Способ получения эрголинов или их физиологически приемлемых солей

 

Изобретение относится к замещенным синтетическим эрголиновым алкалоидам (I), в частности веществам общей формулы где R, - Н или С(О); Rj - С,-С,-алкил, при этом группа NHR может находиться в об - или |3 -положении, или их физиологически приемлемых солей, которые используются в медицине для лечения заболеваний мозга. Для упрощения процесса получения (I) синтез ведут из соответствующего амида эрголинилкарбоновой кислоты и ацетата свинца (IV) в присутствии безводного карбоната щелочного и щелочно-земельного металла. Затем обрабатывают водой в присутствии кислоты или дизтиламина с последующим при необходимости переводом в соль физиологически приемлемой кислоты. Эти условия обеспечивают сокращение стадий до двух против шести.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

РЕСПУБЛИК

„,Я0„„12 2 (51) 4 С 07 0 457 12

Ф, Ф

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

NHR1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3470940/23-04 (22) 03.08.82 (31) Р 3135305.3 (32) 03.09.81 (33) DE (46) 23.11.86.Бюл. Ф 43 (71) Шеринг АГ (ПЕ)

f (72) Герхард Зауер и Грегор Хаффер (DE) (53) 547. 945. 1. 07 (088.8) (56) Каррер П..Курс органической химии. M. Госхимиздат, 1960, с ° 163 °

Патент ФРГ М 2924102, кл. С 07 D 457/12, опублик ° 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭРГОЛИНОВ ИЛИ

ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к замещенным синтетическим эрголиновым алкалоидам (I), в частности веществам общей формулы

R2 N где R, — Н или С(О);

R< — С,-С -алкил, при этом групna NHR< может находиться в pC — или -положении, или их физиологически приемлемых солей, которые используются в медицине для лечения заболеваний мозга. Для упрощения процесса получения (I) синтез ведут из соответствующего амида эрголинилкарбоновой кислоты и ацетата свинца (IV) в присутствии безводного карбоната щелочного и щелочно-земельного металла. Затем обрабатывают Во дой в присутствии кислоты или диэтиламина с последующим при необходимости переводом в соль физиологически приемлемой кислоты. Эти условия обеспечивают сокращение стадий до двух против шести.

127298

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения эрголинов общей формулы ффЯН 5

20 где 8 — водород или остаток СО1Ч(Х)

1 при Х вЂ” этил причем группа NHR, моФ

15 жет находиться в oL — или Р -положении;

R — низший алкил, имеющий 1-3 углеродных атома, С ..... С О вЂ” простая или двойная углерод-углероцная связь, или их физиологически приемлемых солей, которые являются ценными фармакологически активными соединениями и также служат полупродуктами в синтезе таковых.

Цепью изобретения является создание упрощенного способа получения эрголиновых соединений, позволяющего расширить ассортимент целевых продукtoB и повысить стереоселективность З0 процесса, что достигается обработкой соответствующего амида эрголинилкарбоновой кислоты ацетатом свинца (IV) в присутствии безводного карбоната щелочного металла или щелочно-=åìåëü35 ного металла.

Пример 1. 534,6 мл амида изолизергиновой кислоты (2 ммоль) растворяют в 10 мл диметилформамида.

После добавки 0,6 г карбоната калия

40 при охлаждении ледяной водой в реакционную смесь порциями вводят 1,8 г ацетата свинца (IV) (987.-ного, 4 ммоль) в течение 3 мин, перемешивают 5 мин и прикапывают 8 мл свежеперегнанного диэтиламина. Спустя 10 мин разбав45 ленный 50 мл метиленхлорида реакционный раствор промывают дважды по 10 мл

16%-ным водным раствором аммиака. и дополнительно 500 мл воды. Высушенную над сульфатом магния и упаренную органи— ческую фазу фильтруют на 50 г окиси алюминия (нейтральная, стадия активности II), элюируя с помощью смеси метиленхлорид — уксусный эфир 80:20. г

Остающийся после выпаривания остаток, 5 который состоит из 3-(9,10-дидегидро-б-метил-8Р-эрголинил)-l,l-диэтилмочевины, растворяют в 10 мл этанола, 8 М добавляют рас.твор 0,25 г малеиновой кислоты в 5 мл этанола, выпаривают на

2/3 объема и оставляют кристаллизоваться после затравки кристаллов в течение ночи в холодильнике. Выделяют

0,51 r 3-(9,10-дедигидро-б-метил-8о!эрголинил)-1,1-диэтилмочевиногидромалеата. (Ы), =+288, с = 0,5 (метанол).

Пример 2. 267,3 мл амида изолизергиновой кислоты (1 ммоль), как и в примере 1, вводят во взаимодействие с ацетатом свинца (IV). В реакционную смесь затем осторожно вносят в 25 мл 1 н.серной кислоты, которая предварительно подогрета до 85 С, дополнительно перемешивают в течение

5 мин, после охлаждения смешивают порциями с 2 г бикарбоната натрия и после добавки 25 мл метиленхлорида продолжают перемешивать в течение

15 мин. Весь реакционный раствор фильтруют через киэельгур, водную фазу экстрагируют дважды по 20 мл метиленхлоридом. Остаток после выпаривания объединенных метиленхлоридных фаэ фильтруют с помощью смеси мета- . нол — вода 95:5 через силикагель °

Получают 84 мг 9,10-дидегидро-б-метилэрголин-8К-амина. о (4в =+260, с=0,5 (пиридин).

П р е р 3. Аналогично примеру

1 295 мг амида 9,10 — дидегидро-б-llпропил-8 -эрголинкарбоновой кислоты вводят во взаимодействие с ацетатом свинца (IV) до получения изоцианата, который реагирует с диэтиламином с образованием соответствующей мочевины. После обработки получают, согласно хроматографии на окиси алюминия с помощью смеси метиленхлорид уксусный эфир, 120 мг 3-(9,10-дидегидро-6-н-пропил-8- -эрголинил)-1,1—

-диэтилмочевины.

Получение исходного материала.

Из 3,1 г метилового эфира 9,10-дидегидро-6-и-прогил-813 эрголинкарбоновой кислоты путем выдерживания при отстаивании в растворе ам— миака в этиленгликсле получают смесь изомерных амидов, из которой хроматографически выделяют 1,2 г 9,10-дидегидро-6-Н-пропил-Ra-ýðãoëèíêàðáaíoâîé кислоты. (м) =+297, с=0,5 (пиридин).

Пример 4. 538 мг амида 6-меTHJIýðãoJIHH Bc †êàðáîíîâ кислоты (2ммоль), как описано в примере 1, NHR1

CQNH

ВНИИПИ Заказ 6353/59 Тираж 379 Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

3 1272 вводят во взаимодействие с ацетатом свинца (IV) с получением изоцианата.

Последний переводят в 1,1-диэтил-3-(6-метил-8 -эрголинил)-мочевину с помощью диэтиламина. Выход 290 мг, (oL) =+29 (0,57.-ный раствор в хлороформе).

Получение исходного материала.

Примерно в 10 мл безводного аммиао ка при = 70 С растворяют 100 мг лития111 и при этой температуре добавляют

1 ммоль амида изолизергиновой кислоты и 1,5 ммоль анилина в 5 мл тетрагидрофурана в течение нескольких минут. Если раствор обесцвечивают, то добавляют еще незначительное количество лития. Затем перемешивают в о течение 30 мин при — 70 С, смешивают с хлористым аммонием вплоть до обесцвечивания и аммиак выпаривают. Остаток обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщают поваренной солью и встряхивают с хлороформом или уксусным эфиром. Органическую фазу высушивают над сульфатом д натрия, выпаривают и остаток кристаллизуют из этанола. Получают амид

6-метилэрголин-8 -карбоновой кислоты с выходом 907. (сС) =2, с=0,5 (пиридин).

Пример 5. Аналогично примеру

1 амид 6-н-пропилэрголин-8а-карбоновой кислоты, который получают за счет восстановления амида 9, 10-диде гидро-6-н-пропилэрголин-8 -карбоновой кис3S лоты литием в жидком аммиаке, превращают в 1,1-диэтил-3-(6-й-пропил-8(6-эрголинил)-мочевину. После хроматографирования и взаимодействия с винной кислотой выделяют соединение в виде таотрата. Выхоп 457 от теории. (о ) =+15 (0.57 — ный в пирипине).

Р

П D и м е D 6. Аналогично примеDv

1 1 ммоль амида лизергиновой кислоты (267 мг) окисляют с помощью ацетата свинца (ЕЧ) и образовавшийся нзопианат вводят во взаимодействие с пиэтиламином с получением 3-(9.10-пипегипро-б-метил-813-эрголинил)-1,1— диэтилмочевиной. Выход 210 мг.

25 0 50

L

П v и м е р 7. 267 мг амида лизергиновой кислоты (1 ммоль), как опи988 4 сано в примере 2, вводят во взаимодействие с ацетатом свинца (ЕЧ) и обрабатывают далее, причем получают

110 мг 9,10-дидегидро-б-метилэрголин-8/1-амина. (о ) р =94 (0,57.-ный в пиридине).

Формула изобретения

1. Способ получения эрголинов общей формулы где R., — водород или остаток СОМ(Х) при Х вЂ” этил, причем группа NHR, может находиться в

Ы вЂ” или Р -положении;

Rä — низший алкил, имеющий 1-3 углеродных атома, С ....,. ..С„, — простая или двойная углерод-углеропная связь., или их физиологически приемлемых солей иэ реакционноспособных производных эрголинилкарбоновых кислот через образование промежуточного изоцианата, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, амид эрголинилкарбоновой кислоты общей формулы где R имеет укаэанные значения, в апротонном растворителе, таком как диметилформамид, обрабатывают ацетатом свинца (ЕЧ) в присутствии безводного карбоната щелочного металла или щелочно-земельного металла и затем вводят во взаимодействие с водой в присутствии кислоты или диэтиламина, после чего при необходимости с помощью физиологически приемлемой кислоты переводят в соответствующую соль.