Способ получения цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан-3- карбоновой кислоты или ее эфиров или кислотно-аддитивных солей



 

Изобретение касается замещенных гетероциклических азабициклооктанкарбоновых кислот, в частности соединений общей формулы 1 ы

СОЮЗ СОВЕТ(НИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (1Ю (11) (511 4 С 07 D 451/04

OllHCAHHE ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3679915/23-04 (62) 3513217/23-04 (22) 22.12.83 (23) 03.11.82 (31) Р 3143946.2; Р 3226768.1 (32) 05.11.81; 17.07.82 (33) DE (46) 15. 12.86. Бюл. Ф 46 (71) Хехст АГ (DE), (72) Фолькер Теец, Рольф Гайгер, Хансйорг Урбах, Райнхард Беккер и Бернвард Шелькенс (DE) m-с(н) сн2

R0(o)e " с СК или сн с(-н)-сн, где R -Н, С -С -алкил, бензил, или их эфиров, йли кислотно-аддитивных солей, которые как промежуточные продукты могут быть использованы в синтезе производных цис, эндо-азабицикло-(3,3,0)-октанкарбоновых кислот, обладающих понижающим давление крови действием. Для обеспечения получения новых промежуточных продуктов, пригодных в синтезе веществ с ценными фармакологическими свойствами, разработан способ получения 1. Процесс ведут реакцией 1-пирролидиноциклопентена и метилового эфира 3(53) 547.759.5.07 (088.8) (56) Катрицкая А., Лаговская Дж. Химия гетероциклических соединений. М.:

Иностранная литература, 1963, с.155. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИС, ЭНДО-2АЗАБИЦИКЛО-(3,3,0)-ОКТАН-З-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ ЭФИРОВ, ИЛИ КИСЛОТНО-АДЦИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается замещенный гетероциклических азабициклооктанкарбоновых кислот, в частности соединений общей формулы 1 хлор-2-ацетиламинопропионовой кислоты или метилового эфира 2-эцетиламиноакриловой кислоты в среде диметилформамида с последующей циклизацией полученного продукта под действием сильной кислоты. Далее проводят восстановление на платиновом катализаторе в среде зтилацетата. Выделение ведут в свободном виде или в виде кислотно-адитивной:. соли. В случае, когда R-H, этерифицируют соответствующим спиртом в среде диоксана в присутствии кислого катализатора.

1 127789

И обретение относится к получению цнс, эндо-2-язабицикпо-(3,3 О)-октан3-кярбоновой кислоты общей формулы:

Н и

wo,ñ-(D

М02С

10 где 11 — водород,"

С „-С вЂ” алкил, бензил, или ее эфиров, или кислотно-яддитивных солей, являющихся промежуточными продуктами в синтезе производных цис,15 эндо-азабицикло-(3,3,0) -октянкярбоновых кислот, обладающих понижякщим давление крови действием.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов 20 способа получения новых соединений, являющихся промежуточными продуктами в синтезе веществ, обладающих ценными фармакологическими свойства25

Пример 1. 1 Метиловый эфир 2ацетиламино-3-(2-оксоциклопентил 1пропионовой кислоты.

269 r метилового эфира 3-хлор-2ацетил-амино-пропионовой кислоты и

257 г 1-пирролидино-циклопентена в

1,5 л диметилформамида выдерживают при комнатной температуре 24 ч. 3атем испаряют в вакууме, вносят остаток в небольшое количество воды, до- 35 бавлением концентрированной соляной кислоты устанавливают рН среды 2 и экстрагируют 2 раза порциями по 4 л этилацетата. При испарении органи ческой фазы остается светло-желтое 40 масло. Выход 290 r.

Данные ПМР: 2,02 (s,, ЗН); 3,74 (s., ЗН); 4,4-4,8 (ш., !Н/CD Cl )..

Рассчитано, %: С 58,1; Н 7,54;

N 6 16. 45

Найдено, %: С 58,5; Н 7,2; N 6 5.

IT. Хлорангидрид цис, эндо-2азабицикло-(3,3,0)- октан-3-карбоновой кислоты.

270 г полученного аналогично 1 ацетилямина производного в 1,5 л

3 н, соляной кислоты кипятят 45 мин при температуре кипения флегмы. Испаряют в вакууме, остаток вносят в этиляцетат, смешивают с 5 г платины на активированном угле (10% Р ) и гидрируют при давлении 5 бар. После фильтрации испаряют и остаток: крис5 2 тяллизуют из смеси хлороформ/диизопропиловь|й эфир. Т 205-209"С выпг Э ход 150 г.

lll. Хлорянгидрид бензилового эфира цис, эндо — 2- азабицикло-(3, 3,0)-октян-3-карбоновой кислоты. чО г полученной аналогично ll карбононой кислоты добавляют в охлаждяемую водой со льдом смесь, состоящую из 390 г бензилового спирта и

65 г тионилхлоридя, и выдерживают при комнатной температуре 2 ч. После испарения н вакууме кристяллируют 47 г бензолового эфира из смеси хлороформ/изопропанол. Т 174"С пл (хлорангидрид).

П р им е р 2.

1 . Трет — бутиловый эфир цис-эндоязябицик- (3, 3, О ) -октян-3-карбоноБой кислоты.

25 г хлорянгидрида азабицикло(3,3,0)-октянкярбоновой кислоты в

250 мл диоксяня вводят в реакцию с

250 мл изобутилена и 25 мл концентрированной серной кислоты. Через

14 ч при комнатной температуре добавлением едкого патра подщелачивают, смесь испаряют в вакууме, смешивают сo 100 мл воды и удаляют эфир. После испарения эфира получают 15 г бесцветного масла.

Рассчитано,%: С 68,2; Н 10,2;

6,63.

С „Н „И(7

Няидено,%: С 67,9; Н 10,1; N 6,3.

Пример 3. Цис-эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октян-3 сложного этилового эфира кярбоновой кислоты.

Соединение получают аналогично примеру 1 (11Т), но бензиловыи спирт заменяк>т этянолом. Выход 80%. Получаемый гидрохлорид растворяют в воде, подщелячивают насыщенным раствором

К СО и сложный эфир экстрагируют

2 метиленхлоридом. После просушивания с помощью сульфата магния отсасывают и концентрируют. Остающаяся жидкость является указанным соединением.

Т „„„„ 75 C (0,07 мм рт.ст.).

Пример 4. Цис эндо 2 азабицикло-(3,3,0) -октан — 3-карбоновой кислоты 11 r 2-яцетилямино-сложный метиповый эфир акриловой кислоты и 13 г цнклопентеноиирролидина выдерживают при температуре реакции 24 ч в 500 мл диметилформамида. Дальше процесс ведут аняпогично примеру 1(1и11).

Выход 10 г. Т „, 205-209"С.

С00СН2

СН =СН н-соснз

1277895 образовавшееся при этом соединение формулы

H Н í Н Н,.сООсн, сн,-сн н-СОсн

N =

wo,c-(Д ) WO С"

10 циклизуют с помощью сильной кислоты до соединения формулы

C0QH (— у-Х подвергают взаимодействию с метиловым эфиром 3-хлор-2-ацетил-аминопропионовой кислоты формулы соосн

С1-сн2-сн,, вн — сося или с метиловым эфиром 2-ацетил-амино-акриловой кислоты формулы

Составитель И. Бочарова

Техред И.Попович Корректор M. Щароши

Редактор К. Волощук

Заказ 6766/60

Тираж 379 Подписное

ВНИИ1Ш Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 формул а и з о б р е т е н и я

Способ получения цис, эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан-З-карбоновой кислоты общей формулы где 11 — водород;

С -С вЂ” алкил, бензил, или ее эфиров, или кислотно-аддитивных солей, заключающийся в том, что

1-пирролидино-циклопентен формулы которое подвергают каталитическому гидрированню на платиновом катализаторе, и целевой продукт выделяют в свободном виде нли в виде кислотно-аддитивной соли, или в случае необходимости этерифицируют.

Приоритет по признакам:

05.11.81 при 11 в водород, третбутил или бензил;

17.07.82 при й-этил.

Способ получения цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан-3- карбоновой кислоты или ее эфиров или кислотно-аддитивных солей Способ получения цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан-3- карбоновой кислоты или ее эфиров или кислотно-аддитивных солей Способ получения цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан-3- карбоновой кислоты или ее эфиров или кислотно-аддитивных солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным 3-(пиперидинил-1)-хромана-5,7-диола и 1-(4-гидроксифенил)-2-(пиперидинил-1)алканола общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот, в которой (a) R2 и R5 взяты в отдельности и R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой водород, (C1-C6)-алкил, галоген, ОН или OR7, а R5 представляет собой метил; или (b) R2 и R5, взятые вместе, образуют кольцо хроман-4-ола, a R1, R3 и R4 каждый независимо представляют собой водород, (C1-C6)-алкил, галоген, OН или OR7; R7 представляет собой метил; а R6 представляет собой замещенный пиперидинил или 8-азабицикло[3,2,1]октанильное производное; при условии, что (a) если R2 и R5 взяты в отдельности, то по крайней мере один из R1, R2, R3 и R4 не является водородом; и (b) если R2 и R5 взяты вместе, то по крайней мере один из R1, R3 и R4 не является водородом, обладающие свойством NMDA антагониста

Изобретение относится к терапевтическим активным азациклическим или азабициклическим соединениям, способу их получения и к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения

Изобретение относится к новым циклическим аминопроизводным общей формулы I, где R1 представляет фенильную группу, замещенную атомом галогена, 2 представляет C1 - C8 алифатическую ацильную группу или (C1 - C4 алкокси)карбонильную группу, R3 представляет 3 - 7-членную насыщенную циклическую аминогруппу, которая может образовывать конденсированное кольцо, где указанная циклическая аминогруппа замещена заместителем, выбранным из группы, включающей: меркаптогруппу, которая может быть незащищена или защищена группой, выбранной из ряда защитных групп, C1 - C4 алкильную группу, замещенную меркаптогруппой, которая может быть незащищена или защищена группой, выбранной из ряда защитных групп, причем ряд защитных групп для указанных меркаптогрупп включает C1 - C20 алканоильные группы, C3 - C20 алкеноильные группы и бензоильные группы, и указанная циклическая аминогруппа, кроме того, предпочтительно замещена группой формулы =CR4R5, где R4 представляет атом водорода, а R5 представляет атом водорода, C1 - C4 алкильную группу, карбоксигруппу, (C1 - C4-алкокси)карбонильную группу, карбамоильную группу или моно- или ди-(C1 - C4-алкил)карбамоильную группу

Изобретение относится к соединению общей формулы где R1 означает фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкоксигруппу, галоген, -(СН 2)оОН, -С(O)Н, CF 3, CN, S-алкил, -S(O)1,2-алкил, -C(O)NR R , -NR R ; R2 и R3 означают независимо друг от друга водород, галоген, алкил, алкоксигруппу, OCHF2, OCH2F, OCF 3 или CF3 и R4 и R5 означают независимо друг от друга водород, -(CH2)2SCH 3, -(СН2)2S(O) 2СН3, -(CH2 )2S(O)2NHCH 3, -(CH2)2NH 2, -(CH2)2NHS(O) 2CH3 или -(СН2 )2NHC(O)СН3, R' означает водород, алкил, -(CH2) оОН, -S(O)2-алкил, -S(O)-алкил, -S-алкил; R означает водород или алкил; о означает 0, 1, 2 или 3; а также к применению соединений формулы I для приготовления лекарственных препаратов для лечения шизофрении, для лечения позитивных и негативных симптомов шизофрении и к лекарственному средству для лечения шизофрении

Изобретение относится к способу получения N-замещенных 3 -аминонортропанов формулы I или к одной из их кислотно-аддитивной солей где R1 представляет собой необязательно замещенный остаток, выбранный из группы, включающей С1-С8алкил, С 2-С8алкенил, С3 -С8циклоалкил и С6 -С10арил-С1-С 8алкил, отличающийся тем, что либоа) соответствующий 3-оксонортропан формулы IIА ,подвергают взаимодействию с арилметиламином формулы IIIA ,в которой Ar обозначает необязательно замещенный фенильный остаток либо необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероароматический остаток с по меньшей мере одним гетероатомом, выбранным из группы, включающей N, О и S, либоб) соответствующий 3 -аминонортропан формулы IIB подвергают взаимодействию с арилальдегидом формулы IIIB ,полученный в каждом случае имин формулы IVA или IVB переводят в термодинамически стабильный таутомер, соответственно изомер формулы V затем гидролизуют и при необходимости переводят в соответствующую кислотно-аддитивную соль

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1), их оптически активным стереоизомерам, а также фармакологически пригодным солям, обладающим свойствами ORL1 и µ-опиатных рецепторов

Изобретение относится к области органической химии и может найти применение в аналитической химии, биологических исследованиях и медицине

Изобретение относится к новым соединениям, отвечающим формуле (I): в которой n равно 1, Ra , Ra', Rb, Rb', одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкильную или циклоалкильную группу, причем Rb и Rb могут образовывать вместе с атомами углерода цикла, к которому они присоединены, углеродный мостик, содержащий 4 звена, R1 обозначает циклогексильную группу, R2 обозначает 1,2,4-триазолильную группу, R3 обозначает 1-3 группы, выбираемые из атомов галогена, находящиеся в любом положении цикла, к которому они присоединены, R5 обозначает атом водорода, R4 выбирают из групп формул (а), (b) и (с), указанных ниже, моно- или полизамещенных арильной группой: в которых р=0, 1, 2 или 3, m=0, 1 или 2, и либо а) Х обозначает звено -N(R10)-, где R 10 выбирают из группы -CO-NR8R9 -COOR 8,-(CH2)x-OR 8, -(CH2)x-COOR8, -(CH 2)х-COR8, в которых х=1, 2, 3 или 4, гетероциклоалкильной группы, сконденсированной с арильной группой, циклоалкильной, арильной, гетероарильной, алкиларильной, -CO-алкильной, -CO-циклоалкильной, -CO-гетероциклоалкильной, -CO-арильной, -CO-гетероарильной, -CO-алкиларильной, -SO 2-алкильной, -SO2-циклоалкильной, -SO2 -арильной, причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из атомов галогена и групп R, R', OR, NRR', -CN, -COOR, COR; или же R10 вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и с атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а), но не в соседнем положении к указанному атому азота, образует мостик, содержащий 3-5 звеньев, R8 и R 9 выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и алкильных или циклоалкильных групп; R и R' обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, арильную группы; либо b) X обозначает звено - С(R6 )(R7)-, где R6 выбирают из атома водорода, атома галогена, группы -(CH2)x-OR8 , -(CH2)x-COOR8, -(CH2 )x-NR8R9, -(СН2) х-CO-NR8R9 или -(CH2) x-NR8-COR9, в которых х=0, 1, 2, 3 или 4, алкильной, циклоалкильной, гетероциклоалкильной, арильной, гетероарильной, алкиларильной, алкилгетероарильной группы, гетероциклоалкильной группы, сконденсированной или несконденсированной, находящейся в спиро-положении к циклу формулы (а), к которому она присоединена, гетероциклоалкильной группы, сконденсированной с арильной группой, причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогена и групп R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -CN, -COOR, OCOR, COR, NRCOOR'; а гетероциклоалкильные группы необязательно сконденсированы с арильной группой; R7 выбирают из атомов водорода и галогена и алкильных, циклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп, -OR, -O-арильных, -O-алкиларильных, -O-алкилгетероарильных групп, групп -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO2, -CN и -COOR, R8 и R9 выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и алкильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп, -CO-алкильных, -CO-циклоалкильных, -CO-арильных, -(CH2)x-OR групп, где х=0, 1, 2, 3 или 4, причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогена и групп R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -CN, -COOR, OCOR, COR, NRCOOR'; или же R8 и R9 образуют вместе циклоалкил или гетероциклоалкил; R и R' обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную, или вместе могут образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил; при этом гетероарильная группа представляет собой ароматическую группу, содержащую от 5 до 10 атомов и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; гетероциклоалкильная группа представляет собой циклоалкильную группу, содержащую от 5 до 10 атомов и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): в которой Ra и Ra' , одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкил, R1 обозначает атом водорода или алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или арил, R2 обозначает группу формулы -(CH2)x-(CO)y-Y или -(CO) y-(CH2)x-Y, в которой х=0, 1, 2, 3 или 4,.y=0 или 1,.Y обозначает атом водорода или следующую группу: гидроксил, алкил, циклоалкил, алкилоксил, арил, гетероарил или -NR11R12, причем Y не является атомом водорода, когда х=у=0, R11 и R12, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или следующую группу: алкил, циклоалкил, алкилоксил или -NR13R14, или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или бициклическую структуру, содержащую 4-10 звеньев и необязательно содержат дополнительно 1-3 гетероатома и/или 1-3 этиленовые ненасыщенные связи, причем этот цикл необязательно замещен в каком-либо из положений 1-3 группами, выбираемыми из атомов галогена и гидроксильных, алкильных, циклоалкильных и алкилоксигрупп; R13 и R14 , одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкил, R3 обозначает 1-3 группы, одинаковые или разные, находящиеся в любом положении циклической структуры, к которой они присоединены, и выбранные из атомов галогена; R5 обозначает атом водорода, R4 выбирают из групп формул (а), (b), (с), необязательно замещенных арильной группой, описанных ниже: в которых р=0, 1, 2 или 3; m=0, 1 или 2, и либо а) Х обозначает звено -N(R10)-, в котором R10 выбирают из -CO-алкила, -CO-циклоалкила, -CO-гетероциклоалкила, -CO-арила, -CO-гетероарила, - или R10 с атомом азота, с которым он соединен, и с атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а), но не с соседним к указанному атому азота, образует мостик, содержащий 3-5 звеньев, либо b) X обозначает звено -С(R6)(R7)-, где R6 выбирают из атома водорода, атома галогена, группы -(CH2)x-OR8, -(CH 2)x-NR8R9, -(CH2 )x-CO-NR8R9 или -(CH2 )x-NR8-COR9, в которых х=0, 1, 2, 3 или 4, алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероциклоалкила, сконденсированного с арилом, причем алкильные, циклоалкильные или арильные группы необязательно замещенные 1 или несколькими группами, выбирают из групп: R, R', -OR, -NRR', -COR; R7 выбирают из атомов водорода и галогена и следующих групп: алкилы, -OR, -NRR', -NR-CO-R', -NR-COOR', - R8 и R9 выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и следующих групп: алкилы, циклоалкилы, арилы, -CO-алкилы, причем алкилы и арилы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из групп: R, R', -OR, или R8 и R9 вместе образуют гетероциклоалкил, -R и R' обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкил, циклоалкил, причем указанные гетероарильные группы представляют собой ароматические группы, включающие от 5 до 10 звеньев и включающие от 1 до 4 гетероатомов, таких как атом азота, кислорода и/или серы; причем указанные гетероциклоалкильные группы представляют собой циклоалкильные группы, включающие от 5 до 6 звеньев и включающие от 1 до 4 гетероатомов, таких как атом азота, кислорода или серы; в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-30T20:46:36
Наверх