N-замещенные лактамы, проявляющие мнезическую, антигипоксическую и сердечную активность

 

ПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

CoIo3 Советеннх

Сецналиетнчесннх

Рвслублнн

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61)Дополнительное к аат. саид-ауФ

{5!) М. Кл. (22) Заявлено 130678 (21) 2534301/

2626702/23-04 (23) Приоритет 2110.77 (32) 22.10.76

С 07 О!201/02

A 61 К 31/335

Государствеонмй комитет

СССР оо делам изооретенвй и открытой (3) ) 43934/76 (33) Великобритания

Опубликовано 230682, Бюллетень ¹ 23 (53) УЙК 547. 295-318 (088. 8) Дата опубликования описания 230682 (72) Авторы изобретения

И ностра нцы

Людовик Родригез и Льсьен Маршаль (Бельгия) (7I) заявители (54 ) N-ЗАМЕЩЕННЫЕ ЛАКТАМЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ

МНЕЗИЧЕСКУЮ, АНТИГИПОКСИЧЕСКУЮ

И СЕРДЕЧНУЮ АКТИВНОСТЬ

Изобретение относится к новым ..биологически активным химическим соединениям, конкретно к N-заиещенным лактамам, обладающим фармакологической активностью.

В частности, они обнаруживают активность в мнезнческнх процессах и защитную активность против агрес- сий типа гипоксии. Они ьюгут найти применение для лечения расстройства памяти, связанных с изменениями клеток, вызываемых как возрастом, так и уменьшением поступления кислорода в мозг вследствие первичных или вторичных травм сосудов. Они могут найти применение во многих других областях, например, для профилактики и лечения травм сосудов головного мозга нли сердечно сосу. дистых травм, пост-травматических или токсических коматозных состояний, расстройств памяти, трудностей, вызванных умственным напряжением и т.д.

Известны N-замещенные лактамы (например, пира цета м-2-оксо- 1-пирролидинацетамнд), обладающие анало-, гичной терапевтической активностью (1)2

Однако известное соединение имеет тот недостаток, что оно бывает эффективным только при повышенных дозах.

Цель изобретения -. расвжрение ассортимента соединений, проявляющих активность в мнезических процессах и активность против агрессий типа гипоксии и сердечную активность.

Поставленная цель достигается свойствами N-замещенных лактамзв общей формулы оай у, (1 -, -14 — 4-СО-М. 14 где Е.,R,RÇ,R4,Ке,R6 и R — независимо друг от друга водород, алкильный радикал Cq Ñ4ô или фенил;

937450

10

R1 г

3, — C COOH э 8

П.

HNRsR7

ДЦК

65

Нй - водород, или Rв и Н обра зуют вместе радикал..этилена или триметилена1 а - целое число (от 3 до 5) .

Соединения общей формулы (I) получают известным способом (2).Обычно конденсируют в инертной среде (хлороформ или хлористый метилен), лактам -N-уксусной кислоты общей формулы (II) со сложным эфиром аминокиснг) . R4 R$

С ОФЗК- CK — СООХ

ДЫК где R<-Н8 и и имеют указанные значения; . Е - бензильный радикал или алкильный радикал, содержащий

C„-С, В некоторых случаях может быть необходимо некоторое изменение реакционных условий. Так, когда амин

HNR> R > является метиламином, работают при пониженной температуре (-20 С ) из-за летучести амина, что позволяет избежать работы в автоклаве.

Вариант схемы представляет собой Д превращение сложного эфира общей формулы (II I) в соответствующую кислоту общей формулы (lу) путем гидролиза разбавленным водно-спиртовым раствором гидроокиси натрия. В особом случае, когда Z является бензильным радикалом, превращение сложного эфира формулы (III) в кислоту производят каталитическим гидрированием с помощью палладия на угле (Pd/С). За тем конденсируют кислоту фрмулы 45 (lу) с амином общей формулы НИВ6В- в присутствии сочетающего агента, например, ДЦК, чтобы получить в результате соединения формулы (I) a соответствии с реакционной схемой 50 (сн )„

R — С вЂ” СΠ— М вЂ” CH — C00H

3 j ф 5

m в которой R„-R8 и и имеют указанные значения. лоты общей формулы (У) в присутствии конденсирующего агента, например дицнклогексилкарбодиимида (ДЦК), а полученный таким образом сложный эфир общей формулы {1II) затем вводят в реакцию с амином общей формулы

HNR6R>, в некотсрых случаях в присутствии метилата натрия в качестве катализатора. Реакционная схема может быть представлена следующим образом СН2) л.

=О Re+1

Вч — — — — -а I

I 1

R — С- СО;Ю-СН-СОО Х

1 I

R8 +6

Пример 1. Синтез сложных эфиров формулы (111) .

ot) Этиловый эфир N-(2-оксо-1-пирролидинацетил) -глицина.

Готовят суспензию в 4 л хлористого метилена 167,4 r (1,2 моль) хлоргидрата этилового эфира глицина.

Соляную кислоту нейтрализуют добавлением 168 мл (1,2 моль) триэтиламина . Охлаждают до 0 C и прибавляют суспензию 171 6 г (1,2 моль) 2-оксо-1-пирролидинуксусной кислоты в

1500 мл хлористого метилена . Не допуская повышения температуры выше

5ОС, прибавляют по каплям к этой смеси раствор 272 г (1,4 моль) ДЦК в

300 мп хлористого метилена. Продолжают перемешивание в течение 2 ч при такой же температуре, а затем при комнатной еще 16 ч. Потом прибавляют 80 мл уксусной кислоты, охлаждают до ООC и отфильтровывают осадок.

Фильтрат выпаривают досуха и растворяют остаток в этилацетате. Фильтруют для удаления нерастворимых продуктов.

Обрабатывают фильтрат норитом,фильтруют и перегоняют при 190ОС под вакуумом О, 01 w рт .ст. Таким образом получают 256 r сиропа, который перемешивают в 1500 мл безводного эфира и кристаллизацию которого вызывают охлаждением на ледяной бане. При этом получают 177,5 r (выход 64%) этилового эфира N-(2-оксо-l-пирропидинацетил) -глицина, т.пл. 63-64ОС .

Образец, перекристаллизованный из смеси этилацетата с безводным эфиром (1:2), плавится при 64-65ОС, молекулярная ьисса 228.

Элементный анализ °

Вычислено, %: С 52,63; H 7,01;

N 12,28.

С1О Н „, М,О

Найдено,Ъ: С 52,70; Н 6,98;

N 12,20, 937450

По такой же методике получают следующие соединения формулы (111)

5 ) Бенэиловый эфир N- (2-оксо-1-пирролидинацетил)-глицина. T.ïë.

92оС. Выход 58%. (Формула (111):

n=3, Е- бензил) .

e) Этиловый эфир N- (d.— ýòHë-5, 5-диметил-2-оксо-1-пирролидинацетил)-глицина. Т. пл. 61о С. Выход 68% (формула (111): n=3, R4-В -5-ьютил, ВЗзтил g Е этил) ° 10 п=Зр1 R -R -5-метил, R -этил, Е-этил) . ) Этиловый эфир N- (aL 5, 5-триметил-2-оксо-1-пирролидинацетил)-глицина. Т.пл. 88 С. Выход 55% (формула (111): п=З, R -В -5-метил, R -ме- !5 тил, 2-этил). д ) Этиловый эфир N-(al-этил-2-оксо-1-пирролидинацетил) — глицина.Т.пл.

7 0 С. Выход 63% (формула (111 ): n 3, R3 этил р Е-этил) ° 20 е ) Этиловый эфир И- (cl-метил-2-оксо-1-пирролидинацетил) -глицина. Т. пл.

4 8о С. Выход 66% (формула (111 ): n=3, В3-+етилр 2-этил) ° ж ) Этиловый эфир 2- (1- (2-оксо-пирролидино) -циклопропанкарбоксамидо) -уксусной кислоты. Т. пл.

171 С. Выход 51% (формула (111) .

II=3 R3 H ВВ-эTHJIBH Z 3THJI) °

3 ) Этиловый эфир N- (2-оксо-1-пиро ролидин чце тил ) -сарко зина . Т. пл . 1 б 0 С (0,01 мм рт.ст.). Выход 67% (форь ла (111): п=З, В4-метил, 2-этил) . н ) Бензиловый эфир N-(2-оксо-1-пирролидинацетил)-саркозина. СиРоп. З5

Выход 87% (формула (111):n=3, В4-метил, Е-бензил). к ) Иетиловый эфир ф-(2-оксо-1-пирролидинацетил)-аланина. "ироп.

Выход 79% (формула (111): n=3, В -2-метил) °

40 л ) Этиловый эфир N- (2-оксо-1— пирролидинацетил) -2-фенилглицина °

Т.пл. 89о С. Выход 80% (формула (111): п=З,. Вб-фенил, Z-этил) . м ) Этиловый эфир N- (2-оксо-4-фен ил- 1- пирролиди нацетил) — глицина, т.пл. 79о С. Выход 77% (формула (111): .

В„-4-фенил, n=3, Z-этил) . н } Этиловый эфир N- (2-оксо-d=ôå- -50 нил-1-пирролидинацетил) -глицина.

Т.пл. 115 С. Выход 66% (формула (ill): n=3, В3-фенил, 2-этил) . о ) Этиловый эфир N- (5-метил-2-оксо-l-пирролидинацетил)-глицина. M

Сироп. Выход 100% (формула (ill): п=З, В.1-5-метил, 2-этил). и) Этиловый -эфир N-(гексагидро-2-оксо-lН-азепин-l-ацетил)-глицина.

T.ïë. 104 С. Выход 61% (формула 60 (111)1 n=5, Z-этил).

p) Этиловый эфир N-(d.-H-бутил-2-оксо-l-пирролидинацетил)-глицина.

Т.пл. 79оС. Выход 75% (формула (111): АЗ, R3-í-бутил, 2-этил) . 65 с ) Этиловый эфир N-(3-н -бутил-2-оксо-l-пирролидинацетил)-глицина.

Сироп. Выход 100% (формула (111):

n, R -З-н-бутил, Z-этил) .

Пример 2 ° Синтез кислот формулы (lу).

З ) N- (2-оксо-1-пирролидинацетил)— глицин, Растворяют. 2,.9 г (0,01 моль) бензилового эфира N-(2»бксо-1-пирролидинацетил)-глицина (продукт 18) в

50 мл уксусной кислоты и гидрируют продукт в присутствии палладированного угля (Pd/С) при комнатной температуре под давлением 4 кг/см

Отфильтровывают катализатор, фильтрат выпаривают досуха и растирают в порошок полученный таким образом сироп с безводным эфиром, получая ,в результате белый порошок.

Таким образом выделяют 2 г N-(2†ок-1-пирролидинацетил)-глицина .

T.ïë. 149-150о C. Выход 100%. Молекулярная масса 200.

Элементный анализ.

Вычислено,%| С 48 0; Н бр0;

N 14,0.

С В Н11Н104

Найдено,%: С 47,6; Н 6,21;

N 13,88.

Получают N-(2-оксо-1-пирролидинацетил) -саркозин. Т. пл. 178 C. Выход 67% (формула (lу): n=3, R4-метил) .

Ь) 2- (1- (2-Оксо-пирролидино) -циклопропанкарбоксамидо -уксусная кислота (формула (1У): n=3, В и R<-этилен) ..

К раствору 20, 4 г (О, 08 моль) этилового эфира 2-(-1-(2-оксо-пирролидино) «циклопропанкарбоксамидо)—

-уксусной кислоты в 80 мл метанола приливают раствор 3,5 г ИаОН в 80 мл воды. Нагревают полученный таким об разом раствор при 40 С в течение 5 ч. о

Выпаривают спирт, остаток обрабатывают водой и подкисляют концентрированной соляной .кислотой до РН 1.

Выпаривают досуха и перекристаллизовывают остаток из воды. Получают

13 г (выход 69%) 2-(1- (2-оксо-пирролидино)-циклопропанкарбоксамидо3—

-уксусной кислоты.Т.пл. 211 С.

Элементный анализ.

Вычислено,%: С 53,14 Н 6,24:

N 12,39.

С.Ю НИ Н104

Найдено,%: С 53,20; Н 6,30;

IN 12,36.

Пример 3. Синтез лактамов формулы (1) .

a) 2- (2-Оксо-1-пирролидинацетамидо) -ацетамид (формула (1): n=3, R водород) .

Растворяют 17,1 г (О, 075 моль) этилового эфира N- (2-оксо-1-пирролидинацетил)-глицина в 350 мл метанола. В нась1щенный раствор пропус7

937450 кают NP> (примерно 2 ч) и продолжают перемешивание в течение 3 ч при комнатной температуре. После выпаривания досуха реакционной смеси в вакууме остаток быстро кристаллизуется.

Таким образом получают 14,9 г (вы- 5 ход 100Ъ) 2- (2-оксо-l-пирролидинаце-. тамидо) -ацетамид. T.пл. 147-148 С.

Молекулярная масса 199.

Элементный анализ.

Вычислено,%: С 48,24; Н 6,53;

И 21,10.

С9н,q N O

Найдено, Ъ: С 50,80; Н 7,10;

И 19, 60. ъ) 2- (2-Оксо-1-пирролидинацетамидо) -N-фенилацетамид. (Формула (1): п=З, R6-фенил) .

В колбе смешивают 23, 2 r „ (0,102 моль) этилового эфира И-(2-оксо-1-пирролидинацетил) -глицина с 51 мл анилина (0,51 моль) и 10,5 мл метанола. К этому раствору прибавляют частями О, 39 г (О, 017 моль) 55

С8Н И О

Найдено, Ъ: С 48,11; Н 6,49;

N 21,24.

Б) N-н-Бутил-2-(2-оксо-1-пирролидинацетамидо)-ацетамид. (Формула (1): п=З, Rb-í-бутил).

Кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч 9,12 г (0,04 моль) сложного этилового эфира N-(2-оксо-1-пирролидинацетил)-глицина с 7,7 r

20 (0,1 моль) н -бутиламина. Потом.выпаривают в вакууме досуха и закристаллизовавшийся остаток промывают эфиром. Фильтруют, промывают эфиром и сушат оставшийся продукт.

Таким образом получают 9,9 r (выход 97Ъ) N-н-бутил-2-(2-оксо-l-пирролидинацетамидо)-ацетаьяда.

Т.пл. 105-.106 С, молекулярная масса 255. 30

Элементный анализ, Вычислено, Ъ: С 56,51: Н 8,23;

N l6,47, 11 3 3

Найдено,%: С 56, 66; Н 8; 34;

N 16,36.

Ь) И-Метил-2"(2-оксо-1-пирролидинацетамидо)-ацетамид. (формула (1)ф п=Зg Вб-метил) °

Прибавляют 31 г (1 мзль) метил- 40 амина к 18, 24 г (О, 08 моль) этилового эфира N- (2-оксо-1-пирролидинацетил) -глицина. Реакционную смесь выдерживают при -20 С в течение 8 при перемешивании. Потом выпаривают 45 и кристаллизуют остаток из абсолют.Ного этанола. При этом получают

15,7 r (выход 92Ъ) N -метил-2-(2-оксо-l-пирролидинацетамидо)-ацетамида.

Т.Пл. 139-140 С, молекулярная масса

21 3.

Элементный анализ.

Вычислено,Ъ: С 50,74; Н 7,04;

N 19, 72. натрия. Доводя г температуру реакционной среды .до 50 С для полного растворения натрия, потом 17 ч кипятят с обратным холодильником. Затем удаляют спирт и.прибавляют 150 м6 безводного толуола. Отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают его эфиром и перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Потом выделяют

7,4 г (выход 26,5Ъ) 2-(2-оксо-1-пирролидинацетамидо)-N-фенилацетамид..

Т. пл. 200-201 С °

Элементный анализ.

Вычислено,Ъ: С 61,14; Н 6,18;

N 15,28.

C14 Н 1 ИЗО 3

Найдено,Ъ: С 61,12; Н 6,22;

N 15,30.

a ) 2- (N-Метил-2-оксо-пирролидинацетамидо) -N-фенилацетамид. (Формула (1):,п=З, R+-метил, R6-фенил).

Прибавляют раствор 3,8 г ( (0,04 моль) анилина в 40 мп хлористого метилена к суспензии 8,6 r (0,04 моль) N-f2-оксо-1-пирролидинацетил)-сакрозина в 60 мл хлористого метилена. Смесь охлаждают до 0 C u прибавляют туда по каплям 9,2 r (0,044 моль) дцК, растворенного в

20 мп хлористого метилена. Продолжают перемешивание в течение 2 ч при температуре между О С и 5 С, потом в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем отфильтровывают дициклогексилмочевину и прибавляют к фильтрату б мл уксусной кислоты, потом выпаривают досуха в вакууме.

Остаток обрабатывают этилацетатом, отделяют нерастворимые продукты фильтрованием (дициклогексилмочеви" на) и выпаривают фильтрат досуха.

Получают сироп, который перемешивают в толуоле, чтобы сделать его кристаллизующимся. Можно также провести хроматографию на колонке с окисью кремния (элюент метанол-хлороформ

1/9). Фильтруют, промывают эфиром и сушат. Таким образом собирают

9,5 r (выход 82Ъ) 2-(И-метил-2-оксо-1-пирролидинацетамидо1 -N-фенилацетамида. Т.пл. 145-146 С, молекулярная масса 289.

Элементный анализ.

Вычислено,Ъ: С 62,33; Н 6,57;

N 14,54, С15 H (gN303

Найдено,Ъ: С 62,50; Н 6,50; N 14,48.

e)N-Изопропил-2-(2-оксо-1-пирролидинацетамидо)-,ацетамид. Т.пл.140 С, молекулярный вес 241.

Элементный анализ.

Вычислено,Ъ| С 54,81; Н 7,88; N l7,43.

С„„Н.щ NgO

Найдено,%г С 54,80; H 7,80;

И 17,36.

937450

1О я ) 2-(дЭтил-5,5-диметил-. 2-оксо-l-пирролидинацетамидо)-ацетамид.

Т.пл. 15loC молекулярный вес 255.

Элементный анализ.

Вычислено,%: С 56,511 H 8,23;

N 16,47. - 5

С4< НИ "%ОЗ

Найдено,%: С 56,56; Н 8,29;

Н 16,48.

3 ) 2-(d,-5,5-Триметил-2-оксо-l-пирролидинацетамидо)-ацетамид.Т.пл. tO

202ОС, молекулярный вес 241.

Элементный анализ.

Вычислено,%: С 54,82; Н 7,88;

N 1 7,42.

С„„Н„9 N Î, 15

Найдено,%: С 54,90; H 7,72;

N 17,45. и ) 2-(d. — Ýòèë-5,5-диметил-2-оксо-1-пирролидинацетамидо)-N-н-пропилацетамид. Т.пл. 177 С, молекулярный вес 297

Элементный анализ.

Вычислено,%: С 60,65; Н 9,09;

N 14,14.

С,Е Н270з03 25

Найдено,%г С 60,59; Н 9,10;

N 14,18. к) 2-(d. — Nåòèë-2-оксо-1-пирролидинацетамидо) -ацетамид. Т.пл. 119 С, молекулярный вес 21 3.

Элементный анализ.

Вычислено,%: С 50,76; Н 7,04;

N 19,71.

С9 Н, Nyo

Найдено,%: С 50,80; Н 7,12;

N 19, 76.»

А) 2-(с(;Этил-2-оксо-1-пирролидинацетамидо)-ацетамид. Т ° пл.. 122 С,. молекулярный вес 227.

Элементный анализ.

Вычислено,%: С 52,90; Н 7,49;

N 18,51.

С14Н1 НЗОъ

Найдено,%: С 61, 08; Н 6, 22 у

N 15,22.

Ф ) 2- (5-Метил-2-оксо-1-пирролидин50 ацетамидо) -ацетамид. Т. пл. 131О С, молекулярнЫй вес 213.

Элементный анализ.

Иачислено,%: С 50,74; Н 7,04;

N 19,72;

СЯН45 ЗО

Найдено,%г С 50,68; Н 7,10;

N 19, 75.

x ) 2- (2-Оксо-d.-фенил-l-пирролидииацетамидо)-ацетамид. T.ïë. 174 С, молекулярный вес 275.

Элеъвнтный анализ.

Вычислено,%| С 61,14; Н 6,18;

N 15,29.

С- 44 Н11 Н зОЗ

Найдено,%s С 61,10; H 6,20;

Н 15 22 °

С,О Н, И 03

Найдено,%: С 53,42; Н 6,74;

N 18,60,Н) N,N-Диметил-2-(2-оксо-l-пирро« 55 лидинацетамидо) -ацетамид. Т. пи. 121 С.

Молекулярный вес 227.

Вычислено,% С 52,86; Н 7,49;

N 18,51.

Сю "Л "ЭОя

Найдено,%: С 53,Ъ; Н 7,60;

N. 18,58. м) 2-(1-(2-Оксо-пирролидино)-циклопропанкарбоксамидо -ацетамид. Т.пл.

180 C молекулярный вес 225.

Элементный анализ.

Вычислено,%: С 53,33; Н 6,66;

N 18,60.

С„ОН„N О, Найдено,%: С 52,80; Н 7,42;

N 18,70.

0) 2-(N-Метил-2-оксо-1-пирроли« динацетамидо)-ацетамид.T.пл. 159ФС, молекулярный вес 213.

Элементный анализ.

Вычислено,%: С 50,74; Н 7,04;

N 19,72.

4Б Ь

Найдено,Ъ| С 50,85; Н 6,99

N 19,80.

a) N-Метил-2-(N-метил-2-оксо-1-пирролидинацетамидо)-ацетамид.T.пл.

111О С, молекулярный вес 227.

Элементный анализ.

Вычислено,%: С 52,90; Н 7,491

N 18,51.

С10 Н1Ч "Ф%

Найдено,%: С 52,84;. Н 7,45;

N 18, 3О.

p) М,М-Диметил-2-(N-метил-2-оксо-l-пирролидинацетамидо)-ацетамид.

T.ïë. 78 С, молекулярный.вес 241.

Элементный анализ.

Вычислено,%: С 54у&11 Н 7,8&у

N 17,43.

С„„НщН„O

Найдено,%: С 54,34; Н 7,791

N 17,36. с) 2-Метил-2-(2-оксо-1-пирролидинацетамидо)-ацетамид. Т.пл. 173 С, молекулярный вес 213.

Элементный анализ.

Вычислено,%: С 50,74; Н 7,04;

N 19,71.

С9 Н15 1% 0%

Найдено,%: С 50,64; Н 7,0; N 19,70. т) 2-(2-Оксо-1-пирролидинацетамид)—

-2-фенилацетамид. T.пл. 195 С, иолекулярный вес 275.

Элементный анализ.

Вычислено, %: С 61,14; Н 6,18;

N 15, 8.:

СНН11 N303

Найдено,%: С 60,47; Н 6,11;

N 15, 07. м) 2-(2-Оксо-4-феиил-1-пирролидинацетамидо) -ацетамид. Т. пл. 1 боо С, молекулярный вес 275.

Элементный анализ.

Вычислено,%: С 61,14; Н 6,18;

N 15,28.

937450 ц) 2- (Гексагидро-1-оксо-1Н-азепин-1-ацетамидо) -ацетамид. Т. пл.

128 С, молекулярный вес 227.

Элементный анализ.

Вычислено,%: С, 52,86; Н 7,50;

N 18,51. 5 сО 11 Ъ 3

Найдено,%г С 53,04; H 7,77;

N 18,45. ч) 2-(d-н-Бутил-2-оксо-1-пирро лидинацетамидо) -ацетамид. Т. пл, 93 С, 1О молекулярный вес 255.

Элементный анализ.

Вычислено,%: С 56,51; Н 8,23;

N 16,47.

С Н Н О 15

Найдено,%: С 56,23; Н 8,18;

N 16,99.

m ) 2-(3-H-Бутил-2-оксо-1-пирролидина цетамидо) -ацетамид. Т. пл. 152О С, молекулярный вес 255.

Элем.нтный анализ.

Вычислено,%: С 56,51; Н 8,23;

N 16,47.

С1 1 Н „НьО

Найдено,%: С 56,61; H 8,25;

N 16,42. щ) N-трет-бутил-2-(2-оксо-1-пирролидинацетамидо)-ацетамид. Т.пл.

149-150 С, молекулярный вес 255.

Элементный анализ.

Вычислено,%: N 16,47.

С С1,, Н1„1)ЬОЪ

Найдено,%: 16,02.

Фармакологические результаты.

Продукты подвергнуты фармакологическим испытаниям, результаты которых воспроизводятся ниже.

1. Действие на. мнезические процессы.

Действие на мнезические процессы доказывается, в первую очередь, спо- 40 собностью соединений улучшать тип запоминания у крысы. Наблюдают реакцию сжатия лапы у крысы, которая испытывала возрастающее и количественное давление. давление, на которое 45 возникает реакция, называется пороroM реакции. Этот последний выражается числом делений на градусы шкалы используемого аппарата (анальдезиметр UGO BASILE-Милан), и соответствует, таким образом, минимальному давлению, которое накладывается на лапу животных, вызывающему сжатие.

Оно непосредственно считывается на шкале используемого аппарата. 55

Опыты, проведенные через 24 ч на контрольных животных, не показали никакой видимой задержки предшествующего испытания: устранение наблюдается для интенсивности стимулирования, сравниваемой с интенсивностью бодрствования. Напротив, животные, которым было введено вещество,оказывающее положительное действие на мнеэические процессы (как, например, пирацетам), .показывают значительную 65

Та блица 1

Продукт Активна я доза, Активная формулы мг/кг доза (Т) ммоль/кг а) 0,40

0 51

0,002

0,002

0,00001

0,02

0,001 ж) з) 0,0024 и) 5,94 к) 0,21 л) м) о) п) р)

c) 4,54

0,23

2 13

2,27

2,41

2,13

0,02

0,001

0,01

OiOl

0,01

0,01 т) 0,01

2,75 ц) 2,27

0,01

0,01

2,55

0,025

3,50

Пирацетам

Действие на мнезические процессы доказываются также сокращением времени спинальной фиксации. У крысы, после одностороннего повреждения мозжечка, имеется асимметрия положения задних лад. Эта асимметрия может продолжаться даже после спинального разреза, если животное находилось достаточно продолжительное вре мя в этой ситуации. Это время, называемое спинальной фиксацией, в экспериментальных условиях, применяемых здесь, составляет 45 мин." с степень задержки: раздражитель, с которым крысы реагируют на рефлекс устранения, статистически ниже раздражителя контрольных животных. Используют минимально 20 крыс на один сйчыт (10 обработанных крыс и 10 контрольных крыс) и определяют в качестве активной дозы минимальную дозу, понижакщую раздражитель ниже 11 делений шкалы.

Подкожное введение некоторых соединений формулы (Т), а именно соединенийо),;к), 3),и ), к), n)p м), о), п), р),с), т), ц) и ч) давало в этих условиях действия, показанные в табл. 1.

Из табл. 1 следует, что все соединения обнаруживают в этом опыте активность, превышающую активность пирацетама, действие которого на мнезические процессы хорошо известно.

13

937450

Вещество

Активная доза, мг/кг

Активна я Число доза, животммол/к г ных

6,4

20,0

0,032 3/7

0,1 4/5

0,2 4/9

Пира це там

Таблица 3

Вещество формулы (I) Доза мг/кг ммоль/кг .обработанных контрольных животных животных

7/1 О

64 О, 32.

1/10. а) 1/10

1/lP

О /10

1/10

1/10

6/1 О

8/10

4/1 О

4/10 б/10

2,6 0,01

8,2 0,032

24 0,1

26001

25,5 0,1 е)

Ф) 2/10

6/10

2,4 0,01

2-4 0,1

30 0i 1

95 0,32

21 0 1

10/10

1/10

5/10

1/10 и) 8/1О

1/10

1/10

6/1 О к) 1.0/10

1/10

68 0,32

23 0,1

1/10

7/10

23 0,1

1/10

8/10 м) О/10

1/10

2/10

4/10

1/10

8/1о

Напротив, если спинальный разрез производился до истечения этого времени, .например, через 35 мин после установления асимметрии, эта послед-. няя исчезала.

Ни одно животное, обработайное плацебо, не сохраняло асимметрии в этих условиях.

Напротив, любое вещество, позволяющее крысам сохранить асимметрию (следовательно, осуществляющее спинальиую фиксацию), когда спинальный разрез осуществляется через 35 мин, считается активным.

Введение интраперитонеальным путем вещества a) давало эффекты,описанные в табл. 2 . Под числом животных подразумевают число животных, реагирующее положительно на опыт, по отношению к числу животных, испытываемых при указанной дозе.

Т а б л и ц а. 2

Пирацетам 45 0,32

142 1,0

454 3,2

II. Защита от агрессий типа гипоксии

Защита от агрессиЯ типа .гипоксии доказывается уменьшением .леталь-. ности, вызываемой кураре с коротким временем действия, хлористым оксидипентонием. При применяемых дозах этот кураре влечет эа собой дыхатель- ную депрессию, которая, в свою очередь,вызывает синдром гипоксии-гиперкапнии. Вещество, способное защитить большой мозг .во Время этого короткого периода гипоксии, обеспечивает выживание. Вещества давались группам из 10 ьаааей эа один

,час до инъекций кураре, параллельно контрольная группа из 10 мышей получала перед введением кураре физиологический раствор хлористого натрия.

Введение интраперитонеальным путем некоторых соединений формулы (I) а именно веществ et ), 6 ), е ), ж), з), к),,к), л) и м) ,давало - результаты, описанные в. табл. 3.

Количество оставшихся в живых

9374 50

Продолжение табл. 5

Вещество

>554

>2,6 к) n) >2,5 >568

>747

>3,1

Ф) >2,8 > 714 и) >2,5 >743 Введение интраперитонеальным пу3 тем.

Формула изобретения

Ь) 100

10

25 R

n) 100

Н) 10

LU) 100

ЗО

Теофилин

Та блица 5

ДЛЕКО

Вещество ммоль/кг (у крысы) мг/кг

>1000

Ф

>1020

>723

6). е) )4

Составитель О. Оксинойд

Редактор H. Рогулич Техред Ж. Кастелевич Корректор Н. швыдкая

Заказ 4370/31 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, РаУшскаЯ наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Следовательно, испытываемые соединения имеют при равной дозе более высокую активность, чем пирацетам.

1 II. .Сердечная активность.

Наблюдалось также, что соединения формулы (I). имеют довольно .значительную сердечную) активность.Последняя обнаруживается. вютодом IIa-, пиллярной мышцы, выделенной из сердца кролика.

Реакционная способность различных соединений формулы (I) после каждого опыта контролировалась по отношению к теофиллину. Результаты приведены в табл. 4 и выражены в процентах повышения измеряемого давления

Та блица 4

Соединения Дозы, г/мл Результаты, В

Кроме того, вещество 9 ) показало в таком же опыте защитное действие против аноксии.

1У. Токсичность.

Испытываемые соединения мало ток.сичны. В качестве примера в табл.5 дана токсичность при внутреннем введении для некоторых соединений изобретения.

N -Замешенные лактамы общей форму35 rAe В1,В 1кR3þ ) 4 рВЯ,R6 и R — неза.висимо один от других водород, алкил, содержащий 1-4 атома углерода или фенильную группуу

40 Rg водород или R 8 и ВЬ ВМ сТе образуют этиленовый остаток или триметилен;

n — целое число (от 3 до 5), проявляющие мнезическую, антигипоксическую и сердечную активность.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1; Патент СССР 9 243516,,кл, С 07 D 201/02, 1965.

2. Бюлер К., Пирсон Д..Органические синтезы. М., Мир, 1973.