Способ получения гетероциклических производных циклобутиламинометана

 

Изобретение касается гетероциклических производных, в частности циклобутйламинометана общей формулы I Я2ЯзЯ1 СбН2- с- СН2- СН2- СН2 GH(R01S1H2 где f2-фурил , 5-метилфурил-2; тиенил; 1метилЬиррол-2-ил; 1-метилимидазол-2ил; пиридил; 4-метилтиазол-2-ил; 1метилпиразол-5-ил; 1,3-дитиан-2-ил В бензольном кольце R, .а К зависимо друг от друга Н, С1, С , (СН , ОСИ,,, SCH, и Клвместе взятые с соседними атомами углерода, с которыми они связаны, образуют второе бензольное кольцо, которое может быть незамещенным или замещенным хлором, которые, как обладающие антйдепрессантной активностью, могут-использоваться в медицине. Для выявления физиологической активности в указанном ряду соединений получены новые соединения I. Процесс ведут восстановлением соответствующей группы C(R)NY при X - углеродном атоме, где Y - литий или группа MgBr или i MgCl. Восстановление ведут с помощью СО боргидрида натрия в среде оганического растворителя, например этанола, пропан-2-ола, диэтиленгликольдиметилового эфира при температуре от комнатной до кипения реакционной смеси. Вьщеление соединений I ведут добавлением в реакционную смесь воды и to экстракцией простым эфиром. Упарива 1 нием экстракта и вакуумной дистилляNU цией получают целевое масло, которое о:) при необходимости может быть превраъо ьэ щейо в хлоргидрат 1. Эффективная доза ЭД для вещества I в пределах 330 мг/кг живого веса. 3 табл см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТ,К

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3648006/23-04 (22) 29.09.83 (31) 8227901 (32) 30.09.82 (33) GB (46) 30.11.86. Бюл. У 44 (71) Дзе Бутс Компани ПЛС (GB) (72) Бернард Джон Армитейдж, Джон Розиндейл Хауслей, Джеймс Эдвард Джеффри и Дэвид Норман Джонстон (GB) (53) 547.722.6 732.743.4 772.1 781. .5 789 ° 1 822.7.07 (088.8) (56) Патент Англии У 973887, кл. С 2 С, опублик. 1961. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОБУТИЛАМИНОИЕТАНА (57) Изобретение касается гетероциклических производных, в частности циклобутиламинометана общей формулы I

RzBз С6Н2 — С вЂ” СН,— СН вЂ” СН

® 2 2, СН(81ЪН

2-фурил; 5-метилфурил-2; тиенил; 1метилйиррол-2-ил; 1-метилимидазол-2ил; пиридил; 4-метилтиазол-2-ил; 1метилпиразол-5-ил; 1,3-дитиан-2-ил.

В бенэольном кольце R<, R и Rq — не„„SU „„.1 274622 А 3 (5114 С 07 D 207/335„213/38, 233/61, 277/28, 307/52, 333/20, 339/08 //

// А 61 К .3 1/34, 31/38, 3 1/385, 31 40 31 415 3 425. 31 44 эависимодруг отдруга Н, 01, СЕ,,СН

ОСНОВ, БСНЗ Сбн5% или RЗ и R вместе взятые с соседними атомами углерода, с которыми они связаны, образуют второе бензольное кольцо, которое может быть незамещенным или замещенным хлором, которые, как обладающие антидепрессантной активностью, могут.использоваться в медицине. Для выявления физиологической активности в указанном ряду соединений получены новые соединения I. Процесс ведут восстановлением соответствующей группы

С(R )NY при У вЂ” углеродном атоме, где Y — литий или группа NgBr или

MgC1. Восстановление ведут с помощью боргидрида натрия в среде оганического растворителя, например этанола, пропан-2-ола, диэтиленгликольдиметилового эфира при температуре от комнатной до кипения реакционной смеси.

Выделение соединений I ведут добавлением в реакционную смесь воды и экстракцией простым эфиром. Упариванием экстракта и вакуумной дистилляцией получают целевое масло, которое при необходимости может быть превращено в хлоргидрат 1. Эффективная доза ЭД .для вещества I в пределах 3юо

30 мг/кг живого веса. 3 табл.

1274622

Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических производных циклобутиламинометана, которые обладают антидепрессантной активностью и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является получение новых гетероциклических производных циклобутиламинометана, обладающих новыми физиологическими свойствами, в этом ряду производньгх.

Пример 1. Раствор 2-бромпиридина (12,3 r) в сухом простом .эфире (80 мл) добавляют в 1,55 M раствор бутиллития в гексане (30 мм) при

-78 С. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч, а затем добавляют раствор 1-(4-хлорфенил) циклобутанкарбонитрила (8 г) в простом эфире (8 мл) и температуре реакционной смеси дают возможность подняться до окружающей. Спустя 1 ч добавляют раствор борогидрида натрия (3 г) в сухом диэтиленгликольдиметиловом простом эфире (130 мл) и смесь нагревают до температуры 95 С, кото-. рую поддерживают 2 ч. Добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют простым эфиром. Экстракт простого эфира экстрагируют SN раствором хлористоводородной кислоты, а кислый экстракт промывают простым эфиром, подщелачивают водным раствором гидрата окиси натрия и экстрагируют простым эфиром.

Экстракт простого эфира фильтруют через диатомовую землю, сушат, а растворитель удаляют при помощи выпаривания. Остаток подвергают дистилляции в области 163-180 С под вакуумом

0,2 мм рт.ст., в результате получают масло, которое растворяют в простом эфире. Через раствор в эфире пропускают газообразный хлористый водород, а полученный в результате осадок нагревают с пропан-2-олом, в результате чего получают дихлоргидрат (1-(4хлорфенил)-циклобутил) (пирид-2-ил) метиламина, т.пл. 240-245 С (разложение).

Аналогично получают следующие соединения.

1а., Дихлоргидрат (1-(4-хлорфенил) циклобутил) (пирид-3-ил) метиламина, т.пл, 275-280 С.

1о. Дихлоргидрат (1-(4-хлорфенил) циклобутил) (пирид-4-ил) метиламина, т.пл. 260-265оС

t5

Пример 2. Раствор 2-бромпиридина (4,8 r) в сухом простом эфире (30 мл) добавляют в 1, 7 М раствор бутиллития в гексане (18 мл) при

-78 С при перемешивании. После 1 ч выдерживания при этой температуре раствор 1-(4-бифенилил) циклобутанкарбонитрила (4 r) в смеси сухого простого эфира (80 мл) и сухого тетрагидрофурана (10 мл) добавляют в реакционную смесь и дают возможность подняться температуре до О С. После охлаждения до -20 С по каплям добавляют метанол (20 мл), а затем — воду (30 .мл). Водную смесь экстрагируют простым эфиром и экстракт простого эфира промывают, сушат и выпаривают, в результате получают (1-(4-бифени-. лил) циклобутил1 (пирид-2-ил)-метанимин в виде оранжевого масла. Масло растворяют в пропан-2-оле (200 мл) и нагревают до температуры дефлегмирования с боргидридом натрия (2,0 r), которую поддерживают в течение 5 ч.

Добавляют воду и пропан-2-ол удаляют выпариванием. Водный остаток экстрагируют простым эфиром. В высушенный экстракт простого эфира направляют струю газообразного хлористого водорода, в результате получают смолу, которую нагревают пропан-2-олом, в результатечего получают белое твердое вещество, которое после рекристаллизации из смеси метанола и пропан-.2ола дает гидрат дихлоргидрата (1-(4бифенилил) циклобутил) (пирид-2-ил) метиламина,т.пл. 240ОС (разложение).

Аналогично получают целевые соединения, перечисленные в табл.1.

Пример 3. 1-Метилпиразол (4,8 г) добавляют в смесь сухого простого эфира (60 мл) и 1,7 М раствора бутиллития в гексане (30 мл) в атмос" о фере азота при ниже 5 С. Добавляют

N,N,N,N -тетраметилэтилендиамин (ТМЭДА) (8,3 r) и смесь перемешивают при О-5 С в течение 1,75 ч, а затем добавляют 1-(4-,хлорфенил) циклобутанкарбонитрил (6,0 r) и перемешивают

90 мин при 0 — 5 С„ Добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют простым эфиром. Экстракт промывают, сушат и выпаривают, в результате получают масло, которое является 11-(4хлорфенил) циклобутил1 (1-метилпиразол-5-ил) метанимином. Имия перемешивают со смесью борогидрида натрия (2 г) в диэтиленгликольдиметиловом

1274622

3 простом эфире (100 мл) в атмосфере азота при 95 С в течение 2 ч. Смесь сливают в воду и экстрагируют простым эфиром, Экстракт промывают, сушат и выпаривают, в результате получают остаток, который растворяют в сухом эфире ° Через раствор в простом эфире пропускают газообразный хлористый водород, в результате получают соль хлоргидрата (1-(4-хлорфенил) циклобу- 10 тил) (1-метилпиразол-5-ил) метиламина (т.пл. 316 3 18 С), содержащую

1, 25 моль хлор гидрата и О, 25 моль воды.

Целевые соединения, перечисленные в табл.2, быпи получены аналогично, 15 с той лишь разницей, что реакция между гетероциклом и бутиллитием осуществляется при 40 С.

Пример 4. Раствор 2-бромтиофена (32,9 r) в сухом простом эфире

20 (50 мл) по каплям добавляют в переме. шиваемую смесь магниевых стружек (4,85 г) и простого эфира (50 мл) в атмосфере азота. Когда весь магний

25 растворится, добавляют раствор 1- (3, 4-дихлорфенил) циклобутанкарбонитрила (30,6 г) в сухом простом эфире (200 мл) и смесь перемешивают при

20 С в течение 1 ч, а затем нагревают до температуры дефлегмирования; которую поддерживают в течение 1 ч. Образующееся твердое вещество, которое является бромидом 1-(3,4-дихлорфенил) циклобутил 1 (тиен-2-ил) метан- иминилмагния, собирают фильтрацией.

Твердое вещество растворяют в этаноле (200 мл) и добавляют раствор борогидрида натрия (10 r) в этаноле (500 мл).

Смесь нагревают до температуры дефлегмирования, которую поддерживают 4о 4 ч. Смесь охлаждают идобавляют воду (200 мл), а затем — 5 N раствора хлористоводородной кислоты. Этанол удаляют выпариванием и водный раствор подщелачивают добавленйем 5 N раство-45 ра гидрата окиси натрия. Водный слой экстрагируют простым эфиром и экстракт сушат. Через раствор в простом эфире пропускают хлористый водород, в результате получают хлоргидрат (1-(3,4дихлорфенил) циклобутил) (тиен-2-ил) метиламина, т.пл. 238-242 С.

Аналогично получают целевые соединения, перечисленные в табл.3.

Пример 5. Раствор 4-метилти- 55 азола (4,95 r) в простом эфире (5 мл) добавляют в бромид этилмагния, полученный в атмосфере азота из магниевых стружек (1,2 г) и этил бромида (5,5 r) в простом эфире (40 мл).

Образуется желтый осадок, который растворяется, когда простой эфир заменяют тетрагидрофураном (70 мл).

Добавляют 1 †(4-хлорфенил)-циклобутанкарбонитрил (6,0 г) и растворитель заменяют толуолом и смесь нагревают до 90 С, которую поддерживают в течение 2 ч, Добавляют воду и 2 N раствор гидрата натрия и реакционную смесь экстрагируют простым эфиром.

Экстракт сушат и растворители удаляют выпариванием. Остаток растворяется в простом эфире и через раствор пропускают газообразный хлористый водород, в результате получают серо-желтое твердое вещество, которое является хлоргидратом (1-(4-хлорфенил) циклобутил) (4-метилтиазол-2-ил) метанимина. Эту соль нагревают до 95 С, которую поддерживают в течение 2 ч с раствором борогидрида натрия (2 г) в диэтиленгликольдиметиловом простом эфире (100 мл). Добавляют воду и 2 N раствор гидрата окиси натрия, затем реакционную смесь экстрагируют прос- тым эфиром. Экстракт сушат и растворители удаляют выпариванием, Остаток растворяется в простом эфиреи через раствор пропускают газообразный хлористый водород, в результате получают белое твердое вещество. Это твердое вещество превращается в свободное основание, которое подвергают очистке с использованием хроматографической колонки на флоризиле, элюированной смесью простого эфира и. циклогексана, в результате получают (1-(4-хлорфенил) циклобутил) (4-метилтиазол-2ил) метиламин, который превращают в соль хлоргидрата (т.пл. 230-232 С (разложение)), содержащую 1,5 моль хлоргидрата, в результате растворения свободного основания в простом эфире и последующего пропускания через раствор газообразного хлористого водорода.

Пример 6. Продукт из примера

4 .в форме свободного основания (2,0 г), 98 -ный раствор муравьиной кислоты (8 мл) и 37-40 -ный водный раствор формальдегида (16 мл) перемешивают при 20 С э течение 1 ч, а затем нагревают до 55-60 С, которую поддерживают 1 ч и летучие материалы выпаривают при 95 С и атмосферном давлении. Остаток подщелаччвают вод1274622 ным раствором гидрата окиси натрия и экстрагируют простым эфиром. Через высушенный раствор в эфире с целью осаждения масла барботируют газообразный хлористый водород. Растворитель выпаривают, а остаток растирают с сухим простым эфиром и осветляют при помощи фильтрации. Фильтрат выпаривают и остаток растирают с сухим ацетоном, в результате получают хлор- 10 гидрат N,N-диметил- )1-(4-хлорфенил) циклобутил (тиен-2-ил) метиламина, т. пл. 185-190 С.

Пример 7. Уксусный ангидрид (5 мл) добавляют в смесь продукта из примера 4а в форме свободного основания (3 r) и колотого льда (5 r) а полученную в результате смесь перемешивают 5 мин. Водный раствор гидрата окиси натрия (5 И) добавляют в 20 смесь и полученную в результате ще лочную,смесь экстрагнруют простым эфиром, Экстракт эфира промывают водой, сушат и простой эфир удаляютпри помощи выпаривания, в результате чегс >> образуется остаток, который растирают с петролейным эфиром (т.кип. 6080 С), в результате получают твердое вещество, которое кристаллизуют из петролейного эфира (т,кип. 80-100 С), 30 получают N-ацетил- 11-(4-хлорфенил) циклобутил1 тиен-2-ил (метиламин), т.пл. 105-108 С.

Боран-диметилсульфидный комплекс (2 мл) добавляют по каплям в раствор полученного N-àöåòHëîBoro соединения (1,5 r) в сухом тетрагидрофуране.

Смесь перемешивают 30 мин при 20 и при 40-45ОС в течение 10 мин. В охлажденную реакционную смесь добав- 40 ляют воду, а затем смесь экстрагируют простым эфиром. Через высушенный экстракт эфира пропускают газообразный хлористый водород, в результате получают твердое вещество, которое 45 нагревают с кипящим простым эфиром.

Материалом, который при этом не растворяется, является хлоргидрат Nэтил 1-(4-хлорфенил) циклобутил) -тиен-2-ил (метиламина), т ° пл. 204-207 С,. 0

Пример 8. 1,7 M раствор бутиллития в гексане (30 мл) добавляют в атмосфере азота в перемешиваемый раствор диизопропиламина (5,2 г) в сухом простом эфире (20 мл) при 20 Г, »

Через 20 мин смесь охладится до -20 С и по каплям добавляют раствор 1,3дитиана (6 г) в сухом .простом эфире

Ь (50 мл). Затем добавляют раствор 1(4-хлорфенил) циклобутан карбонитрила (6 r) в сухом простом эфире (20 мл).

В течение 20 мин поддерживают температуру О С. Боргидрид натрия (2 г) в сухом диэтиленгликольдиметиловом простом эфире (150 мл) добавляют в смесь, а затем ее нагревают до температуры

90 С, которую поддерживают 2 ч. Добавляют воду и осуществляют экстрагирование простым эфиром, Экстракт промывают, сушат и выпаривают, в результате получают остаток, который растворяют в простом эфире. Через эфирный экстракт пропускают газообразный хлористый водород, в результате осаж-. дают хлоргидрат (1-(4-хлорфенил) циклобутил) 1,3-дитиан-2-ил) метиламина, т.пл. 165-167ОС (разложение).

Пример 9. Продукт из примера

3 (1,49 r) растворяют в абсолютном этаноле (45 мл) и добавляют никель

Рэни (приблизительно 3 мл). Смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 2,5 ч, а затем реакционную смесь фильтруют и растворитель удаляют выпариванием..Остаток растворяют в разбавленной хлористоводородной . кислоте и раствор подщелачивают. Образуется белое твердое вещество, которое экстрагируют в простом эфире.

Экстракт сушат и в результате .получают (1-(4-хлорфенил) циклобутил) (тетрагидрофур-2-ил) метиламин в виде масла (физические постоянные не определялись)

П р и м е" р 10 ° Продукт из примера

2 в форме свободного основания смешивают с метилформиатом и смесь выдерживают при окружающей температуре в течение 4 дн. Образуется смола, которую растирают с петролейным эфиром при нагревании, в результате получают

N-формил- f1-(4-бифенилил) циклобутил|(пирид-2-ил) метиламин, т.пл. 101 С, Пример 11. Продукт из примера

24 в форме свободного основания (3 r) и циклопентанон (1,65 r) смешивают при комнатной температуре, затем, нагревают при перемешивании до температуры 140 С,, которую поддерживают 18 ч °

Затем смесь в виде раствора в минимальном количестве этанола (200 мл) охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают суспензией боргидрида натрия (2 г) в этаноле (20 мл). Смесь нагревают до температуры дефлегмиро1274622 вычисляют, исходя из нескольких различных доз с тем, чтобы вычислить значение средней дозы, которая вызывает 50Х-ное обращение (ЕД ). Все соединения, которые являются конечйыми продуктами примеров, которые приведены ниже, давали значения ЕД о в 30 мг/кг или меньше. Это указывает на антидепрессантную активность сое10 динений предложенного способа при применении их к человеку. Полученные соединения обладают низкой токси ностью, Полученные таким путем значения

ЕД50 (в мг/KI ) приведены ниже:

Пример 1 3 Пример Зе 3-10

1а 3 3f 3-10

1 3 4 3-10

2 3 4а 310

20 2а 30 46 3-10

2Ь 3-10 4с 3

2с 10-30 4d. 3-10

2d 3 4е 10-30

2,е 3-10 41 3-10

2f 30 4q 3-N

2q 3-10 . 5 10-30

2h 10-30 6 10-30

3 3 7 10-30

Зс .10-30 8 10-30 . ЗЬ 10-30 9 3-10

Зс 10-30 10 3-10

Зс 3 11 10-30

Терапевтическая активность соединений формулы I может быть установлена при помощи исследования способности соединений изобретения обращать гипотермические эффекты резерпина с применением следующей процедуры.

Самцы мыши Чарлза Райвера штамма

CDI весом 18 — 30 r разделяют на группы по пять мьппей и обеспечивают свободный доступ к корму и воде.

Спустя 5 ч измеряют температуру каждой мьппи стоматическим способом и внутрибрюшинным способом вводят им резерпин (5 мг/кг) в растворе в деионизированной воде, содержащей ас35 корбиновую кислоту (50 мг/мл). Количество вводимой жидкости составляет

10 мл/кг веса тела. Спустя 9 ч после начала испытания доступ к корму прекращают, но к воде по-прежнему оставляют свободным. Через 24 ч после начала испытания измеряют температуру мыши, а затем мьпнам вводят испытываемое соединение, суспендированное в

0,25Х-ный раствор оксиэтилцеллюлозы 45 (производимой фирмой Юнион Карбайд под торговым названием Целлосайз OP

15000) в деионизированной воде в объемной дозе !О мг/кг веса тела. Через

3 ч вновь измеряют температуру всех мьппей. Процент обращения снижения температуры тела, вызванной резерпином, затем вычисляют по формуле

Та!:Тг х 100

Т5 Т24

55 в которой Ть является температурой в градусах Цельсия спустя t часов.

Среднее значение для каждой группы вания, которую поддерживают 2 ч, затем выдерживают при комнатной температуре в течение 16 ч, удаляют растворитель. Остаток разбавляют водой подкисляют 2 N раствором хлористоводородной кислоты, подщелачивают 2 N водным раствором гидрата окиси натрия и экстрагируют простым эфиром. Экстракты промывают и сушат, а .растворитель удаляют, в результате чего остается масло, которое подвергают очистке с использованием хроматографии, получают серовато-коричневую смолу, которая переносится в простой эфир инасыщается хлористымводородом, в результате получают сесквихлоргидрат

Я-t1-(3,4-дихлорфенил) циклобутил) (2пиридил)-метил) циклопенталамийа, т.пл. 120-122ОС.

Формула изобретения

Способ получения гетероциклических производных циклобутиламинометана общей формулы 1

R сна 1юн2

А3

Rg где R — 2-фурил, 5-метилфурил-2, тиенил, 1-метилпиррол-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, пиридил, 4-метилтиазол-2кл, 1-метилпиразол-5-ил, 1,3"дитиан2-ил;

R2 у R H Rq Водород или rano ген, трифторметил метил, метоксигруппа, метилтиогруппа, фенил; или R u R взятые

3 вместе с соседнимиатомами углерода, с которым они связаны, образуют второе .бензольное кольцо, необязательно замещенное атомом хлора, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

1 74622

10 подвергают восстановлению боргидридом натрия в среде органического растворителя, такого как этанол, пропан-2 ол, или диэтиленгликольдиметилового эфира при температуре в диапазоне между температурой окружающей среды и температурой кипения реакционной смеси в течение времени, достаточного для завершения восстановления.

С(й )=NY

Rg 3 где Rg, Rg, R и R имеют указанные значения;:

Y — литий или группа MgBr, или

М8С

Т а б л и ц а 1

СнКфн йнс1

a,v

К и Т пл. С

Аг

Пример

2 265 (разложение)

1 253-255

3-Пиридил

3-Пиридил

3-Трифторметилфенил

4-Хлорфенил

26

2с ь

2 238-242

4-Хлор-3,5-диметилфенил 2-Пиридил

2 271-273 (разложение)

1,1 253-257

3,4-Дихлорфенил

2-Пиридил

3-Пиридил

2 4,5,6,8

4-Метил ти офенил

4-Фторфенил б-Хлор-2-нафтил

4-Хлор-2-фторфенил

1 230-233

2 208-212

2, 276-279

2-Тиенил

2 ф4,5,т,8

2-Пиридил

3-Пиридил

21,,4л,а Имин подвергался очистке при помощи дистилляции и выделялся в виде соли хлоргидрата. Боргидрид натрия добавляется в диэтиленгликольдиметиловом простом эфире.

Боргидрид натрия добавляется в зтаноле.

4 Карбонитрил добавлялся в растворе простого эфира. ! После восстановления растворитель удалялся при помощи дистилляции, а остаток растворялся в простом эфире, затем раствор промывался водой. Соль содержит 0,67 моль воды.

"Полугидрат рекристаллиэуется. из пропан-2-ола. Бутиллитий добавляли при -70 С, метанол — при -40ОС. .Продукт подвергался рекристаллизации из смеси этанол и пе ролейный эфир (т.кип. 60-80 С).

Т а б л и ц а 2 соли HCl амина, С

Зо. 4-Хлорфенил ф

36 4-Хлорфенил

2,5

5-Метилфур-2-ил

218-219 (разложение) 230 (разложение) 2-Фурил

1274622!

Продолжение табл 2, Зс 4-Хлорфенил

225-230. (разлохение) 165-170

1,5,4

Зя

Зе "

ЗЕА

2-Тиенил

4-Бифенилил

4-Хлорфенил

1-Метилпиррол-2-ил 1

1-Метилимидаэол-2-ил 2

259-261

3,4-Дихлорфенил

Т а б л и ц а 3

CHR1NH2 rlHC1

Пример

Т.пл, ьС

Ar п

4а

4-Хлорфенил

4-Хлорфенил

2-Нафтил

2-Тиенил

238-240

93-94

126-129

4Ь

1-Метилимида зол-2-ил 0

1-Метилимида зол-2-ил 0

4с

4-Метилфенил

1-Метилимидаэол-2-ил 1

228-230

4-Метоксифенил

4е

2-Тиенил

2-Тиенил

192-195

235-237

228-230

4-Бр омфе нил

4-Йодфенил

2-Тиенил 1-Метнлимидазолилмагний бромид получают при помощи модификации способа, описанного P. Калишом и др.

Т Свободное основание было получено при помощи дистилляции (область температур т.кип. 160 — 170 С при 0,1 мм рт.ст.) и рекристаллизацни из циклогексана. ьБоргидрид натрия был в растворе в диэтиленгликольдиметиловом простом эфире. !Реагент Гриньяра находился s растворе. тетрагидрофурана.

Бромид аминилмагния не выделялся в виде твердого вещества. Простой эфир удалялся выпариванием, а остаток нагревался в атмосфере азота до 90-95 С, которая поддерживалась 1 ч, обработанный остаток растворялся в этаноле.

Имин выделялся в виде соли хлоргидрата. Твердое вещество, содержащее имин или соль имина,осаждается добавлением раствора уксусной кислоты в простом эфире.

Продукт отделялся в виде свободного основания при помощи лидкостной хроматографии высокого давления. Физические константы продукта не определяпись.

Промекуточное соединение имина имело ЕД - менее 30 мг/кг, это значение ! определялось в соответствии с описанным испытанием. ТМЭДА не использовался. Боргидрид натрия добавлялся в пропан-2-ола. Боргидрид натрия добавлялся в этаноле.

Реакция между гетероциклом и бутиллитием осуществлялась при 0 С.