Способ получения гетероциклических эфиров
ОП ИСАНИ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советскмк
Со44налнстннескнк
Pecnydnw
К ПАЕЕНТУ (6!) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 230675 (23) 2151951/23-04 (53) M. Кл. С- 07 D 209/34
07 0 215/22ф
6l К 31/40
A 61 К 31/47 (23) Приоритет — (32) 1505.75 (31) 58134/1975 (33) Япония
Государственный комитет
СССР но делам изобретений и открытий
{53) УДК 547.756 т831.8.07 (088. 8) Опубликовано 0506,79. Бюллетень ¹21
Дата опубликования описания 0806.79
ЮЙВ Фй Р С Я (22) Авторы Иностранцы
ИЗОб3тетения Каэуюки Накагава, Минору Ючида и Камиаки Ока (Япония}
Иностранная фирма Оцука Фармасьютикал, Ко, Лтд (Япония) (23) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ
ЭФИРОВ
Н21в А (Щ?н
<Ю
0(6Иг)п A-(И1г1е — е()OR@
Ь,», где R
-СНОСН-;
Изобретение относится к способу получени я н овых гетероци клических эфиров, которые могут найти применение.в медицине.
Известен способ получения сложным эфиров кислотным гидролиэом ннтрилов в присутствии соответствующих спиртов (1).
Целью изобретения является синтез новых соединений с ценными фармакологическнми свойствами.
Цель достигается описываете способом получения гетероциклических эфиров общей формулы 1 атом водорода, С< -С4-алкил, Св -С4-алкенил или арнл-алкИЛ группа -СН. -, -CH2 -СН -илигруппа Н2-С-R>, г,це R H R3одинаковые или различные и представляют собой водород или С4 -C4-алкил, или группа
-СНнСН-;R -С1»Св-алкил, циклоалкил или арнлалкил1 щ и и каждый равен нулю или целому положительному числу и сумма их не более 9, заключающимся в том, что соединение общей формулы
15 где й(,A,B,m и и имеют указанные выше значения,подвергают кислотному гидролиэу в присутствии спирта общей формулы R<-03„ где R> имеет указанные вьме значения.
20 Реакцию проводят в обычных условиях алкоголиэа.
В качестве кислотного катализатора можно применять хлорнстый водород, такие минеральные кислоты, как концентрированная серная, фосфорная или азотная, и такие органические кислоты, как бензолсульфокислота, тоМуолсульфокислота и этансульфокислота. о
Реакцию ведут в присутствии ил" тттсутствитт растворителя. В качестве по667133 1 следнего можно применять эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофу- ран, диоксан, моно- и диметилоный эфир диэтиленгликоля, ароматические углеводороды, в частности бенэол, толуол и ксилол, а также такие алифатические углеводороды, как пентан и гексан..Относительные количества соединения общей формулы (ZZ) и спирта общей формулы R ОН можно выбирать в широких пределах, однако желательно последний применять в количестве 10
1-5 моль, предпочтительно 1-2 моль на 1 моль первого соединения.
Реакцию ведут. при 50-100 С, предпочтительно при (-20) †(+50) С в течение 1-48 ч, предпочтительно 1-24 ч.)8
Пример 1. Этил-5-(3,4-дигидро-2-хинолон-5-ил-1-окси — валериат.
5 г безводного хлористого водорода подают в течение примерно 4 ч в раствор, состоящий из 6 r безводного этанола, 300 мл безнодного эфира и
25 r нитрила 5-(3,4-дигидро-2-хинолон-5-ил)-оксивалериановой кислоты при перемешинании и температуре (— 10) †(-5) С, поддерживаемой наруж- 25
:ным охлаждением смесью льда с метанолом. Перемешивание при указанной температуре продолжают еще в течение
20 ч, а затем реакционную смесь выливают в 50 мл 20%-ной соляной кисло- 30 ты поддерживая температуру от 30 до
40 С,и перемешивают в течение 10 мин.
Полученный раствор экстрагируют этилацетатом, этилацетатный слой промывают водой, насыщенным водным раствором 35 бикарбоната натрия и снова водой, а затем высушивают над безводным сульфатом натрия. ПосЛе удаления растворителя остаток перекристаллизовывают из метанола и получают 12 r целевого продукта в виде бесцветных иглооб- разных кристаллов, т . пл . 118-120 С.
Пример 2. Этил -4-(1-этил-3, 4-ди гидро-2-хинолон-5-ил) -оксибутират;—
5 г безводного хлористого водорода подают в течение примерно 5 ч в расТвор, состоящий из 7 г безводного этанола, 300 мл безводного эфира и 26 г 4-(1-этил-.3, 4-дигидро-2-хинолон-5-ил) -оксибутиронитрила
50 при перемешивании и температуре (-10) — (-5 ) С, поддерживаемой н аружным охлаждением смесью льда и метанола. Раствор перемешивают при указан ной температуре в течение 15 ч, à 55 затем его выливают в 50 мл 20Ъ-ной соляной кислоты, поддерживая температуру от 30 до 40 С, После перемешивания" в этих условиях в течение 10мин раствор экстрагируют этилацетатом, этилацетатный слой прож вают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой, а затем высушивают над безводным сульфатом.
ПосЛе удаления растворителя в вакууме получают 15 г целевого соединецня в виде бесцветной жидкости, т.кип. 189-19l С.
Пример ы 3-62. Аналогично примеру 2 получают соединения, приведенные н табл. 2.
Пример 63. Амнл-4-(3,4-дигидро-2-хи н опон-6-ил ) -о к си бутир ат .
5 г безводного хлористого водорода подают н течение 5 ч в раствор, состоящнй из 11 г безводного амилоного спирта, 300 мл безводного эфира и 23 r 4- (3, 4-дигидро-2-хинолон-6-ил) -oKcH-бутиронитрила, при перемешинании и температуре (-10) — (-5) С, поддерживаемой путем охлаждени я смесью льда и метанола. Раствор перемешинают при указанной температуре
15 ч,а затем выливают в 50 мл 20%-ной соляной кислоты, поддерживая температуру от 30 до 40 С. После перемешинания в течение 15 мин раствор экстрагируют этилацетатом и органический слой э кстрагируют этилацет атом. Органический слой пропивают водой насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой, а затем высушивают над безводным сульфатом натрия.
После удаления растворителя в вакууме остаток перекристаллизонывают из этайола и получают 14 г целевого продукта в виде бесцветных иглообразных кристаллон, т. пл. 75-77 C.
Пример ы 64-106. Аналогично примеру 1 получают соединения, приведенные в табл. 3, Пример 107. Этил-5-(индолон-2-ил) -оксибутират.
5 г безводного хлористого водорода в течение 4 ч инжектируют в раствор, содержащий 6 r безводного этанола, 300 мя безводного эфира и 25 г (индолон-2-илоксибутиронитрила при перемешивании, поддерживая температуру от (-10) до (-5)о С при внешнем охлаждении смесью метанола со дьдом. Этот раствор перемешивают при вышеназванной температуре в течение 20 ч, а затем выливают в 50 мл 20%-ного раствора соляной кислоты, поддерживая температуру от 30 до 40 С. После перемешивания при..30-40 С в течение о
10 мин раствор экстрагируют этилацетатом и слой этилацетата проьивают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и снова водой, а затем сушат безводным сульфатом натрия.
Растворитель удаляют и полученный остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Получают 15 г целевого продукта в виде бесцветных кристаллов, имеющих форму микропластинок, т. пл. 104-1064 С.
Пример 108. Этил-5-(1-метилиндолон-2-ил) -оксибутират .
По методике пример 107 оксибутират получают в виде бесцветных призмообразных кристаллов, т.пл . 77,5794С
-,а я
5 667133 — в- -- - "=- Р =-.
Пример 109. Метил- (3, 4- нический слой отделяют, промывают дигидро-2-хинолон-6-ил) -оксиацетат. последовательно водой, насыщенным
45 г нитрила (3, 4-ди гидро-2- водным раствором бикарбоната натрия
-хинолон-6-ил) -оксиуксусной кислоты и снова водой, а затем высушивают при перемешивании при температуре над безводным сульфатом натрия. Даоколо 20 С прибавляют к раствору, о ° лее отгоняют растворитель и остаток содержащему 18 r безводного метанола, 5 кристаллизуют из этанола, получая
300 мл безводного бензола и 4,0 г 1, 3 г целевого продукта в виде бесфосфорной кислоты. Затем реакционную цветных игольчатых кристаллов, смесь перемешивают при 70-80 С в те- т . Пл . 11 3-1150 С . чейие 19 ч, после чего прибавляют Пример 112. Этил-4- (1-этилее к 50 мл 20%-ной соляной кислоты, 10 -3, 4-дигидро-2-хинолон-6-ил) -оксиподдерживая при этом температуру в бутират. зоне реакции 30-40 С, и перемешио, 2, 4 г 4- (1-этил-3 4-дигидро-2вают реакционную смесь 10 мин при хинолон-6-ил) -оксибутиронитрила TIpHо
30-40 С, после чего отделяют образо- бавляют к раствору, содержащему 4 r вавшийся органический слой, промывают 15 и-толуолсульфокислоты в диоксане, его посл едоват ел ьн о водой, н асыщен- 1, 2 мл безводного этанола и 100 ным водным раствором бикарбоната нат-, бензола. Смесь перемешивают при 45о рия и снова водой и высушивают над 55 С в течение 7 ч и затем ее присульфатом натрия. Затем отгоняют раст- 6ctBJI5iR)T K 50 мл 20%-ной соляной кисворитель и полученный остаток кристал- 20 >oTta, поддерживая температуру реаклизуют из метанола, получая 12 r ционной смеси 30-40 С в течение метил- (3, 4-дигидро-2-хинолон-6-ил)- 10 мин. Образовавшийся органический
-оксиацетата в виде бесцветных иголь- » отделяют и промывают последовачатых кристаллов, т.пл. 155-156 С. тельно .водой, насыщенным водным растПример 110. Этил-(3 4-диI Cg ,вором бикарбоната натрия и снова вогидро-2-хинолон-5-ил)-оксиацетат., дои после чего высушивают над без5 г безводного хлористого водоро- водным сульфатом натрия. Растворида барботируют при перемешивании, тель отгоняют и остаток перегоняют в поддерживая температуру от -10 до вакууме, получая 1 1 г этил-4-(1- °
-5 С (охлаждением на бане: лед-мета- этил-3i4-дигидро-2-хинолон-6-ил)— нол), в течение около 4 ч через раст- -оксибутирата т.кип. 197-199 С/0,7мм вор, содержащий 6 r безводного этило- Рт-сТвого спирта, 300 мл безводного моно- Пример 113. Этил-4-(2-оксиглима и 32 r нитрила (3, 4-дигидро- индол-5-ил) -оксибутират.
-2-хинолон-5-ил) -оксиуксусной кисло- . 5 г безводного хлористого водорода ты. Pеакционную смесь перемешивают 35 барботируют при перемешивании подо
Р в течение 1 ч при 95 — 100 С и затем .держивая в зоне реакции температуру ь прибавляют к 50 мп 20%-ной соляной (-10) — (-5) С (охлаждением на бане: кислоты, поддерживая в зоне реакции лед-метанол), в течение около 4 ч температуру 30-40ОС перемешивают через раствор, содержащий 6 г безпри этой температуре в течение 10 мин 40 водного этанола, 300 мл безводного и раствор экстрагируют зтилацетатом. н-гексана и 25 г 4-(2-оксииндол-5Органический слой промывают последо- -HJ1) -оксибутнронитрила. Реакционную вательно водой, насыщенным водным смесь перемешивают в течение 47 ч раствором бикарбоната натрия и снова при (-40)-(-50)о С и затем прибавляют водой, после чего высушивают над без- 45 ее к 50 мл 20%-ной соляной кислоты, водным сульфатом натрия. далее раст- поддерживая при этом температуру в воритель отгон яют и образовавшийся зоне реакции 30-40 С. Далее перемеостаток кристаллизуют из этанола, шивают при этой температуре в течеполучая 4,5 r этил-(3,4-дигидро-2- ние 10 Мин, после чего реакционную хинолон-5-ил)-оксиацетата в виде бес- массу экстрагируют эталацетатом, цветных игольчатых кристаллов, этйлацетатный слой промывают послет.пл. 146-148 С. довательно водой, насыщенным водным
Пример 111. Этил-4-(3,4- раствором бикарбоната натрия, снова
-дигидро-2-хинолон-6-ил) -оксибутират. воДой и высушивают над безводным
2, 5 r 4- (3, 4-дигидра-2-хинолон- сульФатом натрия „Затем растворитель
-6-ил) -оксибутиронитрила прибавляют . 55 отгоняют и остаток кристаллизуют из к раствору, содержащему 2 r концент- иэопропилового эфира, получая 2, 7 г рированной серной кислоты, 3,6 г без- этил-4- (2-оксииндсл-5-ил) -оксибутиводного этанола и 200 мл безводного рата в виде бесцветных кристаллов в бензола. Эту смесь перемешивают при Форме микропластинок, т.пл. 104
80-85 С в течение 13 ч и затем при-, 60 о
6 бавляют к 50 мл 20%-ной соляной кис- П р и м e р 114 4 /2 †(-оксииндоллоты, поддерживая темпеРатУРУ 30- -5-ил)-оксибутират
40о С е
5 r безводного хлористого водороПосле перемешивания при 30-40 С в да в течение около 4 ч при перемешитечение 10 мин образовавшийся opra- 65 ванин и поддерживании температуры на
667133 уровне (-10)- (-5) С охлаждением (на бане: лед-метанол) барботируют через раствор, содержащий 6 r безводного этанола, 300 мл безводного эфира и
25 г 4-(2-оксииндол-5-ил) -оксибутиронитрила.Реакционную смесь перемешивают 24 ч при(-20) †(-10) С, после чего ее прибавляют к 50 мл 20%-ной соляной кислоты, поддерживая в зоне реакции температуру 30-40 С. Затем перемешивают при этой температуре .в течение 10 мин, после чего смесь 1О
Т а б л и ц а 1 г 2
-с-соотг, М у \ о н1
Ном при мер
Пол жен зам тит н с2н5
5 Н
5 Н
5 Н
114-118
121,5-122,5
64,5-66,5
129-132,5
111-113
Ь
Э
То же
СН б Н
СНЪ
СН3
Снь
72-73, 5
106-107
1 4-115,5
92,5-94
94-99, 10
3
Н
125-126,5
179-180
16
144-145
163-164
5 Н
18
19
5 Н
5 Н
СН
Н
СН
С Н7 из о-С Н1
Сбн, изо-С Hll
2I
5 Н
5 Н
Н
23
5 Н
5 Н
Н
132-134
Н СН2
5 Н
Н
5 Н
116-117
26 б Н б Н
7 Н
7 H
8 Н
8 Н
5 Н
5 Н
Срн
СН3 С2 Н5
С>н<
Н С,Н6
Н С1Н5
СН С2Н5
Н С2Н6
СН С2 Н6
Н С Н
Н С,Н5
СН С1 Н5
Н СН
Н С5НН экстрагируют этилацетатом, этилацетатный слой последовательно пром!вают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой, высушивают над безводным сульфат ом н атри я . Дал ее раст в ори т ел ь отгоняют и остаток кристаллизуют из изопропилового эфира, получая 10, 5 г
4- (2-оксииндол-5-ил) -оксибутират в виде бесцветных кристаллов в форме микропластинок, т. пл, 104106 С.
Бесцветные . 146-148 иглообразные
162-163
137-138
111-112
134-135
103-104
102-103
107-108
667133
Продолжение табл. ) Свойства форма т.пл.,,<ри ст а„,!ов (T IcHII С/
/мм рт.ст.) 27
5 Н
5 Н
I °
Н
29
5 Н
5 Н
Н СН2
То же
5 Н
109-110
СН
5 н сн
5 СН СН
СН2
5 СН2-СН СНСН
5 СН С2 Нз
123-124
44-45
32
Н С Н
Н
35
Бесцветное масло
То же
Н л
Н. СН
Масло
Н СН
155-156 б Н Н б Н Н
6 Н Н
38 с,не
Н иэо-С> Н„
118-119
77-78
° °
40,. н сн2 /
41
° °
Н .СН
Н изо-С Н
СН
СН
° °
6 Н СН
6 Н сн
121-122
152-153
I °
6 Н C2 HS б Н С2Н5 н С2нб
СЪН7
51 б Н С2НЗ.
6 СН СН
Н из о-С Н7
Н С2Н
Бесцветное масло
То же
52 б СН C
6 С11 СН
Н СН
53
Н С,Н5
СУ Нб
Н СН
° !
56
Н СН
7 Н С2Н5
58
7 Н С2нб
7 С Н С НБ
Номер Полопри- жение мера замести тел я б Н
6 Н б Н
6 Н
6 Н б Н
С2 Нб
С, Нб
С Н
СН
С2 Нб
H3о С Н
С Н из о-С Н,1
Н С,Н9 н С5НИ
Сн-6н2СК
Мфн, Cm
СН Са2
Н С2нз
CII H11
Н С?Н
Бесцветные нглообразные
Бесцветные иглообразные
То же
Бесцветные пластинчатые
Бесцветные и глообраз ные
Бесцветные пластинчатые
Бесцветные иглообразные
То же
Бесцветные иглообраэные
То же
Бесцветные пластинчатые
Бесцветные иглооеразные
Масло
108-109
120-121
77-78
92-93
75-78 (157-158/0,5) (160-162/0,6) (211-213/0,6) 151-152
139-140
125-125
102-103
88-89
95-96
86 — 87
100-101
112-113 (170-172/0,65) (160-162/0,6) (185-188/1,8) 85-86 .9 8-99
83-85
78-80 (188-190/2,0) 667133
Но! при мер
60 н сн
6 1
Н С2Н, н Снг /i
62 нг (0 (CHg) С (,CHg) q — СООТГ 4 (3
ЕЕ ! 0
R1 2 г),„- с -(снг) к, Свойства
Номе е примера а та (СН ) С Н„
64, 5 (сн )
3 7
С 1111
То же
128-130
112-114
66
12 2-124
68
70
Н 5
71
73
Ьесцветные 84-85 иглообразные
С Н
С,н„
Ьесцветное
Масло
С,Н5
То же изо-С Н
СФ Н9
То же
Н
82
84
86
8 H СН
8 и С2ЕЕ
7 5
8 СН2 С Н
2 Ь (CH ) (СН ) (СН ) (Снг)Ь (СН ) (СЕЕ г)ь (сн ) 0 сн
I нг нОн, . ,сн !
Cn CnCg (СН2)з
СН СН=СН . (СН )
Снг Сь Нз (СН1 )ь (СН )
2 1 (CH ) (Снг) (СН2 )4 (СН 2 )ь (Снг )ь (сна),ь
3 7 изо-С Н
СгН
С4 Н9
СН2 СЬ Н5
С2Н
С Н
Сгн изо С Н
С2 Нз
С5Н,„
С2 Н5
СНСН
С2Н6
ПРОЛолжение табл. 1
Ьесцветные 10 3-104 пластинчатые
Бесцветные 71 — 72 иглообраэные
То же 99-101
Та блиц а 2
Бесцветные 114-116 и гл ообраз ные
9 4-96
96-98
9 8-100
79-81
84-86
97-99
95-9 7 (202-204/О, 5) (185-187/О, 8) Ьесцветные 46-48 иглообраз ные
136-1 37
113-115
104-105
115-118
72-74
103-105
9 8-100
99-10 2
667133
14!
1оложение заместител я
Номер примераа
R2 (СН 2)1„-. 6 -(СН,) „
---к!и. з
Свойства р
CH (. H СН3 I сн2снсн2 СНЗ 1! Н2 Н СН2 (CH ) (сн ) 87 59-6 1 СН2 / - - 63 64 89 сгн5 3 Н с н 2 5 C,Н9 3 7 92 (СН ) (сн ) 93 94 (Сн )6 С3 Н7 н2 О(Н,) и1- С Н(СП) „СООВ 4 Номе примера ло- . ние мест ел я 95 5 Н (CH2)3 Бесцветные 171-173 иглообразные СуН 96 3 7 изо-С Н„ С,Н, СН2 С6 Й6 С2 Н То же 100 ° ! 101 102 130-132 96-97 СаНв и-СВН„ С2 Н8 103 104 Бесцветные 129-130 иглообразные 141-143 89-90 Н (СН2 )в 2 3 106 СН2 С4Н„ С Н ° ! Н (СН ) Н (СН ) Н (CH )6 н (СН2 ) Н СН2 ЧНСН Сн 2 Ь (СН2 ) H (СН ),. Прода нкение табл,2 Форма т.пл., С кристаллов (т. кип, ®/ Бесцветное (206-208/0,6) масло (19 7-199/О, 7) Бесцветные 71-72 иглообразные То же 82-84 Бесцветные 86-87 хлопьевидные Бесцветное (213-214/О, 6) масло Та блица 3 130-131 134-136 138-139 111-112 148-149 667133 Формула изобретения О(С112)п А (С112)щ СООН 10 где R f, В -СН СН-; Составитель В Навина Редактор З. Бородкина Техред 3, Фанта Корректор С. Шекмар Тираж 582 Подписное ЦИНИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открьггия 113035, Москва, Ж-31, Раушская наб., д. 4/5 Заказ 3244/48 Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Способ получения гетероциклических эфиров общей формулы атом водорода, С -С 4- ал к ил, С -С4 -алкенил или арил2 4 15 алкил; группа -СН2 —, -СН2 -СН2- или 1 группа Н2 С-НЗ где R2 и R3 I одинаковые илй различйые и пр едст авл яют собой атом водорода или С -С4 =алкил, или группа-СН CH-; Н4-С -С -алкил, циклоалкил или арйл ал кил; m и и каждый равен нулю или цел ому и ол ожи т BJI ь 8 о му чи сл у и сумма их не более 9, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R,A,В,m и п имеют укаэанные выше значения, подвергают кислотному гидролизу в присутствии спирта общей формулы R OÍ, где R имеет указанные выше значения ° Источники информации, принятые во вйимание нри экспертизе 1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М., Мир, 1973, ч. II, с. 295.
