Способ получения производных сахарозы

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

59 4 С 07 Н 3/04 5/02

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

Х

У,. 2

У4 Х Х

2 --О

Plr -6

-QH QH

Н0

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21 ) 3446250/23-04 .(22) 21.05.82 (31) 8115838 (32) 22.05.81 (33) 08 (46) 30.06.86. Бюл. Р 24 (71) Тейт энд Лайл, Паблик Лимитед (СВ) (72) Грахам Джексон, Майкл Ральф

Дженнер и Риаз Ахмед Кан (GB) (53) 547.917.07(088.8) (56) Патент Великобритании У 1543167, кл. С 2 С, опублик. 1979. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

САХАРОЗЫ общей формулы где R u R — соответственно оксигруппа и водород или водород и хлор или бром;

R3 — хлор или бром;

R q — хлор или бром, и по крайней мере один из Б, R> и

В4 — бром, отличающийся тем, что соединение общей формулы

„Л0„„1241996 A 3 где Х вЂ” защитная группа ацетоксиили бензоилоксигруппа;

Yg u У4 — хлор или бром, оксигруппа, которая может быть защищена в форме тритильной группы, или отщепляемая группа в форме метансульфонилокси-: группы; !

Yg — окси-группа или отщепляе- д мая группа в форме метансульфонилокси-группы;

У3 водород или Yg. — водород;

Y3 — хлор или бром; по крайней мере одна из групп Yq, У и Yq — окси-группа или отщепляемая группа, Ю вводят в реакцию с бромирующим аген- >ф том, содержащим четырехбромистый . уг- ф, лерод с трифенилфосфином, если по CO крайней мере одна из групп Y„, У и — окси-группа, а остальные хлор и бром, при 70-80 С в пиридине, либо с бромидом лития, если по крайней мере одна из групп Y„, Yg и У4 — MeTaHсульфонилокси-группа, при 90 С в гексаметилфосфоротриамиде. группа и водород или водород и хлор или бром;

R g — хлор или бром, R« — хлор или бром, являющиеся подслащивающими веществами.

Цель изобретения — получение новых производных сахарозы, обладающих большей подслащивающей способностью, в сравнении с сахарозой.

Пример l. 4,1,6 -трибром/

-4,1,6 -тридеоксигалактосахароза

4,1,6 -три-0-метансульфонилсахаро/ за-пентаацетат получали по известному способу.

Пентаацетат (5 г) растворяют в гексаметилтриамиде фосфорной кислоты (100 мл), затем обрабатывают бромидом лития (5 r) при 90 С в течение 10,цн.

Для последующей обработки реакционную смесь выливают в смесь льца с водой; полученный осадок отфильтровы- З вают и растворяют в диэтиловом эфире.

Эфирный раствор затем высушивают над сульфатом натрия и концентрируют до твердого вещества. После этого полученный твердый материал подвергают

46 реакции со смесью уксусного ангидрида и пиридина (5 мл в 50 мл) и реак-. ционную смесь снова выпаривают досуха. Затем полностью ацетилированный продукт очищают хроматографически на 11; колонке с силикагелем, причем для отмывки из адсорбента применяют смесь диэтилового эфира с легкой углеводородной фракцией (l:1).,Ñòðóêòóðà полученного в итоге 4,1/,6,,трибром-.

-4,1,6 -тридеоксигалакто-сахарозапентаацетата была подтверждена Н-ЯИ и масс-спектрометрией, Трибромпентаацетат (1 г) в метаноле (10 мл) обрабатывают метилатом на- -5 1 трия до достижения рН--9. После 4 ч выдерживания при комнатной температуре, реакционную смесь исследуют по

Изобретение относится к способу получения новых производных сахарозы общей формулы

НО, Б

-О

И н„ тэ

HO щ р о 3.

HQ где R» и R — соответственно оксиl 24199 2 методу тонкослойной хроматографии (дихлорметан-метанол 4. 1), что показало наличие медленно движущегося продукта. Раствор нейтрализуют ионообменной смолой марки .Amberlust

ll it i

15 (.Н ), отфил:ьтровывают и концентри

t рунт досуха, IIo дало 4,1,6 -трибром--,l,6 -тридеоксигалактосахарозу 0,65 г, 88K., (<31 +75,2 (с 1,3

111 ацетон) .

Пример 2. 4,1,6 -трибром -.4, 1,6 -тридеоксигалактосахароза, с

3 4 6 3 4 -пента-0-ацетилсахарозу

4- — -t получали по известному способу.

Пентаацетат (27,6 г) и трифенилфосфин (?8,6 г б молярных эквивалентов) растворяют в пиридине (300 мл) при комнатной температуре, после чего смесь охлаждают до 0 С. Далее добавляют при перемешивании четырехбромистый углерод (50 г, 3 молярных эквивалента Ю ) причем смесь станоf вилась темной). Смесь после этого нагревают при 75 С 1, 1/2 ч, добавля;от метанол (5С мл) и полученный растьор упаривают до густоты сиропа.

Этот сироп растворяют в дихлорметане (200 мл) и полученный раствор промывают последовательно разбавленной хлористо-водородной кислотой, водой и водным раствором бикарбоната натрия до нейтральной реакции. Затем .дихлорметановый раствор высушивают пад безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха, остаток перемешивают < диэтиловым эфиром (200 мл). кристаллический осадок трифенилфосфин-оксида отфильтровывают, фильтрат концентрируют, продукт кристаллизуют из этанола, что дает 4,1,б -трибром/ /

-4, 1,6 -тридеокси-галактосахароза

/ / пентаацетат. (18,5 г, 49K). Структура подтверждена данными Н ядерного магнитного резонанса:

4.,84 (c;, 3,у 3,5 Hz, H-1);

5.,37 (g, Л q 10,0 Hz, Н-2);

-1«

5.,19 (р, j. «10,0 Hz, Н-3);

5,86 (g;, 3. « 1,5 Hz, Н-4);

4,77 (d., J.;,ð 6,0 Hz, Н-3);

5,11 (t,- Ë.«к 6,0 Hz, Н-4);

8.,3.-8,41(15H, 5-OAc)

Данные мас< -спектрального анализа (= (а) отмечают 1,:2:1 принята за счет гексопиранозил-катиону и (б) отмечают 1:l дублет за счет кетопиранозилкатионов1:

371/373/375 (a);

351/353 (Ъ};

311/313/315 (а);

1241996

291/293 (b);

231/233 (Ь);

189/191 (b); . 4,1,6 -трибром-4,1,6 -тридеокси/ / / / галактосахароза-пентаацетат (5 r) растворяют в метаноле (50 мл) и обрабатывают 1-н метилатом натрия до

pH=9 После 4 ч выдерживания при комнатной температуре раствор нейтрализуют ионообменной смолой "Amber- !0

lyst 15" (Н ), отфильтровывают и концентрируют досуха, что дает 4,1

6 -трибром-4,1,6 -тридеоксигалакто/» / . / сахарозу в виде сухого сиропа, (d)> +

+75,2Р (С 1,3 ацетон). В последнем 15 примере соединение называется ТБС.

Пример 3. 4-бром-1,6 -ди/ / хлор-4,1,6 -тридеоксигалактосахаро/ / ,эа (1) 2,3,6,3.,4 -пента-0-ацетил/ /

-4,1,6 -дихлор-1,6 -дидеоксисаха- 20 роза.

Раствор 2,3,6,3,4 -пента-О-аце/ тилсахарозы (16,6 r) в пиридине (100 мл} обрабатывают трифенилфосфином (26,2 r) (4 мэ}, что дает прозрачный раствор при комнатной температуре. После охлаждения до О С, доA бавляют четыреххлористый углерод (9,2 r, 2 мэ) и перемешиваемую смесь нагревают до 70 С 1,5 ч. Тонкослой- 30 ная хроматография показала, что большая часть продукта соответствует требуемому соединению, К охлажденной реакционной смеси добавляют метанол, который затем выпаривают. Оста35 ток растворяют в дихлорметане и раствор промывают водой, 1 M хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, затем высушивают, фильтруют

40 через активированный уголь и выпаривают. Полученный сироп перемешивают эфиром в течение 1 ч и кристаллический осадок трифенилфосфин-оксида

-отфильтровывают. Фильтрат упаривают и

45 отмывают из колонки с силикагелем смесью эфира с керосином (1:1), что дало 1.,6 -дихлор производное (6,6 r

37/.) . (2) Бромирование для получения

4-бром-1 .,6 -дихлор-4,1,6-тридеокси/ / 50 галактосахароза-пента-ацетата.

Раствор дихлор-производного (6,6 г) в пиридине (70 г) отрабатывают трифенилфосфином (8,7 г, 3 мэ), затем охлаждают до О С и добавляют четырехбромистый углерод (.5,6 г, 1,5 мэ}. Реакционную смесь нагревают до 70 в течение 2 ч, после чего тонкослойная хроматография показала наличие однородного продукта. К охлажденной реакционной смеси добавляют метанол, который затем выпаривают, Остаток обрабатывают, как описано в примере 1. 4-бром-1,6 -дихлор/ /

-4,1,6 -тридеоксигалактосахароза пентаацетат получен посредством кристаллизации из этанола, перекристаллизация дала 5,2 r (71X). (3) Де-ацетилирование.

Раствор пента-ацетата (5,2 r) в метаноле (50 мл) обрабатывают 1 М раствором этилата натрия в метаноле до рН... и при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор нейтрализуют смолой "Amberlust 15" (H }, фильтруют и выпаривают, что дает 3,3 г (95/.)

4-бром-1.,6 -дихлор-4,1,6 -тридеок-.

/ / / / сигалактосахарозы в виде сиропа. (й) +81,2 (с 1,0 H 0).

Пример 4. 4-хлор-1;6 -дибром-4,1,6 -тридеоксигалактосахаро/ за.

Смесь 2,3,6,3,4 -пента-0-ацетилсахарозы (50 г) и тритилхлорида (100 г приблизительно 75Z-ной чистоты) в пиридине (400 мл) нагревают при 80 в течение 8 ч. Реакционную

0 смесь выливают в воду, после чего воду удаляют с .осадка декантированием. Осадок, промытый водой, растворяют в дихлорметане. Раствор промывают

1 М хлористо-водородной кислотой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем высушивают, фильттруют через активированный уголь и выпаривают. Остаток поглощают метанолом, откуда кристаллизуют тританол.

Осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Затем остаток растворяют в 300 мл пиридина и перемешивают с молекулярными ситами (0,4 мм в течение 2 ч). Сита отфильтровывают, к пиридиновому раствору добавляют трифенилфосфин (50,2 мэ), затем четыреххлористый углерод (15 мл, 1,5 мэ) при комнатной температуре. Смесь нагревают до 70 в течение 1, 1/ 2 ч, 0 затем охлаждают. Добавляют, метанол (20 мл) и смесь выпаривают. Остаток растворяют в дихлорметане, раствор промывают 1 M хлористо-водородной кислотой, водным раствором бикарбоната, затем высушивают, фильтруют через активированный уголь и выпаривают.

Остаток поглощают .эфиром и кристаллический остаток трифенилфосфиноксида отфильтровывают.

124:996

Затем содержимое эфирного раствора поглощают ледяной уксусной кислотой (750 мл) и нагревают примерно до

110 С, добавляют воду (15 мл) и смесь осторожно нагревают с обратным холо-дильником примерно при 120 в течение

1 ч. После этого смесь выпарива|от при пониженном делении и температуо ре ниже 50, после чего перегоняют 1б совместно с толуолом. Тританол, содержащийся в смеси, кристаллизуют из метанольного раствора и остающийся продукт обрабатывают по методу колоночной хроматографии на силикагеле.

Для отмывки из адсорбента применяют эфир, что дает 4-хлор †-деоксигалак— тосахарозу-пента ацетат (6,2 г, 12X).

К раствору указанного выше пентаацетата (6,2 г 1 мэ) и трифенилфос- 2О фина (11,4 r> 4 мэ) в пиридине (100мл) добавляют при комнатной температуре .четырехбромистый углерод (7,3 г, 2 мэ). Эту смесь нагревают при 80 С в течение 1 ч охлаждают и к реакцион- 2!1 ной смеси дополнительно добавляют трифенилфосфин (5,7 r) и четырехбромистый углерод (3,7 г). Для завер- шения реакции смесь затем нагревают при 80 С 1 ч. Смесь охлаждают и qoбавляют метанол (20 мл); После упа", вания смеси остаток растворяют и дихлорэтане. Раствор промывают 1 f ..û- ..ристо-водородной кислотой и водным раствором бикарбоната натрия, после

Л. 1 чего высушивают, фильтруют через активированный уголь и выпаривают, Ос.таток поглощают эфиром, из которо""о

\ отфильтровывают кристаллический осадок трифенилфосфин-оксида„ Фильтрат выпаривают, остаток растворяют в этаноле, что дает 5,9 г (807) 4-хлорР /

-1.,6 -дибром производного в виде пентаацетата в форме кристаллов. Перекристаллизация из этанола дает

5,1 r. очищенного пентаацетата.

Этот материал (1,5 r) деацетилируют с применением метилата натрия в метаноле при рН около 9,5 и при комнатной температуре. Раствор нейтрализуют смолой "Amberlyst. 15" Н, за- тем отфильтровывают и выпаривают, что дает 4-хлор-1,6-дибром-4,1,6-тридеоксигалактурозы,1,0 r 9Я,) 1 д) +

+52,3 (с = 0,7 вода) т.пл . 87+93 С (разл.).

Пример 5. 1,6 -дибром, 1,6дидеоксигалактосахароза, ?,3,6,3"",,4 — пента-0-ацетил-сахарозу (13,8 г) дибром-:,рунт по способу, аналогично по примеру 4, с применением 26,4 г (4 мэ) трифенилфосфина и около 16,6 г (2 мэ) четырехбромистого углерода в о среде пиридина (100 мл) при 70 С. Последовательность хода реакции контролируют по методу тонкослойной хроматографии ° 11pnдукт изолируют и очища .от го примеру 4, что дает 4,1 г продукта, Перекристаллизация из смеси этанол-этилацетат-эфир дает 2,3 г о (>. )< +71,1 (с=0,4 вода) .

Пример 6. Воспроизводят методику по примеру 1, используя пентабензоат 4,,1 .,6 -три-0-метансульфонилсахарозы, полученный способом, аналосп«соб у IIoUgh Q Мпт"„1 пентаацетата, и получают 4,1,6-трибром-4,1,6-тридеоксигалактосахарозу с- ч аким же выходом, Пример 7. Воспроизводят методику по примеру 1 за исключением того., - то вместо три 0-метансульфонильного производного используют пентаФ ацетат 4-хлор-1,6 -ди-0-метансульфонилагалактосахарозы и полученный из

4-хлор-4-деоксигалактосахарозы (Carbohy;=,rü+e Безеагс1 ) 40/1975/285-298/ по способу, аналогичному способу

НоцдЬ ы Кп.1 . (см. выше)., и получают - -хлор-1,6 -дибром-4„!,б-тридеоксигалактосахарозу.

П р и и е р 8. Подслащивающие таблетки для напитков, Каждая таблетка содержит 5 мг ТБС совместно с распадающейся основой для таблеток (около 60 мг). Основа содержит сахарозу гуммиарабик и стеарат магния. По степени сладости каждая таблетка равноценна приблизительно 4,5 г сахарозы.

П р и и е р 9. Подслашивающее порошкообразное средство,имеющее такую же степень сладости, как и у эквивалентного объема сахарозы (гранулированный сахар) получают смещением

1 следующих ингредиентов и сушкой в распыленном состоянии,цля получения порошка с насыпным весом О,? г/см

Раствор мальтодекстрина содержит:

ТБС 1,25 г при сухом весе 222,2 r.

Полученная композиция имеет степень сладости, равноценную приблизительно

2 кг сахара.

Бром-производные формулы (1), соответствующие предлагаемому изобрете7 )241996 нию, можно использовать таким же образом, как подслащивание вещества в виде хлорсахароэы.

Rq Приблизительная степень

R 3 сладости по от,ношению к саха розе

800

Br Br Br

Br Сl Br

800

Сl Br Сl 375

Br Н Вг 80

Сl Сl Сl 600

Сl Н Сl 75

Составитель И. Федосеева

Техред И.Попович Корректор О, Луговая

Редактор IO. Середа

Заказ 3619/60 Тираж 343 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

В общем, бром — производные общей формулы (1), определенной выше, являются черезвычайно сладкими, если по меньшей мере один из Rq u Rq означает атомы брома, то производные являются каждое по меньшей мере таким же сладким, как соответствующий хлораналог. Если Rq и Н означают атомы брома, то степень сладости превышает таковую у хлор-аналогов. Поясняющие это положение примеры приведены в таблице, где зарегистрированы степени сладости в сравнении примерно

8 вес. Ж-ный раствором сахаро .— .зы.

Все вышеуказанные в таблице соединения имеют выше 1 г/кг.