Способ получения производных эрголина
Изобретение касается производных конденсированных гетероциклических соединений, в частности производных общей формулы: М СН-С-С-ССНг С№НС- ;-№ -НС-К-Вг HC -HC-tHi 5н-сен41К1Ино где Rj Н, - простая или двойная связь, R С -С -алкил, аллил, циклопропилметил, 1, и R4 одинаковые и означают С,-С2,-алкил, которые обладают антидепрессивным действием, влияют на центральные допаминные рецепторы. Для выявления лучшей активности среди соединений указанного класса были получены новые соединения указанной формулы. Их синтез ведут из соответствующего эрголина и 1,l -тиокарбонилдиимидазола в среде безводного с последующей обработкой амином: где R, и R - указано выше . Испытания (1) показывают, что в сравнении с известными производными тиомочевины они менее токсичны и влияют на психомоторный дефицит в старости (расстройство движений и рвота), 3 табл. СО со со со 4 00 СМ
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
PECr1YS JlHH (50 4 С 07 D 457/12
ВСЕСОН)ЗЩ Я
13 .-,;,13
ЦЩКЗЕТЬи
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТЪ(ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPbITPM (21) 3519900/23-04 . (22) 09. 12. 82 (31) P 3151912 ° 1 (32) 23.12.81 (33) ОЕ (46) 23;05.87. Бюл.1I 19 (71) Шеринг АГ (0Е) (72) Грегор Хаффер, Герхард Зауер, Хельмут Вахтель, Херберт Шнайдер, Ульрих Эдер и Ханс-Петер Лоренц (ОЕ) (53) 547.945.1.07(088.8) (56) Патент Швейцарии У 605938, кл. С 07 0 57/12, опублик.1978.
Патент Швейцарии У 573937, кл. С 07 0 457/12, опублик. 1976.
Патент ФРГ У 2924102, кл. С 07 О 457/12, опублик. 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ЭРГОЛИНА (57) Изобретение касается производных конденсированных гетероциклических соединений, в частности производных общей формулы:
„,SU„„1313348 АЗ я;ю —
1 й-с-с-с — сн, сн=нс4-ис -нс — и-вг нс®-нс-Ьц
I нн-са-мн а 1, где к = Н> >Cz=-((ш простая или двойная связь, R - С -С -алкил, аллил циклопропилметил Й э и R4 одинаковые и означают С,-С -алкил, которые обладают антидепрессивным действием, влияют на центральные допаминные рецепторы. Для выявления лучшей активности среди соединений указанного класса были получены новые соединения указанной формулы.
Их синтез ведут из соответствующего
I эрголина и 1,1 -тиокарбонилдиимидазола в среде безводного СН С0 с последующей обработкой амином: йНК К, где R u R< - указано выне. ИспытанияIIIпонавыввыт, что в сравнении с известными производнымн тиомочевины они менее токсичны и влияют на психомоторный дефицит в старости (расстройство движений и рвота). 3 табл.
1 13133
Изобретение относится к способу получения новых производных эрголина общей формулы:
45 где заместитель в 8-м положении может быть с или 8 -конфигурации;
R — атом водорода, метил, Э 10
15 означает простую или двойную связь; и - С -С -алкил, циклопропилметил, аллил;
К и
R — одинаковые и означают алкил
С,-С„ обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Цель изобретения — получение новых 25 производных эрголина, обладающих преимуществами в фармакологическом отношении перед известными структурными соединениями подобного действия.
Пример 1. 359 мг 9,10-дидегидро-6-метил-эрголин-8й-амина (1,5 ммоль) суспендируют, при пропускании азота, в 7 5 мл безводного метиленхлорида. При комнатной температуре добавляют каплями 294 мг
l,1 — тиокарбонил — диимидазола (1„65 ммоль1, растворенных в 7,5 мл безводного метиленхлорида в течение
3 мин. После одночасового перемешиа вания нагревают до 50 С и пропускают
1 ч диметиламин. Затем охлажденный реакционный раствор интенсивно перемешивают с 10 мл дистиллированной воды 90 мин, водную фазу отделяют, экстрагируют два раза порциями по
25 мл метиленхлорида каждая.
Объединенные органические фазы промывают однократно 20 мл насыщенного раствора хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и при о
30 С упаривают в вакууме. Получают
495 мг 3-(9,10-дидегидро-б-метил8 -эрголинил)-1,1-диметилтиокарбамид в виде масла, или из этого масла
491 мг соединения в виде гидромалеата с т.пл. 186 С (разложение).
)<3> = +271,2 (c = 0,5, пиридин).
Пример 2. При условиях реакции, приведенных в примере 1, и
48 2
1,,5 ммоль 9,10-дидегидро-б-метилэрголин-8tl-амина получают 3-(9,10дидегидро- б-метил-8Р-эрголинил)-1,1диметилтиокарбамид с т.пл. 195 С (разложение). Выход 912 от теории, или из этого тиокарбамида получают с 73Õ-ным выходом (считая на прореагировавший 88-амин) гидромалеат с т.лл, 166 С (разложение). (<3> = +125,2 (с = 0,5, пиридин)
Пример 3. 359 мг 9.,10-дидегидро-6-метип-эрголин-8й-амина (1,5 ммоль) переводят, как указано в примере l совместно с 1,1.-тиокарбонилдиимидазолом в соответствующий
8М;изотиоцианат. К нему добавляют при комнатной температуре каплями
0,5 мл свежелерегнанного диэтиламина, оставляют реагировать 2 ч при комнатной температуре в атмосфере инертного газа и далее заканчивают работу, как указано в примере 1, Остаток после упаривания с метиленхлоридом-водой (99:1) фильтруют через гель кремнекислоты. Выход:
414,8 мг 3.-(9,10-дидегидро-б-метил8 -эрголинил)-l,1-диэтилтиокарбамида
Т.пл. 157-158 С (разложение). (о 3„ = +3/7,0 (с = 0,5,пиридин), В результате солеобразования диэтилтиокарбамида с малоновой кислотой получают 468 мг гидромалеата о, с т.пл. 183 С (разложение).., и, = +283,8 (с = 0,5,пиридин), Пример 4, 1 ммоль (241 мг) б-метил-эрголин-8х-амина подвергают реакции обмена до 3-(6-метил-8Ы;эрголинил)-1,l-.äèýòèëòèoêàðáàìèäà, подобно указаниям примера 3.
Выход: 244 мг (68,4X от теории). о
Т,пл. 217 С (разложение); этиловый эфир уксусной кислоты/простой эфир. (М р = +35,0 (с = 0,5,пиридин).
Посредством добавления пиперидина
N-метилпиперазина или 4=фторанилина взамен диэтиламина получают подобным образом следующие тиокарбамиды в виде свободных оснований или — путем совместного растворения с эквивалентным количеством малеиновой кислоты и/или L-винной кислоты в метиленхлориде и/или метаноле — получают соответствующие гидромалеаты или -гидротартраты.
Пиперидин-1-тиокарбоновая кислота-(б-метил-8о .-эрголинил)-ам:яд, 687 о от теории, т.пл. 210 С (разложение).
3 13
$aJ z, = +4, 8 (с = О, 5, .н метаноле).
1 †(4-Фторфенил)-3-(б-метил-8М,— эрголинил)-тиокарбамид, L-тартрат, 81 . от теории, т.пл. 260 С (разложение).
= +17,6 (с = 0,5 . в пиридине) .
И-Метилпиперазин-1-тиокарбоновая кислота- (6-метил-8-эргоминил)-амид о р
74Х от теории, т.пл. 220 С (разложение). (с )р = +1,8 (с=0,5Х в пиридине).
Пример 5, 9,10-Дидегидро-бметил-эрголин-80L-àìèí (1 ммоль) подвергают реакции обмена с l 1-тиокарбонил-диимидазолом и соответствующим амином.
С диаллиламином получают 3-(9,10дидегидро-б-метил-8g, — àðãîëèíèë) — 1,1— бис-(2-пропен-l-ил)-тиокарбамид.
Выход: 72 от теории.
L-Гидротартрат (93 от теории), о т.пл. 154 С (разложение). (и) = +228,2 (с=0,5, метанол).
С пирролидином получают пирролидин-1-тилкарбоновая кислота-(9,10дидегидро-6-метил-8сС-эрголинил)амид. о
Выход: 78 . ат теории, т.пл. 138 С. (разложение).
L<3 = +247,8 (c=0)5, метанол).
С морфолином получают морфолин-4тиокарбоновая кислота-9,10-дидегидро-б-метил-8 -эрголинил)-амид. о
Выход: 85 . от теории, т.пл. 120 (разложение). (<3 D = +235 (c=0,5 в пиридине) .
С (2S) — 2-окси-метилпирролидином получают (2S)-2-окси-метилпирролидин1-тиокарбоновая кислота-(9,10-дидегидро-б-метил-8К;эрголинил)-амид. о
Выход: 83Х от теории, т.пл. 130 (разложение). (с ), = 203,6 (с=0,5, пиридин).
Гидромалеат: 65Х от теории, т. пл. 196 С (разложение). ((ð = +175,8 (c=0,5, пиридин).
С тиоморфолином получают 3,4,5,6тетрагидро-2-Н-1,4-тиазин-4-тиокарбоновая кислота-(9,10-дидегидро-бметил-8Ытэрголинил)-амид.
Выход: 83Х от теории, т.пл. 97108 С (разложение). о ) = +320,4 (с=0,5,пиридин).
Гидромалеат: 69 . от теории, т.пл. 148 С (разложение).
13348 4 (nf = +236,4 (с=0,5,пиридин) .
Пример 6. 1 ммоль 9,10-дидегидро-1,6-диметил-эрголин-8 -амина подвергают реакции обмена с 1,1тиокарбонил-диимидазолом и диэтиламином, как описано в примере 3, до
3-(9,10-дидегидро-1,б-диметил 8оэрголинил) — l,l-диэтилтиокарбамида.
После хроматографирования получают
10 с 67 -ным выходам 3-(9,10-дидегидроl,б-диметил-8 -эрголинил) — 1,1 äèýòèëтиокарбамид. Совместным растворением с эквивалентным количеством L-винной кислоть1 в метиленхлориде и метаноле
15 получают 3-(9,10-дидегидро-l,б-диметил-8(x,-эрголинил) — l,l-диэтилтиокарбамидтартрат. Выход: 226 мг (51 от теории). (g> = 296 (c=0,5 в пиридине).
20 Пример 7. Проводя реакцию обмена насьпценного или ненасьпценного аминосоединения с l,l-тиокарбонилдиимидазолом с последующим добавлением первичного или вторичного амина, такого как диэтиламин, получают соответствующие тиокарбамиды, как указано в примере 3, 3-(9,10-Дигидро-б-этил-8- ;эрголинил)-1,1-диэтил-тиокарбамид в виде
L-гидротартрата, Выход: 45 . от теории. ()р = +209 (c=0,5Х в пиридине).
3-(9,1О-Дидегидро-б-н-пропил-8Ыэрголинил)-1,1-диэтилтиокарбамид.
35 Выход: 73Х от теории, L-тартрат, выход: 80 от теории. (<3> = 231 (с=О,S в пиридине).
3-(Циклопропилметил-9,10-дидегидро-8 -эрголинил)-1,1-диэтилтиокарба40 мид, выход: 38Х от теории.
L-Тартрат, выход: 65 от теории.
L 1,1-Диэтил-3-(6-этил-5L;ýðãîëèíèë)тиокабамид. Выход: 57Х от теории. 4> 5 3+ = +40 (с=0,5 в хлороформе). 1,1-Диэтил-3-(6-н-пропил-8М;эрголинил)-тиокарбамид. Выход: 74Х от теории. (ь . р = 42 (с=0,5Х в хлороформе). 50 1 3-(6-кэллил-8 -эрголинил)-1,1-диэтилтиокарбамид. Выход: 98 . от теории. L-тартрат, выход: 70 . от теории. с р = 38 (с=0,5Х в пиридине). 3-(Циклопропилметил-8й-эрголинил)1,1-диэтилтиокарбамид. Выход: 68 от теории. L-Тартрат, выход 88 от теории. 5 1313348 6 (ы) = 42 (с=0,5Е в пиридине). Эффективность 8!! -эрголинилтиомочеПример 8. Подобно примеру 3 вины по выбранным параметрам Ирвиниэ 300 мг 1,6-диметил-эрголин-8<- теста (методы модифицированы, irwins амина совместно с l,l-тиокарбонил-ди- Psychopharmacologia 13:222-257, 1968) имидазолом и диэтиламином получают 5 после одноразового внутрибрюшинного 274 мг l,l-диэтил-3-(l,б-диметил-8Ы- применения на мышах (дана самая низэрголинил)-тиокарбамида. кая целиком эффективная доза по дейВыход: 637 от теории. ствию на минимум 2-3 животных в о (!!L) = +38 (с=0,57 в хлороформе), мг/кг) приведена в табл.1. Таблица 1 ЪН-С-S, В1, СоЛетальность Заместитель Параметр едине- X R J ние Стерео- Гипотертипа мия Известное 0,39 0,2 С Н, 200 С,Н, Предложенное 0,025 0,05 2 S СгН С Нк )200 3 S СН СН )200 0,1 3,13 0 39 О 1 Действие внутрибрюшинного предварительного введения препарата (30 Таблица 2 Введение лекарства, мг/кг ура прямой и, С Индиферентная основа лекарственного препарата + CLON 34,7 + 0,2 34,6 + 0,2 1-Ме-TDHL 3,13+CLON 4 S Н СН >200 Производные тиомочевины (2 — 4) по сравнению с 8д ;эрголинилмочевинойлизуридом (I) во всех отношениях 0 менее токсичны и,как минимум,по одному из остальных параметров, которые отражают центральную стимуляцию рецепторов допамина, допаминирующе более эффективны. 45 мин) мышам при различных дозах 1метил-трансдигидролизурида (i-MeTDHL) или 1-метил-тиотрансдигидролизурида (1-Ме-тио-TDHL) на гипотермию, вызванную клонидином (С 1 ОП, 0,1 мг/кг внутрибрюшинно) отражено в табл,2. Измерение температуры прямой кишки производилось через 30 мин после введения (метод модифицирован Voigtlander P,.F, и сотр.Neuropharmaoology 17:375-381,2978). 1313348 Продолжение табл. 2 1-Ме-TDHL 6,25+CLON 1-Ме-TDHL 12,5+CLON 35,0 + 0,2 34,4 «+ 0,6 36,2 + 0,2 1-Me-TDHL 25+CLON Индиферентная основа лекарственного препарата + CLON 34,0 + 0,2 34,6 + +О,l 35,1 + 0,1 35,20, 2 35,3 + +0,2 1-Ме-тио"TDHL 1,56 + CLON 1-Ме-тио-TDHL 3,13 + CLON l-Me-тио-TDHL 6,25 + С1.0Н 1-Ме-тио-TDHL 12,5 + CLON Эффективность производных 8-тиотрандигидролизурида по выбранным параметрам Ирвин-теста (метод модифицирован по Irwin S.Psychopharmacology 13; 222-257, 1968) после одно" разового внутрибрюшинного введения мышам приведена в табл.3 (дается самая маленькая полностью эффективная доза по действию на минимум 2-3 животных, в мг/кг). Таблица 3,Известное 0 с н 005 005 100 Предлагаемое >200 1,56 6,25 l,56 0,78 6,25 0 СН 200 s CQg >200 + Отсутствующее действие., % P ) 0,01 U.S индиферентная основа лекарственного препарата + CLON (вариантный анализ, тест Dunnett а). П = 8 животных на группу, подвергнутую лечению,. 1-Ме-тио-TDHL действует более сильно блокирующе на пресунаютические центральные К -рецепторы чем 1-Me-TDHL усиливает, таким образом, центральную норадренальную трансмиссию в более низком интервале доз. Поэтому 1-Ме-Тио-TDHL обладает потенциально более эффективным антидепрессивным действием, чем 1-MeTl Hl. 13!3348 !О где !1 — ятом водорода, метил; 3 111,, х г -простая или двоиная связь R - С -Сб-алкил, аллил или циклопропилметил; Rq и Й 4 где R „ H R имеют указанные значения, 36 и полученные целевые продукты выделяют. Редактор В.Данко Техред И.Попович Корректор Г.Решетник Тираж 372 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Иосква, Ж-З5, Раушская наб., д.4/5 Заказ 1983/58 Производственно-полиграфическое предприятие, r.Óæãoðoä, ул.Проектная,4 Производные тиомоче зины (2,4) по сравнению с соответствующими производными мочевины (1,3) во все отношениях менее токсичны и их агонистические действия на центральные допаминные рецепторы (параметр, стереотипы) выражено слабее. Производные (2,4) действуют моторостимулирующе — эффект, который отражает стимуляцию центральных норадреналинных рецепторов. Преференцирующая стимуляция центральных норадреналинных рецепторов, lIG сравнению с действием центральных допаминных рецепторов (2,4) сравнитель- !5 но с действием (1,3), принимается Как предпочтительная, например, для гериатрической индикации, потому что она позволяет целенаправленно влиять на психомоторный дефицит в 20 старости и снизить риск нежелательных центральных допаминирующих явлений (расстройство движений, рвота). Формула изобретения Способ получения производных эрголина общей формулы — одинаковые и означают С -Сг алкил„ отличающийся тем, что соединение общей формулы 9 10. где =с Rg u Rq имеют указануказанные значения, > подвергают взаимодействию с 1,1 тиокарбонилдиимидазолом в среде безводного хлористого метилена и затем с амином формулы NHR3R4, 
