Способ получения производных 1-фенил-2(1 @ ,3 @ )-индолона

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности производных 1-фенил-2

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

15П 4 С 07 D 209/34

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К пАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3646758/04 (22) 19.09.83

-(31) 420544 (32) 20.09.82 (33) (46) 23.11.86 ° Бюл. № 43 (71) Пфайзер Инк. (US) (72) Гарри Ральф Говард и Рейнхард

Сарджес (US) (53) 547.756.07(088.8) (56) Патент Бельгии № 849626, кл. С 07 Р /А 61 К, 1977. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

I-ФЕНИЛ-2(IН,ЭН)-ИНДОЛОНА (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности производных I-фенил-2(1Н,ЗН)-индолона общей формулы (I) CH=CH-C C,--0 1-Н-Ц, Н

Я,СН=СН вЂ” С вЂ” М вЂ” C — 0 Ц, l

СН вЂ” СН= С- CH=CH где R — Н, Cl, С,-С -алкоксигруппа;

С,Н СН;

„„SU „„1272983 A 3 когда R — Н, СН, то R э и R вместе

7 с азотом — пирролидииовое илй морфолиновое кольцо; когда R u R вместе

1,4-бутилен, то R — CH или С Н CII кольцо А может быть замещено R, R

R, которые каждый независимо Й, С -С -алкокси С -С -алкил С -С -алг 1 Z г килтио Cl . F, CF CN формил . NO

2 ди-С,-С -алкилкарбоксамидо- или диС1-С -алкиламиногруппа, которые как обладающие габаэргической активностью могут быть использованы в медицине. Для выявления фармакологической активности получены новые соединения 1. Процесс ведут реакцией соли щелочного металла соответствующего

8 индолона с замещенным фенилбромидом (или иодидом) в присутствии Cu Br в среде инертного растворителя, йапример диметилформамида, при 120-130 С

40 ч с последующим вливанием в лед и эфир и отделением экстракта масла, в которое после упаривания хроматогра- Я фируют. Когда необходимо в группу «Д ,,В.

N >, где R u R — низ. алкил, ввесR 3 4 СО ти другие заместители, то процесс ве- О© дут с избытком соответствующего амина в инертном растворителе. Активность 1 по эффективной дозе ЕД-мг/кг

50 живого веса лежит в пределах 6:6-56.

2 табл.

1272983

Изобретение относится к области получения новых производных 1-фенил-2(IН,ЗН)-индолона общей формулы

2 г 1

С

W1

Х1

У1

Н или Снзi з

Н, СН или СН С Н

2 6 5 где А

В

С

1 или

А

В и

Н или СН

33

С„, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, или

А и  — вместе означают 1 4-бу2 1

1 тилен;

С СН и СН С Н

)! — водород, С вЂ” С -алкоксигрупУ па, хлор;

Х, и У каждый независимо друг

19 1 1 от друга означают водород, С, -С -алкоксИ, С -С вЂ” алкил ипи С -С -алкилf2 1 т ио группу, хлор, фтор, т рифт орметилгруппу, формил, циано-, нитро группы, ди — 1-С -алкилкарбоксамидогруппу, ди-C С -алкиламиногруппу, обладающих габаэргической активностью.

Цель изобретения — разработка, на основе известного метода, способа по лучения новых соединений, обладающих ценным фармакологическим свойством.

Пример 1. 1-(3-Метоксифенил)-3-(диметиламинометилен)-2()H, ЗН)-индолон.

В осушенной над пламенем колбе в атмосфере азота гидрид натрия (50%ная дисперсия в масле, 0,96 г, 120 ммоль) промывают гексаном, свобод1ным от масла. К смеси добавляют су.хой диметилформамид (ДМФ., 50 мл) и

3-(диметиламинометилен)-2(IН,ЗН)-индолон (3,77 r, 20 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 мин (до прекращения выделения газа). К смеси добавляют н -ионданиэол (9,36 r, 40 ммоль) в 20 мл ДМФ, после чегЬ добавили Си Вг (5,74 r, 20 ммоль). Ре 2 акционную смесь нагревают при 120130 С в течение 40 ч, вливают в 300 г льда, перемешивают с 300 мл эфира, отфильтровывают и эфирный слой отде5 ляют, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до масла. Последнее хроматографируют на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента и целевое со-!

О единение сначала выделяют в виде масла, кристаллизуют из эфира, Получают

2,46 г (42%), т .пл . 1 06-108,5 С (разложенйе).

Элементный анализ.

Вычислено, %: С 73,45; Н 6,16;

N 9„52; m/е 294.

C Í„N,О,.

Найдейо, %: С 73,83; Н 5,95;

N 9,49; m/е 294.

20 Пример 2. 1 †(3-Фтор-4-метоксифенил)-3-(диметиламинометилен)2(!Н,ЗН)-индолон.

По методике примера I без хроматографии, но с непосредственной крис25 таллизациеи сырого продукта из смеси эфир/пентан, 3-(диметипаминометилен)—

2 (IH,ÇÍ)-индолон (3,77 r, 20 ммоль) и

4-бром-2-фторанизола (4,! 0 r, 20 ммоль) с гидридом натрия (0,96 r 50%-ной дисЗ0 персии в масле, 20 ммоль) и Cu Br

g (5,74 г, 20 ммоль) превращены в целевое соединение (0,79 r), т.пл. I)3114 С.

Элементный анализ.

Вычислено, %: С 69,2); Н 5,49;

N 8,97; m/е 312.

Найдейо, %: С 69,06; Н 5,55;

N 8,95; m/е 312.

Пример 3. 1-(3-Трифторметилфенил)-3-(диметиламинометилен)-2(IН,ЗН)-индолон.

По методике примера 2 с испольэо45 ванием аналогичного количества реагентов, но заменяя анизол н -трифторметилфенилбромидом (7,9 мл, 50 ммоль), получают целевой продукт (1,43 г), !

Р3-106ос

Элементный анализ °

Вычислено, %: С 65,05; Н 4,55;

Ы 8,43, m/е 332.

Найдейо, %: С 64,97; Н 4,53;

SS N 8,65, ш/е 332.

Пример 4. 1-(3-Метилфенил)-

3-(диметиламинометилен)-2(IН,ЗН)-индолон.

1272983

К смеси добавляют Cu Br (1,43 r, 5 ммоль) и затем добавляют и -броманизол (1,9 мл, 15 ммоль). Смесь нагревают при 130 С в течение 3,5 дней, 5 охлаждают, вливают в лед с этилацетатом, подщелачивают гидроокисью аммония и отфильтровывают через слой диамтомитовой земли. Водный слой отделяют из фильтрата и экстрагируют свежим этилацетатом. Объединенные органические слои вновь промывают водой, сушат над сульфатом магния, обрабатывают активированным углем, вы-, паривают досуха и остаток перетирают 5 эфиром и отфильтровывают с получением исходного вещества (110 мг). Эфирный фильтрат выпаривают до маслообразного состояния и хроматографируют на силикагеле (75 мл), элюируя хлороформом. Фракции чистого продукта объединяют, выпаривают до маслообразного состояния и кристаллизуют из смеси хлороформ/эфир (320 мг), т,пл. !

27-129 С (разложение).

Элементный анализ.

Вычислено, : С 74,98; H 6,29;

N 8,74; m/е 320.

С,Н,,О,XД

Найдено, Ж: С 74,87; Н 6,28;

30 N 8,69; m/е 320.

По методике примера 1 с использованием аналогичного количества реагентов, но заменяя иоданиэол Н -иодтолуолом (5, 1 мл, 40 ммоль), получают целевой продукт. После кристаллизации из смеси эфир/пентан получа° ют 2,1 г продукта, с т.пл. 105-108 С.

Элементный анализ.

Вычислено, : С 77,67; Н 6,52;

N.10,07; m/е 278.

С, Н„ 1 1, 0

Найдено, : С 77,3; Н 6,46;

N 10,06; ш/е 278.

Пример 5. 1-(3-Цианофенил)-3-(диметиламинометилен)-2-(1Н, ЗН)-индолон.

По методике примера 1 с использованием аналогичного количества реагентов, но заменяя н -иоданизол на

3-бромбензонитрил и с использованием в качестве элюанта смесь 1:1 гексан : этилацетат в хроматографии, и позволяя продукту кристаллизоваться при стоянии, получают целевой продукт (1,3 г), т.пл. 140-143 С.

Элементный анализ.

Вычислено, : С 74,72; Н 5,13;

N l4,52; m/å 289.

С„Н,Й, О

Найдено, : С 74,32; Н 5,30;

N 14.43; m/е 289.

Пример 6. 1-(3-Метилфенил)З-(l-диметиламиноэтипиден)-2(1H, ЗН)-индолон.

С применением продолжительности 35 реакции в течение 18 ч при кипячении с обратным холодильником и кристаллизации продукта из гексана после хроматографии, 3-(1-диметиламиноэтилиден)-2(1Н,ЗН)-индолон (4,06 r, 20 ммоль) превращают в целевой продукт (0,45 г), т.пл. 99-96 С.

Элементный анализ.

Вычислено, Х: С 78,05; H 6,90;

N 9,58, 0 5,47; m/е 292. <5

С,g,N,О

Найдейо, X: С 77,85; Н 6,89;

N 9,57; 0 5,69; m/е 292.

Пример 7. 1-(3-Метоксифенил)-3-(1-метил-2-пирролидинилиден) — >o

2(1Н,ЗН)-индолон.

В атмосфере азота 3-(l-метил-2пирролидинилиден)-2(1Н,ЗН)-индолон (1,0 r 5 ммоль) добавляют порциями к суспензии гидрида натрия (50 -ная дисперсия в масле, 265 мг, 5,5 ммоль) суспендированной в 50 мл ДМФ, и смесь

P перемешивают при 25 С в течение 2 ч.

Примеры 1-7 применяют в дальнейшем для получения следующих дополнительных соединений. Перечисление характеристик дается в следующей последовательности: номер примера, на именование продукта, наименование исходных веществ, элюант для хрома тографии, растворитель для кристал- лизации, выход, температура плавления, С, Н и N микроанализы (рассчитано) найдено.

Пример 8. 1-(3-Хлор-4-метоксифенип)-3-(диметиламинометилен)2(1Н,ЗН)-индолон, 3-(диметиламинометилен)-2(1Н,ЗН)-индолон, 3-(диметиламинометилен)-2(1Н,ЗН)-индолон/2хлор-4-иоданизол, этилацетат/гексан, бензол/пентан, 38Х, 148-151 С, С (65,75) 66,15; Н (5,21) 5,26;

N (8,52) 8,47.

Пример 9. 1-(3-Этилфенил)3-.(диметиламинометилен)-2(1Н,ЗН)-индолон, 3-(диметиламинометилен).-2(1H, ЗН)-индолон/3-этилфенил иодид, этилацетат, эфир/пентан, 34 ., 112-114 С, С (78,05) 77,75; Н (6,90) 6,88;

N (9,58) 9,53.

1272983

Пример 10, 1 — (3-Хлор-4-метокси — 5-метилфенил) -3- (диметиламинометилен) -2 (I H, ЗН) — индолон, 3- (диметиламинометилен)-2(1Н,ÇH)-индолон/

2-хлор-4 †бр-б-метиланизол, 1: 1 этипацетат/гексан, эфир/пентан, 33%«

147 †150, С (66,56) 66,48; Н (5,59)

5 48; N (8,17) 7,91.

Пример 11. l-(2-Метилпентен)-3 †(диметиламинометилен)-2(1Н, 3H)-индолон, 3-(диметиламинометилен)2-(IН,ÇH)-индолон/2-иодтолуол, этилацетат, гексан и затем эфир, 10, 105-107 С, С (77,67) 77,23; Н (6,52)

6,44; N (10,07) 10,06.

Пример 12. 1 †(4-Метоксифенил)-3-(диметиламинометилен)-2(IН, 3H)-долон, 3-(диметиламинометилен)2(IН,ÇH)-индолон/4-броманизол, без хроматографии, эфир/пентан, 30, 136-1З8 С, С (73,45) 73,49; Н (6,16)

6,20; N (9,52) 9,69.

Пример 13. 1 †(2-Хлор-5-трифторметилфенил)-3-(диметиламинометилен-2(1Н,ÇH)-индолон, 3-(диметиламинометилен)-2(IH,ÇH)-индолон/2хлор-5-трифторметилфенил иодид, 1:1 этилацетат : гексан, этилацетат/гексан, !4, 167-165 С, С (58,94) 58,91, Н (3,85) 3,94; N (7,64) 7,57.

С (59,49) 59«56; Н (4,41) 4,16;

N (8,16) 8,06.

Пример 18. 1-(2-Хлорфенил)—

-3-(диметиламинометилен)-2(1Н,ÇH)индолон, 3-(диметиламинометилен)-2(IН, ЗН)-индолон/О-хлориодбензол, без хроматографии, эфир/пентан, !2%, 169171 С, С (68,34) 67,95; Н (5,06)

4 30; N (9 38) 9 45 . !

0 Пример 19. 1 †(2 5 Дихлор— фенил)-3-(диметиламинометилен)-2(1Н, 3H) -индолон, 3-(диметиламинометилен)2(IH,ЗН)-индолон/2,5-дихлориодбензол, этилацетат эфир 19 . 161 †1 С

С (61,27) 61,13; Н (4,23) 4,28;

N (8,41) 8,40.

Пример 20. !†(3,4-Дихлорфенил)-3-(диметиламинометилен)-2(1Н, 3H)-индолон, 3-(диметиламинометилен)-

2 (1Н, ÇH) -индолон/3, 4-дихлориодб ензол, без хроматографии, эфир, 28 ., 149-151 С, С (61,27) 61,10; Н (4,23)

4,21; N (8,41) 8,33.

H p и м е р 21. 1-(3-Нитрофе25 нил) -3 — (диметиламинометилен) -2 (! Н, 3H)-индолон, 3-(диметиламинометилен)2(1Н,ÇH)-индолон/н -иодонитробензол, без хроматографии, этилацетат/гексан, 51, 113-116 С, С (66,01) 65,90;

30 Н (489) 492; N (1359) 1353.

Пример 14. 1-(3,5-Дихлорфенил)-3- (диметиламинометилен)-2 (1Е1, 3H)-индолон, 3-(диметиламинометилен)- 2(IН,ÇH)-индолон/3,5-дихлорфе- 3S нилиодид, этилацетат, без кристаллизации, 72, 147-149«5 С; С (61„27)

61,02.; Н (4,23) 4,15;N (8,41) 8,57.

Пример 15. 5-Хлор-1-(3-хлорфенил)-3-(диметиламинометилен)-2(IН, 3H)-индолон,5-хлор-3-(диметиламинометилен)-2(IН,ÇH)-индолон/3-хлорфенилбромид, хлороформ, без перекристаллизации, 24, 165-168 С, С (61,28)

61,34; Н (4,24) 4,26; N (8 40) 8 32 45

П.р и м е р 16. I †(2-Нитрофенил)-3-(диметиламинометилен)-2-(IН, 3H)-индолон, 3-(диметиламинометилен)-2(1Н,ЗН)-индолон/н -бромнитробензол, без хроматографирования« эфир, 29%, 213-215 С, С (66,01)

66,04; Н (4,89) 4,91; N (13,59)

13,63.

Пример 17. 1-(3-Бромфенил)-3-(диметиламинометилен)-2(1Н, ЗН)-индолон,З-(диметиламинометилен)—

-2(IН,ÇH)-индолон/н -дибромбензол без хроматографии, эфир, 24, 118-121 С, Пример 22. 1 — (4-Нитрофенил) -3- (диметиламинометилен)-2 (1Н, ЗН) -индолон, 3-(диметиламинометилен)2 (I Н, ÇH) -индолон/н -броминитробензол, без хроматографии, этилацетат/гексан, 6%, 189-192 С, С (64,14) 63,84;

Н (5,07) 4,88; N (13,20) 13,18 с

0,5 Н О, Пример 23. 1 †(3-Формилфенил)-3-(диметиламинометилен)-2(1Н, ЗН)-индолон, 3-(диметиламинометилен)-2(IН,ÇH)-индолон/3 †иодбензальдегид, этилацетат, эфир, 18, 120122 С, С (73„95) 73,76; Н (5,52)

5 бб; N (9 59) 9 89.

Пример 24. 1-(3,4-Диметоксифенил)-3-(диметиламинометилен)-2(IН, 3H)-индолон, 3-(диметиламинометилен)-2(IН,ÇH)-индолон/3,4-диметоксифенилбромид, без хроматографии, эфир, 6%« 164-167 С, С (70,35) 70,02;

Н (6,22) 6,06; N (8,64) 8,69.

Пример 25. 5-Метокси-1-(3-. хлорфенил)-3-(диметиламинометилен)2(IН,ÇH)-индолон, 5-метокси-3-(диметиламинометилен)-2(IН,ÇH)-индолон/м-хлориодбензол, хлороформ, ме1272983

Пример 30. 1 †(4-Иетилтиофенил)-3-(диметиламинометилен)-2(IН,ÇH)-индолон, 3-(диметиламиноме- 35 тилен)-2 †(IН,ЗН) — индолон/и-метилтиофенилбромид, этилацетат, этилацетат/пентан, 327, 144-147 С, С (69,64)

69,45; Н (5,84) 5,88; N (9,03) 8,85.

Пример 3) . 6-Хлор-) — (3 — хлор-40 фенил)-3-(диметиламинометилен)-2ч ) (I H, 3H) — индолон, 6-хлор — 3- (диметиламинометилен)-2 (I H, ЗН)-индолон/мхлориодбензол, этилацетат, циклогексан, 2Х> 128-130 С, С (61,28) 61,07; 45

Н (4,23) 4,25; N (8,40) 8,37.

Пример 32. 7-Хлор-1 †(3-хлорфенил)-3-(диметиламинометилен)-2-(IН, 3H)-индолон, 7-хлор-3-(диметиламинометилен)-2()Н,ÇH)-индолон/м -хлориод- 0 бензол, этилацетат, метанол/эфир, 3)X, 172-175 С, С (61,28) 61,31;

Н (4 23) 4 31; N (8 40) 8 32.

Пример 33. 1-(3-Иетил-4-метоксифенил)-3 †(диметиламинометилен) — Ы

2(IН,ÇH)-индолон, 3-(диметиламинометилен)-2()H,ÇH)-индолон/и-бромортометиланизол, этилацетат, бензол/пенПример 39. 6-Хлор-1 — (3-хлорфенил )-3- (1-метил-2-пирролидинилиден )2 ()H, ÇH )-индолон, 6-хлор-3- (1-метил-2-пирролидинилиден )-2 (I Н, ÇH )-индолон/м-хлориодбензол, хлороформ, эфир/циклогексан, 43Х> )03-106 С, С (63,52 ) 63,54; Н (4,49 ) 4,57;

N (7,80) 7,86.

Пример 40. 1-(4-Хлорфенил)3- (1-метил-2-пирролидинлидец) -2- (I Н, 3H )-индолон, 3- (1-метил-2-пирролидинилиде н )-2 (I Н, ÇH )-индолон/и -хлориодбензол, этилацетат, без перекристаллизации, 487, 174-176 С, С (70,25 )

69,93; Н (5,28) 5,24; N (8,63). 8,52.

Пример 41. I- (3-Хлорфенил )3- (1-(n-хлорбензил )-2-пирролидинилиден)-2- (IН,ЗН )-индолон, 3-(1-и-хлорбензил )-2-пирролидинилиден-2 (I Н, ЗН )7 т анол /эфир, 97., 128-1 30 С, С (65, 75) . 65,27; Н (5,2!) 5,19; N (8,52) 8,53.

Пример 26. 1 — (3-Диметилкарбамоилфенил) -3- (диметиламинометилен)-2 (I Н, ЗН) -индолон, 3-(диметил— аминометилен) — 2 (I H, ÇH) — индолон/и -но.до-N,N äèìåòèëáåíçàìèä, 1:.1 этилацетат : гексан, толуол/пентан, 247, 180,5-183 С, С (70,67) 70,95; Н (6,38) 6,18; N (12,36) 12,35 с 0,25 )0

Н О.

Пример 27. 4-Хлор-1 — (3-хлорфенил) -3-(диметиламинометилен) -2 (I Н, 3H ) -индолон, 4-хлор — 3- (диметил аминов метилен)-2(IН,ÇH)-индолон/м-хлориод- <5 бензол, хлороформ, хлороформ/эфир, 5Е, 169-170 С, С (61,28) 60,99;

Н (4,23) 4,13; N (8,40) 8,40.

П р и и е р 28. 1 — (4-Диметилами— нофенил)-3-(диметиламинометилен)-2- 20 ()Н,ЗН)-индолон, 3-(диметиламинометилен)-2()Н,ÇH)-индолон/н-бром-N,Nдиметиланилин, этилацетат, 327, 192195 С> С (74,24) 73,92; Н (6,89)

6,84; N (13,67) 13,99. 25

Пример 29. 1-(4-Иетилфенил)3- (диметиламинометилен) -2 (I Н, ÇH)— индолон, 3-(диметиламинометилен)-2 ()Н,ÇH) — индолон/q-бромтолуол, этилацетат, бензол/пентан, 233> 135- -30 ,137 С, С (77,67) 77,44; H (6,52)

6,54; N (10,07) 10,29. с

8 тан, 18Х> )72-174 С, С (74,00) 74,09;

Н (6 54) 6 61; N (9 09) 9 08.

Пример 34. 1-(3-Бифенил)-3(диметиламинометилен)-2(!Н,ÇH)-индо- . лон, 3-(диметиламинометилен )-2 (IH

3H )-индолон/3 — бромбифенил, этилацетат, эфир, 347, !31-133 С, С (81,15 )

81,55; Н (5,92) 5,93; N (8,23) 8,10.

Пример 35. 1- (5-Хлор-2-метоксифенил )-3 †(диметиламинометилен )2 (IН,ÇH )-индолон, 3- (диметиламинометилен )-2- (I H, ÇH )-индолон/и -хлорортоброманизол, этилацетат, эфир/бен-. зол, 277, 61 — ) 63 С, С (65, 75 ) 65, 39;

Н (5,21) 5,09; М (8,52) 8,39.

Пример . 36. 1 — (3-Изопропил4 — метоксифенил) -3- (диметиламинометилен )-2 (I H, ÇH )-индолон, 3- (диметиламинометилен )-2 (I H, ÇH )-индолон/и -бромортоизопропиланизол, этилацетат, эфир/пентан, 7/, 133-! 36 С, С (74, 97 )

74,82; Н (7,19) 7,23; N (8,33) 8,10.

Пример 37. 1-(3-Цианофенил )3- (1-метил-2-пирролидинилиден )-2 (IН, 3H )-индолон, 3- (1-метил-2-пирролидинилиден )-2- (I Н, ÇH )-индолон/м -бромбензонитрил, хлороформ, эфир/хлороформ, 16X., 172-174 С, С (76,17)

75,86; Н (5,43) 5,19, N (13,32)

13,43.

Пример 38. 1 — (3-Диметилкарб амоилфенил )-3 — (1-метил-2-пирролидинилиден) -2- (I Н, ÇH )-индолон, 3- (!в метил-2-пирролидинилиден )-2 (I Н, ÇH )индолон/м-нодо-N, N-диметиланилин, хлороформ, эфир/хлороформ, 17Х, 170-! 72ОС, С (72,20) 72,22; Н (6,47)

6,38; N (11,48) )1,38 с 0,25 H О.

12729 индолон/м-хлориодбензол, 1:I этилаЦетат : гексан, эфир, 29, 115-117"С, С (67,57) 67,67; Н (4,76) 4,73; (6,30) 6,35 для 0,5 Н О.

Пример 42. 1-(4-Метоксифе- 1 5 нил)-3-(1-метил-2-пирролидинилиден)2(IН,ЗН) — индолон, 3-(1-метил-2-пирролидинилиден)-2(IН,ЗН)-индолон/ 1— броманизол, этилацетат, эфир, 8,7, 130-132 С, С (74,97) 74,87; Н (6,29)

6,32; N (8,75) 8,73.

Пример 43. 1 †(3-Хлорфенил)— 3-(пирролидинометилен)-2(IН,ЗН)— индолон, Пирролидин (0,42 мл, 5,0 ммоль) 5 добавляют к раствору целевого соеди-. нения примера 3 (0,3 r, 1,0 ммоль) в 10 мл этанола. Смесь перемешивают в течение 3 ч и затем отстаивают в, течение 16 ч при 25 С. Реакционную 20 смесь выпаривают досуха в вакууме.

Остаток растирают с эфиром и отфильтровывают с промывкой пентаном с IIo лучением целевого продукта 0„253 г, т.пл. 108-112 С. 25

Элементный анализ.

Вычислено, %: С 70,25; Н 5,28;, Ы 8,63; m/е 326/324.

Найдейо, %: С 70 50; Н 5,36; 30

N 8,80; m/е 326/324.

Пример 44. 1-(3-Хлорфенил)3-(морфолинометилен)-2(IН,ЗН)-индолон.

Целевой продукт примера 3 (0.,3 г, 35

1,0 ммоль), морфолин (0,45 мл, 5 ммоль) и этанол (10 мл) объединяют и перемешивают в течение 18 ч при

25 С. Затем добавляют дополнительное о количество морфолина (2 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь выпаривают в вакууме с получением маслообразного вещества, хроматографируют на силикагеле (4,5 18 см), элуируя с 45 помощью этилацетата и первоначально выделяя целевой продукт в виде масла, которое кристаллизуют при стоянии в смеси эфир/пентан (0,27 г)„

-r.ïë . 130-132,5 С. 50

Элементный анализ.

Вычислено, %: С 66,96; Н 5,03;

Ы 8,22; m/е 342/340.

С„,11, О,С1.

Найдейо, %: С 66,62; Н 5,07; 55

N 8,32; ш/е 342/340.

Пример 45, 1-(3-Хлорфенил)-3-(аминометилен)-2(IН,ЗН)-индолон.

83

I0

1 — (3-Хлорфенил) — 3- (диметиламинометилен)-2(IН,ЗН)-индолон (0,3 r

1,0 ммоль) перемешивают с 10 мл эта-, нола в течение 3 мин и затем смесь обливают аммиаком в течение 1 ч при

25 С, дополнительно перемешивают 16 ч и концентрируют до маслообразного состояния, которое кристаллизуют при стоянии в вакууме. Перетирание с пентаном приводят к получению очищенного целевого продукта (0,15 г), т.пл .

141-143 С.

Элементный анализ .

Вычислено, : С 65,46; Н 4,21;

N 10,18; m/е ?72/270.

С Н, И ОС! 1/4 Н,о.

11айдено, X: С 65,22; Н 4,40;

N 10,29 m/е 272-270, Аналогично получают следующие соединения. Перечисление характеристик представлено в следующей последовательности: номер примера, наименование продукта, исходные вещества, элюант в хроматографии, растворитель для кристаллизации, выход, температура плавления, С, Н и N микроанализ (рассчитано) найдено.

Пример 46. 1-(3-Хлорфенил)3-(бензиламинометилен)-2-(IН, ЗН)-индолон, целевой продукт по примеру 3/

/бензиламин, без хроматографии, этанол, 90%, 97-99 С, С (73,32) 73,65;

Н (4,75) 4,94; N (7,77) 7,98.

Пример 47. !†(3-Хлорфенил)3-(метиламинометилен)-2-(IН,ЗН)-индолон, целевой продукт по примеру 3/ метнламин, без хроматографии, этанол, 73%, 151,5-153 С, С (67,49) 67,75;

Н (4,60) 4,77; N (9,84) 9,82.

П р и и е р 48. 1 — (3-Хлорфенил-3)11-метил-н-бензиламинометилен-2-(IН, ЗН)-индолон, целевой продукт по примеру 3/ N -метилбензипамин, этилаце-. тат/гексан, З, 118-120 С, С (71,96)

71,70; Н (5,25) 5,22; N (7,30) 7,26 с 0 5 Н О.

Пример 49. 6-Хлор-1-фенил3-(аминоэтипиден)-2(IН,ЗН)-индолон, первый целевой продукт по примеру 2/ аммиак, без хроматографии, этанол, 29 ., 170-172, 5 Ñ, С (67,49) 67,21;

Н (4,60) 4,62; М (9,84) 9,77.

Пример 50. 6-Хлор-1 †фенилЗ-пирролидиноэтилиден-2{IH,ЗН)-индолон, первый целевой продукт по примеру 2/пирролидин, этилацетат, эфир/ пентан, 28, 128-121 С, С (70,89)

70,75; Н (5,65) 5,65; N (8,27) 8,32.

12729 !! .Пример 51, 1 — (3-Хлорфенил)— . 3-(пиперидинометилен)-2 (1Н, ЭН)-индолон, целевой продукт по примеру Э/ ииперидин, этилацетат/гексан, 627, 153-155 C, С (70,89) 7Q,49; Н (5,65) 5

5,72; N (8,27) 8,32.

Пример 52. 1-(3-Хлорфенил)3-(1-аминоэтилиден)-2(1Н,ЭН)-индолон, второй целевой продукт по примеру 2/аммиак, беэ хроматографии, этанол, 707., 200-202 С, С (67,49)

67,37; Н (4,60) 4,67; N (9,84) 9,95.

Для исследований габаэргической активности использованы самцы мыши

Charles-River линии Swiss CD весом

17-21 r, выдержанные беэ пищи в течение 18 ч перед испытанием. Соединения применены подкожно или орально в разбавителе, состоящем из 57. этанола, 57 эмульфора 620 и 907. физиологического раствора, который сам по .себе служил в качестве контрольной обработки. Соединения были испытаны на шкале доз 0,5х 1ор,, чтобы получить данные для определения ED величины.

Концентрации растворов варьировали при различных дозах, чтобы получить постоянный инъекционный объем 10 мл/

/кг. Разделенные на группы мьппи были обработаны испытуемыми соединени— ями и через 1 ч после этого им интраперитонально ввели 3-меркаптопропионовую кислоту (МПА) при дозе

32 мг/кг, после чего мышей наблюдали непрерывно в течение 10 минут. В не- Ç5 обработанных мышах МПА вызывает конвульсии в течение 4 мин обработки.

Защита против конвульсий, вызванных

МПА для данной мьппи,как было определено, имеет место, если не наблюда- 40 ют конвульсий в течение 10 мин испытуемого периода времени. В этом испытании соединения формулы (I) показали сильную активность. Например, величины ED при подкожном введении

50 находятся в диапазоне от 6,6 для I (3-фтор-4-метоксифенил)-3-(диметиламинометилен)-2(1Н,ЭН)-индолона до

56 мг/кг для других соединений, соответствующих 1-(4-метилфенил)- и

1-(4-метилтиофенил) аналогам, 1-Фенил-3-(диметиламинометилен)-2(1Н,ЭН)= индолон и большое число аналогичных соединений не показали активности в этом тесте даже при дозах 100 мг/кг.

Только очень небольшое число соединений продемонстрировали такую активность, например, 1-(3-фтор-4-мет83

l2 оксифенил) -3- (2-пирролидиниден) -2(1Н,ЭН)-индолон, N-метиловый его аналог, и, в особенности, 1-(4-метоксифенил)-Э вЂ (1-метил-2-пирролидинилиден)2-(1Н,ЭН)-индолон, который показал

ED 3,2-5,6 мг/кг при подкожном введении и 18-32 мг/кг при оральном введении.

Исследования полученных соединений предлагаемого изобретения для борьбы с паранойей отражается по их сильному воздействию in vivo на связывание ЭН-флунитразепам. Группам из пяти мышей описанного типа ввели подкожно 320 мкмоль/кг испытуемого соединения или разбавителя за 1 ч перед внутривенной инъекцией 200 мк Ci/êã з

H=FNP Через 20 мин после инъекции

Н-FNP мьппи были умерщвлены и их мозговое вещество удалили и немедленно заморозили, Каждый мозг быстро взвесили и гомогенизировали в 40 об. (масса на объем) охлаждаемого льдом

50 мМ ТРис -НС1 рН 7,7 буфера с использованием Brinkman Polytron. Tpu экземпляра по 1,0 мл образцов отфильтровали через стеклянные фильтры Vhatman GF/В под вакуумом и промыпи двумя аликвотами по 5 мл буфера, охлаждаемого льдом. Связанный

Н=ИЧР измеряли путем добавления фильтров к пузырькам емкостью 10 мп.

Aquasol-2 и измеряли радиоактив— ность. Связанный Н-FNP для мышей, обработанных препаратом, рассчитывали как процент от связанного Н-FNP

3 для мышей, обработанных только разбавителем. В этом испытании соединения формулы (II) или (III) проявляют з усиленное связывание Н-РМР, например в диапазоне от 1267 для 1-(3хлорфенил)-3-(морфолинометилен)-2(1Н, ЭН)-индолона и 1-(3-цианофенил)-3(1-метил-2-пирролидинипиден)-2(1Н, ЭН)-индолона, до более чем 250Х для наиболее активных соединений, таких как 1-(3-хлор-4-метоксифенип)-3-(диметиламинометилен)-2(1Н,ЗН)-индолон и 1-(3-фтор-4-метокси)-3-(1-метил2-пирролидинипиден)-2-(1Н,ЗН)-индолон.

Эффективная доза, ингибирухицая

507 меркаптопропионовой кислоты (габаэргическая активность), вызывающая конвульсии у мышей, приведена в табл.

1272983

14

Продолжение табл . 2

Таблица1

Подкожное применение, ED мг/кг

С оедине ние по примеру

243

250

27,9

165

6,6

166

10 !4

22,2

163

14,1

140

17,8

162

155

l4 1

20 . 21

187

145

18,0

148

25

161

56

30

190

56

165

30 35

126

22,2

172

38 (56 на, одно

35 животное) 52

219

135

160 (b) 151

Связывание Н-FNP, 3 47

X контроля 45

48

50

149

Соединение по примеру

145

248

142

246

218

141 (d)

204 (d) S5

22!

Результаты эффекта воздействия в 1 з естественных условиях на Н-FNP (ЗНфлюнитразепам, эффект связывания) со-40 единения приведены в табл. 2.

Т аблиц а 2

П р и м е ч а н и е. Ь вЂ” Пррцент ингибирования в дозе 100 мкмоль/кг

d — Процент ингибирования в дозе 178 мкмоль/кг.

1272983

15

Для всех исследованных соединений токсичность не обнаружена.

Формула изобретения

Az 8 ,„ (xxx) с

А (п) !

В С!

Х1

v, где W, Л, В„и С, имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с фенилгалоидом общей формулы

1

Х1

v„

Составитель И. Бочарова

Редактор Н. Рогулич Техред Л.Сердюкова Корректор И. Муска .

Заказ 6352/58 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных 1-фенил-2(1Н,ЗН)-индолона общей формулы где Л - Н или СН з

В Н СН, !

С Н СНСН

6 или з

В„и С,, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо; или

Ад и В, — вместе означают 1,4-бу30 тилен;

С -СН з или -СН С6Н5, — водород, С -С -алкоксигруппа, хлор;

И,, Х и Y каждый независимо друг >5

1 от друга означают водород, С„-С -алкокси, С,-С -алкип или С -С -алкилтиогруппу, хлор, фтор, трифторметилгруппу, формил, циано-, нитрогруппы, ди-С.-С -алкилкарбоксамидогруппу, ди-С,-С -алкиламиногруппу, о т -л и— ч а ю шийся тем, что соль щелочного металла соединения общей формулы где Х вЂ” иод или бром3 !! Х и Y имеют укаэанные зна-! ! чения; в присутствии Cu Br в среде реакци2 онно-инертного растворителя с последующим выделением целевого продукта или в случае необходимости, когда в

r B группе -N " В и С вЂ” оба низший

1 С ! алкип, последнюю переводят в другую укаэанную аминогруппу действием избытка соответствующего амина в ре акционно-инертном растворителе.