Способ получения гидрохлорида n- @ (4-[(индоло-(3,2-в) хинолин-10-ил)амино]-3-метоксифенил @ )-метансульфонамида

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения гидрохлорида N-{4- (индоло

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„ЯЦ „„1 706390 (S3)5 С 07 D 457/12

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV

N оСн

) Н 02 Н 3

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЭОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21 ) 461372 О/О 4 (22) 09.03.89 (31) 56883/1988 (32) 10.03 ° "8 (33) 1Р (46) 15.01.92, Бюл. Н 2 (71) Мект Корпорейшн (JP) (72) Иасатоси Ямато (JP) (53) 547.832.5.07 (088.8) (56) Atwell С.1. et al,I. Med. Chem., 15, 611, 1972.

Bruke F Cain et al. I. Med, Chem. 17, 922, 1974.

Согс1оп W. Rewcastle et. al I.Med.

Chem., 30, 1576, 1987. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА

N-(4- ((ИНДОЛО (3,2-Ь) ХИНОЛИН-10-ИЛ)

АМИКО) -3-МЕТОКСИФЕНИЛ)-МЕТАНСУПЬФОНДН ИЛА

Изобретение относится к получению новых соединений с конденсированной системой хинолина формулы: обладающих канцеростатическим действием.

Цель изобретения - разработка на основе известных методов способа по2 (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения гидрохлорида N-(4- ((индоло (3,2-Ь)хинолин-10-ил)амино) -3-метоксифенил)-метансульфонамида, обладающего канцеростатическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель — создание нового более активного вещества указанного класса. Синтез ведут реакцией индоло (3,2-Ь)-10 †.хлорхинолина с 2-иетокси4-метилсульфамидоиланилином в присутствии НС1 Выход 72к,, т.пл. 28028". С, степень ингибирования роста клеток КБ 503 при концентрации

0,3 мкгlмл, токсичность ЛЛ 400 мг/кг с

3 табл. ИФМ 3 лучения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. с повышенной активностью.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение гидрохлорида N- (4- ((индоло (3,2-b) хинолин1О-ил)амино)-3-метоксифенил)метан— сульфонамида.

В 8 мл этоксиэтанола, пиридиндиоксана или диметилформамида растврряют,)

505 мг индоло (3,2-b)-10-хлорхинолина, 432 г 2-метокси-4-метилсульфамидоанилина и кипя-,ят 6 ч с добавлением нескольких капель концентрированной соляной кислоты. ОбразовавшиеcR кристаллы отфильтровывают и пере1706390

Таблица1

Степень ингибиро" вания, Концентрация, мкг/мл

Испытуемое соединение

Контроль

0,3

10

Таблица 2

Дозировка, мг/кг

Отношение удлинения срока жизни, Ф

Испытуемое соединение

25

203

300

12,5

6,25 кристаллизацией из этанола получают

600 мг (выход 7? ) указанного соединения.

Т. пл. 280-28?. C (температура разложения) .

ЯМР (ДМСО-dg) Р: 3,08 (3Н, с, БО СН ); 3,52 (ЗН, с, OCHq); 6,77, 16 (3Н, м, Ar -Н ); 7, 32-7, 82 (7Н, м, Ar-Н и МНУ2); 8,1 "8,64 3Н, м, Ar-Н); 11,03-11,2 (1Н, уш. полоса, NH) .

Пример 1. Испытание на способность подавлять рост опухоли.

Способность подавлять мультипликацию клеток КВ-1 (испытания in vitro) .

Клетки КВ (канцероматоэные клетки опухоли) переносят в in vitro плавающие инкубационные .системы, куда добавляют указанное соединение . Результаты культивирования с добавленными соединениями, сравнивают с результатами контрольного опыта без добавления каких-либо соединений.

Экспериментальная система. Используемые клетки - клетки КВ (из карценомы эпидермия рта человека).

Культурная среда - существенно минимальная среда Иглса с добавкой

10 бычьей сыворотки. ! о

Культивирование - 37 С, инкубатор с газообразной двуокисью углерода (54 СО ).

Методика эксперимента. День О.

Клетки KR разбавляют культуральной средой до плотности клеток в 2 ю1" /мл. Тремя миллиметрами клеточной суспензии заражают пластмассовые чашечки диаметром 60 мм. Для каждой стандартной дозировки используют две чашечки.

День 1. К полученной среде добавляют испытуемое соединение до окончательной концентрации в 100; 30;

10, 3 и 1 мкг/мл.

День 4. Использование трипсина с чашечек соскабливают клетки и их число подсчитыаают с помощью счетчика Кортера.

Определяют концентрацию соединения, способную вызвать 50ь подавление роста (ЭД О) по сравнению с контролем. Соединение считают эффективным при ЭД менее 4 мкгlмл.

Результаты испытаний на канцеростатическое действие дано в табл.1.

Пример 2. Действие на увеличе» ние срока жизни мышей с имплантированной карценомой и острая токсичность.

На мышах с имплантированными

P-388 испытывают in vivo фармакологическое действие соединений, использованных в примере 1. Результаты ис" пытаний сравнивают с контрольными мышами, не получавшими испытуемых со" единений.

Используемая в эксперименте система. Используемые животные - мыши ли25 нии CDF (6 мышей на группу) ; опухоль

Р-388; число введенных клеток10 клеток на мышь; место заражения

6 парентерально; дни введения - день 1 и день 5,: дозировка - ЛД или

ЗО 400 мгlкг/день максимум.

Критерий оценки. Лечение считают эффективным при отношении выживания получавших лечение групп к контрольЗ5 ной группе (Л/К, Ф) составляет 120 или выше. Время выживания мышей в контрольной группе, как правило, около 10 дней.

Действие на удлинение срока жизни мышей с имплантированными раковыми клетками Р-388 дано в табл.2..

8 табл.3 даны сопоставления известных соединений.

17() 6390

Табли ца3

Продолжение табл. 3 я- з 4()т нолеСоеди- нение

Дозировка, мг/кг

Токсичность

)ния ) удлинения срока жизни, 70 255

74 50

С 4 166

30 45

205 Слабая

225 Сильная

210 Средняя

286 Сильная

10 формула изобретения

183

А 38 40

18

213

Сильная

163

163

Средняя

39 75

218

33

207

163 НС1

131

NH

43

157

Средняя

207

197

33

CV>

159 отличающийся тем, что индоло(3,2-Ь)-10-хлорхинолин формулы

126

В 1

218

Сильная

207

217

213

203

Средняя

Сильная

223

224

СН 302ИН О ИН2

ОСН

226

214

Слабая

201 в присутствии концентрированной соляной кислоты.

244

Средняя

Редактор М. Недолуженко

Зака з 207 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.ÓIãoðîä, уп. Гагарина,101

17 17

18 33

25 75

32 25

57 12

59 35

13

65 27

69 80

Способ получения гидрохлорида

N-(4- ((инеоло(3,2-Ъ)хинолин-10-ил) анино) -3-нетоисиСенил(-нетансульфенамида формулы

40 подвергают взаимодействию с 2-метокси-4-метилсульфамидопланилин фор мулы

Составитель Г. Мосина

Техред л, Олийнык Корректор Л. Пилипенко