобретения :Продукт:алкиоловып зфиры, М-бензилоксикарбонил-4-кетоп ролина общей формулы 0 irCOOR N о с-осн7сбн5 где R - метил или этил. Реагент 1: метиловый или этиловый эфир N-бензилоксикаобонил- 4-оксипролина. Реагент 2: комплекс хромового ангидрида в пиридине. Условия реакции: в среде хлористого метилена при соотношении реагентов 1:2 1:10:14 при комнатной температуре. (Л
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК ((9) ((!) (gi) 5 С 07 0 207/24
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4904339/04 (22) 22.01.91 (46) 23.10.92. Бюл. М 39 (71) Институт органического синтеза АН
Латвии (72) Г,И,Чипенс, В.А.Славинская, Э.X.Êoð÷àгова, Д.Э.Силе, А.К.Страутиня, В,Д.Григорьева и М.l0.Каткевич (56) Европейский патент
N 27050, кл. С 07 F 9/65, 1983.
Wyvratt M.!., Patchett А.А. Med. res. rev, 1985, ч.5, М4, р. 483, Smith.Å,M„Swiss G.F. Neustadt B,R., Gold
Е.Н., Sommer!.А. J. Med. Chem. 1988, р. 875.
Patchett А.А., Witkop В. J. Am. Chem.
Soc., 1957, ч. 75, N 1, р, 185. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛОВЪ|Х
ЭФИРОВ N-БЕНЗИЛОКСИКАРБОНИЛ-4КЕТОПРОЛИНА
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения алкиловых эфиров N-áåísèëoêñèêaðáoíèë-4-кетопролинд формулы:
N сОсн1 © где R — метил или атил, которые находят применение в синтезе ингибиторов фермента, превращающего ангиотензин,и других биологических активных соединений (1-3).
Известен способ получения метилового эфира N-бензилпксикдрбонил-4-кетопролина окислением N-бензилоксикарбонил-4-оксипролина 8N хромовой кислотой с последующей зтерификацией полученного (57) Способ получения алкиловых эфиров
N-бензилоксикарбонил-4-кетопролина, Использование: в качестве полупродуктов для синтеза ингибиторов ферментов в химической промышленности. Сущность изобретения:Продукт:алкиоловые эфиры, N-бензилоксикарбонил-4-кетойролина общей формулы p pppg
i
О= - И-бензилоксикарбонил-4-кетопролина метиловым спиртом при 0 С в присутствии тионилхлорида (3,4). Выход в стадии окисления по Патчетту (4) составляет 68, в стадии этерификации (3) — 66 j,. Недостат- С ком способа является низкий выход целево- Ы го продукта. ЬЭ Цель изобретения — повышение выхода (..) елкиловых эфиров N-бенэипоксикорбонил4-кето п рол и на. Поставленная цель достигается новым в Ъ способом получения метилового и этилово- го эфиров N-бензилоксикарбонил-4-кетопролина жидкофазным окислением соответствующих эфиров N-áåíýèëoêñ Iêaðбонил-4-оксипролина комплексом хромовоIo ангидрида с пиридином в рэстворе хлористого метилена при молярном соотношении реагентов хромовый ангидрид: ис1770320 ходное вещество = 10:14:1. Выход целевых продуктов — 76-80%. При проведении окисления метилового и этилового эфиров N-. бензилоксикарбонил-4-оксипролина при мольном соотношении хромовый ангидрид:исходное сырье 5,8:1 (условия прототипа) выход целевого продукта не превышает 40 (примеры 4 и 8), Исходные метиловый и этиловый эфиры N-бензилоксикарбонил-4-оксипролина легко могут быть получены с высоким выходом (95-99%) (см. пример 1 и 5) этерификацией N-бензилоксикарбонил-4-оксипролина в присутствии тионилхлорида и введены в реакцию окисления без дополнительной очистки. Для аналитических целей полученные продукты очищали колоночной хроматогра-. фией высокого давления. В качестве элюента использовали гексан:абсолютный этанол (70:1), давление 10 атм, Содержание основного вещества 100%.. Непрореагировавшее сырье и продукты реакции анализировали методами ТСХ и ВЭЖХ. Для ТСХ использовали систему А (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 85:10:5). ВЭЖХ использовали в режиме обращенно-фазовой хроматографии на октадецилсиликагеле Silosorb LLC 18, размер частиц 10 мк, на колонке размером 4,6х130 мм. В качестве подвижной фазы использовали смесь ацетонитрила и 0,2 M ацетата аммония рН 5,0 (45:55). Детектирование осуществляли с помощью УФ-спектрофотометра при длине волны 220 нм. Коэффициент емкости продукта составляет 3;О, исходного соединения — 1,4. Изобретение иллюстрируется следующими примерами, Пример 1. В двухгорлую колбу с магнитной мешалкой, снабженную делительной воронкой с хлоркальциевой трубкой, помещают 17 мл (0,422 моль) метанола, охлаждают содержимое колбы до -10 С с помощью бани (этанол.+твердая углекислота) и далее поддерживают эту температуру, Прикапывают в реакционную колбу 1,14 мл (15,86 моль) свежеперегнанного SOCl в течение 5 мин и перемешивают 15 минут. Растворяют 4,22 г (15,86. ммоль) исходного N-бензилоксикарбонил-4-оксипролина в 7,16 мл (0,178 моль) метанола, прикапывают в реакционную смесь в течение 20 мин и перемешивают 30 мин. Постепенно поднимают. температуру реакционной смеси до комнатной и перемешивают 5 ч, контролируя ход реакции методом ТСХ (система А). Упаривают растворитель, приливают к получейному маслу сухой диэтиловый эфир, помещают в холодильник. Отфильтровывают 55 прикапывают в реакционную смесь в течение 10 минут (мольное соотношение СгОз .исходное вещество = 10:1). Реакция протекает в течение 1,5 ч, контролируют методом TCX (система А), 15 50 образовавшийся осадок, фильтрат упаривают и получают 4 38 г слегка желтоватого масла метилового эфира N-бензилоксикарбонил-4-оксипролина. В ыход 98,6%. Пример 2. В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, делительной воронкой и термометром, наливают 137 мл сухого метиленхлорида, 15,2 мл (0,187 моль) сухого пиридина . Смесь охлаждают до 1 С и постепенно прибавляют 9,49 г (0,095 моль) СгОз при интенсивном перемешивании. Перемешивают при 1 С в течение 0,5 ч, затем постепенно поднимают температуру до комнатной и перемешивают еще 05 .ч. Растворяют 1,9 г (6,78 ммоль) исходного метилового эфира N-бензилоксикарбонил-4-оксипролина в 10 мл хлористого метилена и при интенсивном перемешивании прикапывают в реакционную смесь (мольное соотношение СгОз:исходное вещество = 14:1). Реакция протекает в течение 1,5 ч, Ход реакции контролируют методом ТСХ (система А). Реакционную смесь декантируют, перемешивают 20 минут с 3 г силикагеля L 40/100. Отфильтровывают силикагель, упаривают растворитель, полученное масло растирают под 150 мл сухого эфира. Полученный осадок отфильтровывают, промывают, получают приблизительно 0,3 л эфирного раствора метилового эфира N-бензилоксикарбонил-4-кетопролина. Промывают полученный раствор 2х80 мл 5%-ным раствором соляной кислоты и Зх70 мл 1 N раствором хлористого натрия. Эфирный слой сушат над сульфатом магния, отфильтровывают, перемешивают 10 мин 1 г активированного угля, отфильтровывают, эфир упаривают. Получают практически бесцветное масло метилового эфира N-бензилоксикарбонил-4-кетопролина (1,51 r). Выход составляет 80%, a ) +5,3 (диоксан, С0,3). Встатье(3) ао +5,3 (диоксан, С 0,3). Пример 3. В колбу наливают 69 мл сухого метиленхлорида, 5,73 мл (0,071 моль) сухого пиридина, смесь охлаждают до+1 С При интенсивном перемешивании добавляют 3,43 г (0,034 моль) СгОз. Полученную смесь перемешивают 0,5 ч при 1 С. поднимают температуру до комнатной и перемешивают еще 0,5 ч, Растворяют 0,96 г (3,41 ммоль) метилового эфира N-бензилоксикарбонил-4-оксипролина в 10 мл метиленхлорида и при интенсивном перемешивании 1770320 20 Декантируют реакционную смесь, 20 минут перемешивают с силикагелем L 40/ 100 (2,0 г), Отфильтровывают силикагель, упаривают растваритель, полученное масло растирают пад сухим эфиром. Отфильтровывают полученный осадок, промывают, получают около 0,3 л эфирного раствора метилового эфира N-бензилоксикарбанил-4-кетопролина. Промывают полученный раствор 2х55 мл 5% соляной кислотой и Зх45 мл 1 N хлористым натрием. Эфирный слой сушат над сульфатом магния, отфильтровывают, перемешивают 10 мин с 1 г активированного угля, отфильтровывают, эфир упаривают. Г1олучают бесцветное масло метилового эфира N-бензилоксикарбонил-4-оксопралина — 0,73 г. Выход составляет 76%. ар +5,3 (диоксан, с 0,3). Пример 4. В колбу наливают 37 лл сухого метиленхлорида 2,9 мл (0,036 лоль) сухого пиридина, смесь охлаждают до 1 С. При интенсивном перемешивании постепенно добавляют 1,74 г (0,017 моль) СгОз. Полученную смесь перемешивают 0,5 ч при 1 С, поднимают температуру до комнатной и перемешивают еще 0,5 ч. Растворяют 0,81 г (2,9 моль) метилового эфира N-бензилаксикарбонил-4-оксипролина в 10 мл метиленхлорида и при интенсивном перемешивании прикапывают в реакционную смесь в течение 10 мин (мольное соотношение СгОз:исходное вещество = 5,9:1). Реакция протекает в течение 1,5 ч, контролируют методом ТСХ (система А). Декантируют реакционную смесь, 20 мин перемешива от с силикагелем L40/100 (2,5 г). Отфильтровывают силикагель, упаривают растворитель, полученное масло растирают под сухим эфиром. Отфильтровывают полученный осадок, промывают, получа от приблизительно 0,3 л эфирного раствора метилового эфира N-бензилоксикарбонил-4кетопролина. Промывают полученный раствор 5% соляной кислотой (2х55 мл) и 1 N хлористым натрием (Зх45 мл), Эфирный слой сушат надсульфатам магния, отфильтровывают, эфир упарива ат. Получают бесцветное масло метилового эфира N-бензилоксикарбанил-4-кетопролина — 0,32 г. Выход 40%. аа "+ 5,3 (диоксан, с 0,3). Пример 5. В двухгорлую колбу с. магнитной мешалкой, снабженную делительной воронкой с хлоркальциевой трубкой, помещают 19 мл (0,326 молей) абсолютного этанола, охлаждают содержимое колбы до -10 с помощью бани (этанал + твердая углекислота) и далее поддерживают этутемпературу. Прикапывают в реакционную колбу 0,88 мл (12,2 ммоль) свежеперегнанного хлористого тионила в те ение 5 мин и перемешивают 15 мин. Растворяют 3,24 г (12,2 ммаль) исходнога N-бензилоксикарбонил-4-аксипролина в 8 мл (0,137 моль) абсол отнога этанола, прикапывают в реакционную смесь в течение 20 мин и перемешивают 30 мин. Постепенно поднимают температуру реакционной смеси до комнатной и перемешива. от 5 ч, контролируя ход реакции методом ТСХ (система А}. Упаривают раствапитель, приливают к полученному маслу сухой диэтиловый эфир, помещают в холодильник. Отфильтровывают образовавшийся легкий осадок, фильтрат упаривают и получают 3,58 г слегка желтоватого масла этилового эфира N-бензилоксикарбонил-4оксипролина. Выход 99,1%. П р и и е р 6, В трехгорлую колбу, снабженну о механической мешалкой, делительной воронкой и термометром, наливают 280 мл сухого метиленхлорида, 31 мл (0,383 моль! счхого пиаидина. Смесь охлаждают да -1 и постепенно прибавляют 19,37 r (0,194 моль) СгОз при интенсивном перемешивании. Перемешивают при +1 еще в течение 0,5 ч, затем постепенно поднимают температуру до комнатной и перемешивают еще 0,5 ч. Растворяют 4,08 r (13,87 м мал ь) исходного этилового N-áåíçèëoêñèêàðáoHl ë-4аксипролина в 20 слл хлористого метилена и при интенсивном перемешивании прикапывают в реакционную смесь (мольнае соотношение исходное вещество:СгОз = 1;14). Реакция протекает в течение 1,5 ч. Ход реакции контролируют методом ТСХ (система Л). Реакцианну о смесь декантируют, перемешивают 20 мин с 3 г силикагеля 1 40/100. Отфильтровывают силикагель, упарива ат растваритель, полученное масло растира от под 200 мл сухо:.о эфира. Полученный осадок отфильтровывают, промывают, палучаloT приблизительно 0,3 л эфирного раствора этилового эфира N-бензилаксикарбонил-4кетапролина, Прамыва от полученный раствор 5% соляной кислотой (2х110 мл) и 1 N хлористым натрием (Зх90 мл). Эфирный слой сушат над сульфатом магния, отфильтровыва от, перемешивают 10 мин с 1 г активираваннаго угля, отфильтровывают, эфир упаривают, Получают практически бесцветное масло этилового эфира N-Ñåíçèëîêcèêàpáoíèë4-кетопролина — 3,3 г. Выход составляет 80% Лг(А)=0,82: а о "=+17 (СН С1з, с 1). Спектры ЯМР получены на приборе WM-360 фирмы Брукер (ФРГ). Химические сдвиги этилового эфира N-бензилоксикарбонил-4-кетапралина (д, м.д„СОС1з, 90 1770320 Составитель H.Íàðûøêîâà Техред M.Moðãåíòàë Корректор А.Козориз Редактор Заказ 3711 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101 МГц); 1,22 м (ЗН, СНз-СНг-) 2,55, дд, (1Н, г1 „=18 6 з.1 ф =3 0 Гц Н РгО). 2 93 дд (1Й, "JPg =18,6, За 3 =9,8 Гц, Ф -РгО); 3,92, с(2Н Нг-PrO): 4,13, м(2Н, СНз-СНг-);4,8,дд (1Н, J aP =3,0. J qg =9,8 Гц, Н -РгО); 5,13, м (2Н, -СНг-(Z)); 7,29, с, (5Н, СгНц(2)). Наблюдается расщепление резонансных сигналов Н этильной группы и -CH2-(Z) группы из-за цис-транс изомерии амидной связи. Пример 7. Аппаратура аналогична описанной в примере 6. В колбу наливают 99 мл сухого метиленхлорида, 8,18 мл (0,101 моль) сухого пиридина, .смесь охлаждают до +1 . При интенсивном перемешивании постепенно добавляют 4,9 г СгОз (0,049 моль). Полученную смесь перемешивают 0,5 ч при+1, поднимают температуру до комнатной и перемешивают еще 0,5 ч. Растворяют 1,44 r (4,90 ммоль) этилового эфира N-бензилоксикарбонил-4-оксипролина в 10 мл метиленхлорида и при интенсивном перемешивании прикапывают в реакционную смесь в течение 10 мин (молярное соотношение СгОз:исходное вещество = 10„1). Реакция протекает в течение 1,5 ч.,контролируют методом ТСХ (система А). Декантируют реакционную смесь, 20 мин перемешивают с силикагелем L40/100 (2,5 г). Отфильтровывают силикагель, упаривают растворитель, полученное масло растирают под сухим эфиром. Отфильтровывают полученный осадок, промывают, получают приблизительно 0,3 л эфирного раствора этилового спирта N-бензилоксикарбонил-4кетопролина. Промывают полученный раствор 5 соляной кислотой (2х55 мл) и 1 N хлористым натрием (Зх45 мл). Эфирный слой сушат над сульфатом магния. отфильтровы вают, перемешивают 10 мин с 1 г активированного угля, отфильтровывают, эфир упаривают. Получают бесцветное масло этилового эфира М-бензилоксикарбонил-4-оксипролина — 1 21 r, В ыход составляет 78 о . Rr, a u ЯМР полученного продукта идентичны данным, приведенным в примере 6. Пример 8. Аппаратура аналогична описанной в примере 6. В колбу наливают 61 мл сухого метиленхлорида, 4,38 мл (0,060 моль) сухого пириди5 на, смесь охлаждают до 1 С. При интенсивном перемешивании постепенно добавляют 2,89 r (0,029 моль) СгОз. Полученную смесь перемешивают еще 0,5 ч. Растворяют 1,45 г (4,9 ммоль) этилового эфира 10 N-бензилоксикарбонил-4-оксипролина в 10 мл метиленхлорида и при,интенсивном перемешивании прикапывают в реакционную смесь в течение 10 мин (мольное соотношение СгОз:исходное вещество = 5,9:1). Pear,15 ция протекает в течение 1,5 ч, контролируют методом ТСХ (система А). Декантируют реакционную смесь, 20 мин перемешивают с силикагелем L 40/100 (2,5 г). Отфильтровывают силикагель, упаривают 20 растворитель, полученное масло растирают под сухим эфиром. Отфильтровывают полученный осадок, промывают, получают приблизительно 0,3 л эфирного раствора этилового эфира N-бензилоксикарбонил-425 кетопролина. Экстрагируют полученный раствор 5% соляной кислотой (2х55 мл) и 1 N хлоридом натрия (3x45 мл). Эфирный слой сушат над сульфатом магния, отфильтровывают, перемешивают 10 мин с 1 г активирован30 ного угля, отфильтровывают, эфир упа р ива ют. Получают бесцветное масло этилового эфира N-бензилоксикарбонил-4-оксопроли. на — 1,21 г. Выход 42 . Rf, а и ЯМР пол35 ученного продукта идентичны данным, приведенным в примере 6. Формула изобретения Способ получения алкиловых эфиров Nбензилоксикарбонил-4-кетопролина, о т л и40 ч а ю шийся тем, что, с целью повышения выхода, алкиловые эфиры N-бензилоксикарбонил-4-оксипролина подвергают жидкофазному окислению комплексом хромового ангидрида с пиридином в растворе хлори45 стого метилена при молярном соотношении хромового ангидрида и алкилового эфира N-бензилоксикарбонил-4-оксипролина 1014:1.
